普拉洛芬滴眼液聯(lián)合角膜繃帶鏡治療復(fù)發(fā)性角膜上皮糜爛

胡利 聞毅頤 李東豪

復(fù)發(fā)性角膜上皮糜爛(RCES)是以角膜上皮生態(tài)系統(tǒng)功能失調(diào)為特征的慢性復(fù)發(fā)性疾病，是難治性角膜病之一。其特點(diǎn)為初醒或晚間突發(fā)眼痛、異物感、畏光、流淚及眼瞼痙攣，常頻繁復(fù)發(fā)或表現(xiàn)為長期慢性病程。RCES主要病因有外傷、上皮基底膜變性、角膜營養(yǎng)不良、大泡性角膜病變、眼瞼閉合不全及屈光手術(shù)后等，均可導(dǎo)致炎癥介質(zhì)和蛋白酶升高，上皮層與基質(zhì)的粘連受損，從而導(dǎo)致角膜上皮基底膜異常再生[1]。RCES的治療方法主要有藥物、配戴角膜繃帶鏡(BCL)及手術(shù)治療等[2]，治療方法各有利弊，目前尚無明確的治療共識。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，非類固醇性抗炎滴眼液與BCL聯(lián)合治療的研究未見報(bào)道，故本研究探討普拉洛芬聯(lián)合BCL對RCES的療效，旨在為將來相關(guān)研究提供基礎(chǔ)，為臨床應(yīng)用提供可行性依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2018年9月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院眼科門診就診的63例(63眼)復(fù)發(fā)2次及以上的RCES患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有初醒或晚間突發(fā)眼痛、異物感、流淚等典型臨床表現(xiàn)，病史、臨床體征、輔助檢查等均符合RCES診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)既往未配戴過BCL以及無RCES相關(guān)手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)感染性角膜炎； (2)既往有屈光手術(shù)或其他角膜手術(shù)史;(3)合并影響角膜修復(fù)的全身性疾病，如牛皮癬、大皰性表皮松解癥等;(4)對研究過程中所用藥物或材料過敏者。本研究遵守《赫爾辛基宣言》要求，告知患者檢查目的，回饋檢查結(jié)果，所有患者均知情同意并簽署了知情同意書。

1.2 分組及處理根據(jù)治療方法不同將63例(63眼)患者分為兩組，其中普拉洛芬組32例(32眼)，對照組31例(31眼)。兩組患眼均配戴BCL(博士倫，美國)，每2周更換一次，BCL放置和移除均由同一位眼科醫(yī)生進(jìn)行，記錄可能與使用BCL有關(guān)的任何不良事件，若出現(xiàn)感染即刻摘鏡并退出本研究。配鏡后，兩組患眼均使用左氧氟沙星滴眼液(可樂必妥，日本參天制藥株式會社)和玻璃酸鈉滴眼液(日本參天制藥株式會社)滴眼，均為每天4次。隨訪中，前節(jié)OCT顯示角膜上皮痊愈時(shí)，左氧氟沙星滴眼液滴眼次數(shù)降為每天2次。普拉洛芬組患眼除上述用藥外，還需滴用普拉洛芬滴眼液(Senju Pharmaceutical Co,日本)每天4次。BCL及滴眼液均連續(xù)應(yīng)用3個(gè)月。

1.3 隨訪時(shí)間及項(xiàng)目所有研究對象均被詳細(xì)詢問眼病史、外傷史及家族史，治療前行最佳矯正視力(BCVA)、眼前段照相及前節(jié)OCT檢查，一經(jīng)診斷為RCES，即通過視覺模擬評分法(VAS)[3]對不適感進(jìn)行評分，具體做法為：使用刻有0～10數(shù)值的游動標(biāo)尺，令患者在標(biāo)尺上指出代表自己不適感程度的位置，根據(jù)位置確定評分，分值越大，不適感程度愈強(qiáng)烈。兩組患者均于治療后3 d、7 d、1個(gè)月、3個(gè)月隨訪記錄VAS評分，治療后3 d、第1個(gè)月內(nèi)每周及第2個(gè)月、第3個(gè)月內(nèi)的每兩周行前節(jié)OCT檢查了解角膜愈合情況。若角膜刺激癥狀消失，OCT提示角膜上皮修復(fù)，則視為治愈。記錄角膜愈合時(shí)間及治療后3個(gè)月時(shí)的BCVA。對治愈患者進(jìn)行2年隨訪，前半年每月一次隨訪，隨后每3個(gè)月一次，若出現(xiàn)眼部不適感，則即刻復(fù)查。若出現(xiàn)RCES相關(guān)癥狀及體征，則記錄為復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較普拉洛芬組與對照組患者年齡、性別比例、病因分布及既往復(fù)發(fā)次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者基線資料的比較

