術(shù)前伊立替康、順鉑新輔助化療聯(lián)合陰式廣泛宮頸切除術(shù)治療早期宮頸癌的療效及安全性評價

韋 多，廖義鴻，李丕宇* （.中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院（光明）婦產(chǎn)科，廣東深圳 5807；.廣東省深圳市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東深圳 5800）

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤疾病，手術(shù)是其主要治療方案，經(jīng)典的術(shù)式是廣泛性子宮切除聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃，但該術(shù)式會使患者喪失生育能力[1]。近年興起的陰式廣泛宮頸切除術(shù)(VRT)可以保留患者的生育功能[2]。伊立替康是喜樹堿類抗腫瘤藥物，是拓?fù)洚悩?gòu)酶I 抑制劑，對宮頸癌具有較好的效果[3]。本研究采取伊立替康、順鉑新輔助化療聯(lián)合VRT 對早期宮頸癌患者進(jìn)行了治療，并對其療效及安全性進(jìn)行評價。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選取2015 年5 月－2018 年6 月我院及深圳市人民醫(yī)院收治的年輕且接受VRT 的早期宮頸癌患者84例，均經(jīng)過盆腹腔CT 或MRI 檢查、宮頸病理活檢確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料完整；預(yù)計生存期>3 個月；無化療或手術(shù)禁忌證；均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他腫瘤疾??；合并嚴(yán)重心肝腎等疾病；有放療史。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組，每組42 例。其中觀察組患者年齡24～36 歲，平均(28.5±3.6)歲；有生育史8 例，無生育史34 例；根據(jù)2000 年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：Ib2 期15例，IIa期19例，IIb期8例；病理類型：鱗癌32例，腺癌6 例，腺鱗癌4 例。對照組年齡25～36 歲，平均(28.1±3.7)歲；有生育史9 例，無生育史33 例；FIGO 臨床分期：Ib2 期16 例，IIa 期17 例，IIb 期9 例；病理類型：鱗癌32 例，腺癌5 例，腺鱗癌5 例。兩組患者的基本資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患者均采用術(shù)前新輔助化療和VRT 治療。術(shù)前新輔助化療方案：觀察組采用鹽酸伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20020687)聯(lián)合順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H37021358)化療，伊立替康60 mg/m2加入250 mL0.9%氯化鈉注射液中，分別在第1、8、15 天靜脈滴注；順鉑60 mg/m2加入5%500 mL葡萄糖注射液中，第1天靜脈滴注，21 d為1 個療程。VRT 治療方法：患者取膀胱截石位，全身麻醉。在腫瘤3～4 cm 位置打水墊，環(huán)切陰道壁，分離陰道膀胱間隙、直腸間隙及側(cè)翼，建立陰道袖口，然后用絲線縫扎閉合陰道袖口，并包裹宮頸，保留縫線以便于牽引。對直腸側(cè)間隙進(jìn)行分離，使子宮骶、主韌帶暴露，在距離宮頸3.0 cm 位置切斷。切除子宮、雙附件、盆腔淋巴結(jié)并取出，最后關(guān)閉陰道殘端、盆腔腹膜，留置引流管。兩組患者術(shù)后均常規(guī)進(jìn)行抗感染治療、留置導(dǎo)尿管。對照組患者僅采用順鉑化療方案，方法同觀察組。兩組均連續(xù)化療2個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

(1) 化療后手術(shù)情況：在手術(shù)過程中及結(jié)束后，注意記錄兩組患者手術(shù)時間、術(shù)中出血量、尿管拔除時間、術(shù)后排氣時間及住院時間；(2)治療效果：治療結(jié)束后，對患者進(jìn)行為期2 a的隨訪，記錄復(fù)發(fā)情況和生存情況；(3)生活質(zhì)量評分[4]：采用尿失禁生活質(zhì)量問卷(I?QOL)、生存質(zhì)量調(diào)查表(EORTC OLO?C30)、女性性功能量表(FSFI)對患者生活質(zhì)量進(jìn)行評價。I?QOL 包括行為限制8 個問題，心理影響9 個問題，社會障礙5個問題，每個問題分別記為1、2、3、4、5分，分?jǐn)?shù)越高，說明排尿功能越好。EORTC OLO?C30 包括30 個問題，每個問題分別記為1、2、3、4 分，得分越高，說明生活質(zhì)量越好。FSFI 包括19 個問題，每個問題分別記為1、2、3、4、5 分，得分越高，說明性功能越好；(4)血清腫瘤標(biāo)志物：所有患者在治療前后抽取清晨空腹靜脈血4 mL，以3 000 r/min 離心15 min，分離獲得血清，置于?80 ℃保存待檢。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒來自上?？道噬锟萍加邢薰荆穷惪乖?25(CA125)、癌胚抗原(CEA)采用美國雅培ARCHI?TECTci8200全自動生化免疫分析儀及配套試劑盒進(jìn)行電化學(xué)發(fā)光法檢測；(5)術(shù)后并發(fā)癥：手術(shù)結(jié)束后，注意記錄兩組患者的并發(fā)癥，包括感染、傷口愈合不良、腸梗阻、尿失禁；(6)化療不良反應(yīng)：化療結(jié)束后，注意記錄兩組患者的不良反應(yīng)，包括白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、肝損傷、腎損傷、惡心嘔吐。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0 軟件行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以表示，采用（配對）t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療后的手術(shù)情況

