麝香保心丸聯(lián)合替格瑞洛對CYP2C19*2、*3基因攜帶者PCI術后心功能、炎癥反應的影響

宋 智，陳錄清，王麗娜，劉志隆 （廣東省湛江中心人民醫(yī)院心內(nèi)二科，廣東湛江 524045）

氯吡格雷主要代謝基因CYP2C19*2、*3 的突變可導致氯吡格雷抵抗，從而使患者不能獲益[1]，而替格瑞洛可迅速、強效地抑制血小板聚集，CYP2C19 基因是否突變對其均無影響，故常用于治療因CYP2C19基因突變而導致氯吡格雷抵抗的患者[2]。研究表明麝香保心丸具有改善氯吡格雷抵抗患者的血小板聚集率和血小板抑制率等療效[3]。然而，攜帶CYP2C19*2、*3 基因患者經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術后采用麝香保心丸聯(lián)合替格瑞洛是否取得更好的療效？目前暫未闡明。本研究通過探討麝香保心丸聯(lián)合替格瑞洛在攜帶CYP2C19*2、*3 基因患者PCI 術后的應用價值，以期為攜帶CYP2C19*2、*3 基因患者PCI 術后的治療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選取2018 年5 月至2020 年7 月在湛江中心人民醫(yī)院心內(nèi)科行PCI術患者100例作為研究對象。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準（編號ZXY2018036）。所有患者均簽署知情同意書。納入標準：（1）首次行PCI 術的急性ST 段抬高型心肌梗死者；（2）CYP2C19*2、*3基因攜帶者；（3）年齡<80歲。排除標準：（1）嚴重肝腎功能不全者；（2）對本研究使用藥物不能耐受者或有禁忌證者；（3）合并動脈瘤、主動脈夾層者；（4）血液病、出血性疾病、嚴重出血傾向者；（5）合并嚴重心肌病、心臟瓣膜、心肌炎的患者；（6）妊娠期或者哺乳期者；（7）惡性腫瘤或預期壽命<1 a者。采用隨機數(shù)字表法把患者分為對照組和觀察組，每組50例。對照組患者發(fā)病至介入開始時間為（2.0±0.7）h，年齡（55.9±7.7）歲，男35例，高血壓24例，糖尿病18例，吸煙26例，高血脂21例，血管病變數(shù)目≥2支者32例；觀察組患者發(fā)病至介入開始時間為（1.9±0.8）h，年齡（56.4±8.6）歲，男30 例；高血壓27 例，糖尿病16 例，吸煙32例，高血脂17 例，血管病變數(shù)目≥2 支者27 例。兩組上述情況差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），其他情況見表1。

表1 3組患者的一般情況比較 （例）

1.2 治療方法

兩組PCI 術均由同一團隊完成，術前均服用替格瑞洛（AstraZeneca AB，國藥準字J20171080）180 mg。術后兩組均皮下注射那屈肝素鈣（煙臺東城北方制藥有限公司，國藥準字H20153155）6150IU，1 次/12h，療程均是1 周。兩組治療方案不同的是：對照組PCI 術后均給予替格瑞洛90 mg，每天2 次。觀察組在對照組的基礎上給予麝香保心丸（上海和黃藥業(yè)有限公司，國藥準字Z31020068），每次2 粒，3 次/d。兩組療程均為3 個月。其他按規(guī)范冠心病二級預防方案進行防治。

1.3 觀察指標及評價標準

檢測對比兩組的心功能指標【左心室射血分數(shù)（LVEF）、肌酸激酶（CK）、N?末端B 型利鈉肽前體（NT?proBNP）】、冠狀動脈微循環(huán)指標【冠狀動脈血流儲備（CFR）和微循環(huán)阻力指數(shù)（IMR）】、炎癥因子水平【腫瘤壞死因子?α（TNF?α）、白細胞介素?6（IL?6）、高敏C 反應蛋白（hs?CRP）】。統(tǒng)計術后3 個月內(nèi)的主要心血管不良事件（MACE）和不良反應。采用美國飛利浦IE33 型彩色多普勒超聲診斷儀檢測LVEF、CFR 和IMR。CK、NT?proBNP 的檢測方法如下：取2 mL 靜脈血，置入含EDTA 抗凝劑的真空試管中，混勻抗凝后均采用熒光免疫法進行檢測。采用雙夾心抗體酶聯(lián)免疫吸附法檢測TNF?α、IL?6和hs?CRP，其中TNF?α和IL?6的檢測由廣州金域醫(yī)學檢驗中心完成。

1.4 統(tǒng)計學處理

選用SPSS22.0軟件，計量資料以表示，采用t檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 心功能指標

兩組患者術后3個月的NT?proBNP和CK 水平均低于同組入院前，而LVEF 高于同組入院前，且以觀察組更為顯著（P<0.05或0.01），見表2。

表2 兩組心功能指標比較 (，n=50)

表2 兩組心功能指標比較 (，n=50)

與同期對照組比較：aP<0.05；與同組入院前比較：bP<0.01

2.2 冠狀動脈微循環(huán)指標

兩組患者術后3 個月的CFR 高于同組入院前，而IMR 低于同組入院前，且觀察組更為顯著（P<0.01），見表3。

表3 兩組冠狀動脈微循環(huán)指標比較 (，n=50)

表3 兩組冠狀動脈微循環(huán)指標比較 (，n=50)

與同期對照組比較：aP<0.01；與同組入院前比較：bP<0.01

2.3 炎癥因子水平

兩組患者術后3 個月的TNF?α、IL?6、hs?CRP 水平均明顯低于入院前，且以觀察組更為顯著（P<0.01），見表4。

表4 2組炎癥因子水平比較 (，n=50)