2.2 兩組患眼BCVA比較普拉洛芬組患眼治療前BCVA為4.39±0.13，治療后3個(gè)月為4.76±0.11，治療前后BCVA比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=37.350，P<0.05)。對照組患眼治療前BCVA為4.39±0.15，治療后3個(gè)月為4.75±0.15，治療前后BCVA比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=25.044，P<0.05)。普拉洛芬組與對照組患眼間治療前及治療后3個(gè)月BCVA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

2.3 兩組患眼VAS評分比較兩組患眼組內(nèi)治療前及治療后3 d、7 d、1個(gè)月、3個(gè)月VAS評分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P=0.000)。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，兩組患眼組內(nèi)治療前、治療后各隨訪時(shí)間點(diǎn)間VAS評分兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。兩組患眼組間治療前及治療后3 d、7 d、1個(gè)月、3個(gè)月VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(見表2)。

表2 兩組患眼治療前及治療后不同時(shí)間點(diǎn)VAS評分的比較

2.4 兩組患眼角膜愈合時(shí)間、 治愈率及復(fù)發(fā)率比較普拉洛芬組、對照組患眼角膜愈合時(shí)間分別為(6.63±2.76)周、(5.07±1.86)周，兩組患眼角膜愈合時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.625，P=0.011)。隨訪期內(nèi)，普拉洛芬組治愈31眼，治愈率為96.88%，對照組治愈30眼，治愈率為96.77%，兩組患眼治愈率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；普拉洛芬組復(fù)發(fā)3眼，復(fù)發(fā)率9.38%，對照組復(fù)發(fā)9眼，復(fù)發(fā)率29.03%，兩組患眼復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

RCES治療方法主要有藥物(如使用具有潤滑功能的眼藥、睫狀肌麻痹劑、高滲性滴眼液或眼膏、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、自體血清滴眼液等)、配戴BCL及手術(shù)治療。許多RCES患者對具有潤滑功能的滴眼液、凝膠或眼膏的反應(yīng)良好，當(dāng)具有潤滑功能的藥物和睫狀肌麻痹劑相結(jié)合時(shí)，可以獲得很高的初始成功率。 但是，RCES復(fù)發(fā)很常見。Heyworth等[4]對RCES長達(dá)4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，將近60%的患眼(55眼)報(bào)告了復(fù)發(fā)事件。口服四環(huán)素和應(yīng)用糖皮質(zhì)激素滴眼液的組合有助于治療頑固性RCES，但長期應(yīng)用的毒副作用需密切關(guān)注。自體血清常用作藥物保守治療失敗的二線治療方法，被認(rèn)為治愈率高，且復(fù)發(fā)率較低，但配制及保存方法繁雜[2]。新近開發(fā)的局部遞送生長因子和新型神經(jīng)肽，包括P物質(zhì)、胰島素樣生長因子-1、色素上皮衍生因子、二十二碳六烯酸、神經(jīng)生長因子和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等，可能有助于恢復(fù)眼表穩(wěn)態(tài)[5-6]，在治療RCES和恢復(fù)正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)方面有其功效[7]，但仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)進(jìn)行評估。此外，所有治療藥物在使用初期患者的眼部不適感均很強(qiáng)烈，患者常無法忍受。手術(shù)治療通常作為保守治療失敗的后盾，方式有淺基質(zhì)穿刺、YAG激光基質(zhì)微穿刺、激光角膜切削、上皮清創(chuàng)及酒精分離角膜上皮等，單獨(dú)處理治愈率偏低，術(shù)后常需聯(lián)合配戴BCL并積極應(yīng)用抗炎藥物等，且會遺留不同程度的角膜瘢痕[8-9]。故近年來BCL越來越受到臨床醫(yī)師的青睞,BCL能穩(wěn)定淚膜，為上皮細(xì)胞的遷移提供支架，從而促進(jìn)角膜上皮修復(fù)；其次，BCL充當(dāng)眼瞼和上皮缺損區(qū)域之間的緩沖墊，能避免眼瞼對角膜的摩擦，從而保護(hù)新生角膜上皮，并為缺陷的錨固系統(tǒng)留出時(shí)間來實(shí)現(xiàn)更快、更穩(wěn)定的愈合；最后，BCL避免了終末神經(jīng)末梢直接暴露或受到眨眼的干擾，從而減輕了眼部疼痛及異物感等不適癥狀[10-11]。本研究中普拉洛芬組角膜愈合時(shí)間為(6.63±2.76)周，對照組角膜愈合時(shí)間為(5.07±1.86)周，兩組的角膜愈合時(shí)間均較既往研究中的單純藥物治療所需時(shí)間(平均8～9周)要短[10-12],其與BCL的配戴密切相關(guān)。臨床應(yīng)用中，普拉洛芬滴眼液的常見眼部不良反應(yīng)有刺痛感、瘙癢感、流淚、異物感等，本研究中普拉洛芬組與對照組治療后不同時(shí)間點(diǎn)的VAS評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，我們認(rèn)為可能與BCL保護(hù)了裸露的神經(jīng)末梢有關(guān)，也有可能是由于普拉洛芬滴眼液并不會導(dǎo)致RCES患者的眼部不適感增加。