觀察組患者手術(shù)時間、尿管拔除時間及術(shù)后排氣時間均顯著低于對照組，術(shù)中出血量少于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 兩組患者術(shù)后情況的比較 (，n=42）

表1 兩組患者術(shù)后情況的比較 (，n=42）

兩組比較均P<0.01

2.2 治療效果

隨訪期間，兩組的復(fù)發(fā)情況及生存情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療效果的比較 （例）

2.3 生活質(zhì)量

觀察組患者的I?QOL、EORTC OLO?C30 和FSFI評分均顯著高于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 兩組生活質(zhì)量的比較 (，n=42,分）

表3 兩組生活質(zhì)量的比較 (，n=42,分）

兩組比較均P<0.01

2.4 腫瘤標(biāo)志物水平

兩組患者治療前的血清VEGF、CA125、CEA 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后則明顯降低，且觀察組降低更顯著(P<0.01)，見表4。

表4 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較 (，n=42,分）

表4 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較 (，n=42,分）

與同組治療前比較：aP<0.01；與對照組治療后比較：bP<0.01

2.5 術(shù)后并發(fā)癥

觀察組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(14.3%)顯著低于對照組(35.7%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況的比較 （例）

2.6 化療不良反應(yīng)

兩組患者化療不良反應(yīng)的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組化療不良反應(yīng)的比較 （例）

3 討論

早期宮頸癌的主要治療方法為外科手術(shù)，包括廣泛全子宮切除術(shù)和腹腔、盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)等[5]，但傳統(tǒng)的開腹手術(shù)風(fēng)險較高，患者接受率低[6]。近年來，隨著腹腔鏡技術(shù)的廣泛應(yīng)用，宮頸癌手術(shù)的效果進(jìn)一步提高，因此遵照既能保證宮頸癌根治效果，又能減少患者術(shù)后并發(fā)癥的治療方法已成為臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。

相對于傳統(tǒng)子宮廣泛性切除術(shù)，VRT 不僅能夠有效治療宮頸癌，而且也能滿足患者保留子宮體及生育功能的要求，術(shù)后患者成功妊娠并正常分娩的比例明顯更高；且該術(shù)式對盆腔組織的破壞較少，對解剖結(jié)構(gòu)的影響小，無需進(jìn)入腹腔，因此術(shù)后盆腔感染和粘連的幾率更小[7]。王珂[8]研究發(fā)現(xiàn)，VRT 的臨床治療效果好，能有效減少患者的術(shù)中出血量、術(shù)后肛門排氣時間及體溫恢復(fù)正常時間，縮短拔出盆腔引流時間，術(shù)后鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用率降低。但VRT 也具有一定的缺陷，如手術(shù)操作空間小，對操作者技術(shù)要求高等。

宮頸癌患者的DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶I 濃度明顯升高，S 期腫瘤細(xì)胞活性增強(qiáng)。作為一種半合成水溶性喜樹堿衍生物，伊立替康對拓?fù)洚悩?gòu)酶I 具有特異性抑制作用，能夠發(fā)揮較強(qiáng)的抗腫瘤效果[9]。其具體作用機(jī)制為：不可逆性損傷DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)，抑制DNA 的復(fù)制，使腫瘤細(xì)胞周期阻滯于S 期，最終致其死亡[10]。伊立替康對宮頸癌患者特別是晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者具有較好的治療效果。王華等[11]研究表明，伊立替康同步放化療對中晚期宮頸癌患者的療效明顯，能有效改善患者的生活質(zhì)量及社會支持情況，安全性較好。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者手術(shù)時間、尿管拔除時間及術(shù)后排氣時間均顯著低于對照組，術(shù)中出血量少于對照組(P<0.01)，說明在術(shù)前輔助伊立替康化療，可顯著提高VRT 的手術(shù)效果，促進(jìn)患者術(shù)后快速恢復(fù)。

VEGF 可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)血管通透性，改變細(xì)胞外基質(zhì)成分和結(jié)構(gòu)，與宮頸癌的血管生成、癌變增殖和侵襲轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系[12]。CA125 是一種糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，常常表達(dá)于子宮頸、子宮內(nèi)膜等部位，可被同一種抗體識別，是診斷宮頸癌的常用腫瘤標(biāo)志物[13]。CEA 是一種非特異性廣譜腫瘤標(biāo)志物，在消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、宮頸癌等多種腫瘤疾病中均有較高表達(dá)，對于宮頸癌的診斷和預(yù)后具重要的價值。本研究中，觀察組治療后的血清VEGF、CA125、CEA 水平顯著低于對照組(P<0.01)，說明VRT 聯(lián)合伊立替康治療，能夠有效清除并抑制腫瘤病灶，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，效果顯著。

本研究中，兩組患者隨訪期間的復(fù)發(fā)情況及生存情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可能與樣本量較小有關(guān)。治療后觀察組患者的I?QOL、EORTC OLO?C30 和FSFI評分均顯著高于對照組，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率則低于對照組(P<0.01或0.05)，而化療不良反應(yīng)兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明患者的綜合生活質(zhì)量有明顯提高，可能是因?yàn)榛颊咄ㄟ^術(shù)前伊立替康新輔助化療抑制了腫瘤細(xì)胞的生長，縮小了病灶體積，使后續(xù)的手術(shù)治療操作更簡便，效果更好，對患者造成的手術(shù)創(chuàng)傷也較小，進(jìn)一步提高了患者的生活質(zhì)量。