表4 2組炎癥因子水平比較 (，n=50)

與對照組比較：aP<0.01；與入院前比較：bP<0.01

2.4 MACE

兩組在觀察期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)死亡病例。觀察組的MACE總發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05），見表5。

表5 兩組MACE比較 (例)

2.5 不良反應

兩組不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表6。

表6 兩組不良反應比較 例(%)

3 討論

NT?proBNP是評估心功能分級、心肌缺血損傷范圍和預后指標[4]，而CK 存在于心肌細胞中，是評價心肌損傷程度的標志物[5]，LVEF 也與急性ST 段抬高型心肌梗死患者的心功能關系密切[6]。與入院前相比，兩組患者術后3個月的NT?proBNP和CK 水平均明顯降低，而LVEF 明顯升高，提示兩種用藥方案均有顯著療效，這可能與患者無論是否攜帶CYP2C19 功能缺失等位基因，替格瑞洛均能明顯抑制血小板集聚，減輕心肌和血管內(nèi)皮損傷，促進心肌修復和改善心肌血供有關[7?8]。與對照組相比，觀察組患者術后3 個月的NT?proBNP 和CK 水平均明顯降低，而LVEF 明顯升高，提示麝香保心丸聯(lián)合替格瑞洛能提高攜帶CYP2C19*2、*3 基因患者的PCI 術預后，分析原因可能如下：麝香保心丸可改善左心室順應性，促進冠脈循環(huán)和血管新生，同時也能降低左心室重構發(fā)生率，改善心功能，特別是中西醫(yī)藥物聯(lián)合使用后可達到相輔相成和相得益彰，能明顯提高臨床療效[5]。

PCI 圍手術期微循環(huán)障礙和心肌損傷可達11.5%～37.0%，其導致靶血管區(qū)域血流減慢，心肌血流灌注減少，進而影響PCI的臨床療效和冠心病患者的臨床預后[9]。任何原因?qū)е碌墓跔顒用}微循環(huán)結構和(或)功能異常均可影響冠狀動脈血流自動調(diào)節(jié)，進而導致CFR 受損，因此CFR 值可反映患者冠狀動脈微循環(huán)的情況[10]。IMR 是一種定量評估微循環(huán)功能的方法，并且已證實急診冠脈介入術后的ST 段抬高型心肌梗死患者IMR 與微血管阻力關系密切[11]。與入院前相比，兩組患者術后3 個月的CFR 明顯升高，而IMR 明顯降低，提示兩種方案均能改善攜帶CYP2C19*2、*3 基因患者的冠狀動脈微循環(huán)，這可能與替格瑞洛無需肝臟代謝激活，不受CYP2C19 基因多態(tài)性影響，可迅速對血小板產(chǎn)生作用，作用強、個體差異小，PCI 術后的微栓子形成概率低有關[12]。與對照組相比，觀察組術后3 個月的CFR 明顯升高，而IMR明顯降低，提示麝香保心丸聯(lián)合替格瑞洛能進一步改善攜帶CYP2C19*2、*3 基因患者PCI 術后的冠狀動脈微循環(huán)。分析原因如下：麝香保心丸的主要成分為麝香、人工牛黃、人參、肉桂、蘇合香、蟾酥和冰片?，F(xiàn)代藥理研究表明：人參能抑制血小板聚集，麝香保心丸聯(lián)合替格瑞洛能使用可進一步降低血小板活化程度，而蘇合香酯和冰片可解除冠狀動脈痙攣，蟾酥能增加冠狀動脈血流量[13]，因此觀察組的微循環(huán)改善程度明顯大。

攜帶CYP2C19*2、*3 基因患者PCI 術后的炎癥因子水平明顯高于攜帶野生型CYP2C19 基因患者，而炎性因子能夠增強血小板的活化狀態(tài)，促進血小板聚集形成血栓，進而嚴重影響患者的預后，因此降低攜帶CYP2C19*2、*3 基因患者PCI 術后的炎癥因子水平具有重大的臨床意義[14]。兩組患者術后3 個月的TNF?α、IL?6、hs?CRP 水平均明顯低于入院前，這可能與替格瑞洛可通過抑制NOX4/ROS/NF?κB 信號通路軸下調(diào)炎癥因子及氧化應激水平有關[15]。觀察組患者術后3 個月的TNF?α、IL?6、hs?CRP 水平均明顯低于對照組，提示麝香保心丸聯(lián)合替格瑞洛能進一步下調(diào)攜帶CYP2C19*2、*3 基因患者PCI 術后的炎癥因子。分析原因如下：麝香保心丸的成分人參、冰片和蟾蜍均能顯著抑制機體氧自由基的生成，改善微循環(huán)，減輕炎癥反應[4,16]。現(xiàn)代藥理研究也表明：麝香保心丸能下調(diào)MCP?1/CCR2 mRNA在主動脈的表達，抑制血清低密度脂蛋白上升，進而減少局部炎癥反應[17]。觀察組的MACE總發(fā)生率明顯低于對照組，這可能與麝香保心丸在保護心血管系統(tǒng)方面具有多效作用（例如：減輕炎癥反應和血脂異常，促進血管生成，改善內(nèi)皮功能障礙，抑制血管平滑肌細胞增殖和心臟重塑等）有關。兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，提示麝香保心丸不增加患者的不良反應。

綜上所述，麝香保心丸聯(lián)合替格瑞洛可改善攜帶CYP2C19*2、*3 基因患者PCI 術后的心功能和冠狀動脈微循環(huán)，同時也可減輕炎癥反應，降低MACE 發(fā)生率。