臨床上常通過裂隙燈直接觀察角膜上皮或熒光素染色對角膜上皮愈合過程進(jìn)行監(jiān)測。在配戴BCL眼中，需要去除BCL才能使熒光素著染以評估角膜上皮細(xì)胞，但反復(fù)摘鏡及戴鏡會使新的角膜上皮受到創(chuàng)傷甚至脫落，加重患者的不適，且增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，非侵入性、非接觸性的前節(jié)OCT檢查備受關(guān)注[11]。前節(jié)OCT可清晰顯示淚膜、角膜上皮、角膜基底膜、Bowman層、角膜基質(zhì)和Descemet-內(nèi)皮復(fù)合物[13-14]。 RCES患者的前節(jié)OCT表現(xiàn)有角膜上皮增厚和不規(guī)則斷裂、角膜上皮內(nèi)基底膜、角膜上皮內(nèi)包裹物和角膜前基質(zhì)高反射率，這些表現(xiàn)與臨床癥狀以及RCES的組織學(xué)報(bào)告相一致[15]。本研究采用前節(jié)OCT檢查角膜上皮愈合情況，較傳統(tǒng)檢查更安全可靠。整個(gè)研究期間，無一例發(fā)生與BCL配戴及檢查相關(guān)的并發(fā)癥。

既往研究表明，局部使用皮質(zhì)類固醇激素可以減少角膜上皮糜爛發(fā)生的頻率[2]，RCES作為一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，激素類藥物用藥時(shí)間偏長，容易導(dǎo)致并發(fā)性白內(nèi)障、青光眼及眼部真菌感染等。本研究首次將非類固醇抗炎藥物普拉洛芬滴眼液作為RCES的常規(guī)治療藥物來評價(jià)其效果。結(jié)果顯示，普拉洛芬組較對照組患眼角膜愈合時(shí)間長，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)。Candar等[16]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)角膜損傷或糜爛時(shí)，角膜釋放細(xì)胞因子IL-1和IL-6，其升高的水平與損傷的嚴(yán)重程度呈正比。IL-6能通過上調(diào)整合素受體促進(jìn)上皮細(xì)胞遷移，誘導(dǎo)傷口愈合[17]。既往研究結(jié)果表明，普拉洛芬能顯著降低IL-6 水平[18]，故我們認(rèn)為，普拉洛芬滴眼液可能通過下調(diào)IL-6等炎癥因子水平減緩了角膜愈合進(jìn)程，故本研究中普拉洛芬組患眼角膜愈合時(shí)間較對照組更長，當(dāng)然也不乏存在其他原因，尚需基礎(chǔ)研究進(jìn)一步證實(shí)。但普拉洛芬的使用并不會降低治愈率，本研究結(jié)果顯示，普拉洛芬組與對照組患眼治愈率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但普拉洛芬組患眼復(fù)發(fā)率較對照組顯著降低，可能是由于普拉洛芬的長期滴用使眼表充血和眼表炎癥減少，從而使眼表更加穩(wěn)定的原因。

綜上所述，在配戴BCL前提下，普拉洛芬滴眼液的應(yīng)用降低了RCES的復(fù)發(fā)率，且不加重眼部不適感，可廣泛應(yīng)用于RCES患者。本研究存在不足之處為樣本量不夠大，可能存在選擇偏倚，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量同時(shí)延長隨訪時(shí)間，讓研究結(jié)果更具科學(xué)性及指導(dǎo)意義。