普拉洛芬滴眼液聯(lián)合角膜繃帶鏡治療復(fù)發(fā)性角膜上皮糜爛

胡利 聞毅頤 李東豪

復(fù)發(fā)性角膜上皮糜爛(RCES)是以角膜上皮生態(tài)系統(tǒng)功能失調(diào)為特征的慢性復(fù)發(fā)性疾病，是難治性角膜病之一。其特點(diǎn)為初醒或晚間突發(fā)眼痛、異物感、畏光、流淚及眼瞼痙攣，常頻繁復(fù)發(fā)或表現(xiàn)為長(zhǎng)期慢性病程。RCES主要病因有外傷、上皮基底膜變性、角膜營養(yǎng)不良、大泡性角膜病變、眼瞼閉合不全及屈光手術(shù)后等，均可導(dǎo)致炎癥介質(zhì)和蛋白酶升高，上皮層與基質(zhì)的粘連受損，從而導(dǎo)致角膜上皮基底膜異常再生[1]。RCES的治療方法主要有藥物、配戴角膜繃帶鏡(BCL)及手術(shù)治療等[2]，治療方法各有利弊，目前尚無明確的治療共識(shí)。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，非類固醇性抗炎滴眼液與BCL聯(lián)合治療的研究未見報(bào)道，故本研究探討普拉洛芬聯(lián)合BCL對(duì)RCES的療效，旨在為將來相關(guān)研究提供基礎(chǔ)，為臨床應(yīng)用提供可行性依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2018年9月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院眼科門診就診的63例(63眼)復(fù)發(fā)2次及以上的RCES患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有初醒或晚間突發(fā)眼痛、異物感、流淚等典型臨床表現(xiàn)，病史、臨床體征、輔助檢查等均符合RCES診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)既往未配戴過BCL以及無RCES相關(guān)手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)感染性角膜炎； (2)既往有屈光手術(shù)或其他角膜手術(shù)史;(3)合并影響角膜修復(fù)的全身性疾病，如牛皮癬、大皰性表皮松解癥等;(4)對(duì)研究過程中所用藥物或材料過敏者。本研究遵守《赫爾辛基宣言》要求，告知患者檢查目的，回饋檢查結(jié)果，所有患者均知情同意并簽署了知情同意書。

1.2 分組及處理根據(jù)治療方法不同將63例(63眼)患者分為兩組，其中普拉洛芬組32例(32眼)，對(duì)照組31例(31眼)。兩組患眼均配戴BCL(博士倫，美國)，每2周更換一次，BCL放置和移除均由同一位眼科醫(yī)生進(jìn)行，記錄可能與使用BCL有關(guān)的任何不良事件，若出現(xiàn)感染即刻摘鏡并退出本研究。配鏡后，兩組患眼均使用左氧氟沙星滴眼液(可樂必妥，日本參天制藥株式會(huì)社)和玻璃酸鈉滴眼液(日本參天制藥株式會(huì)社)滴眼，均為每天4次。隨訪中，前節(jié)OCT顯示角膜上皮痊愈時(shí)，左氧氟沙星滴眼液滴眼次數(shù)降為每天2次。普拉洛芬組患眼除上述用藥外，還需滴用普拉洛芬滴眼液(Senju Pharmaceutical Co,日本)每天4次。BCL及滴眼液均連續(xù)應(yīng)用3個(gè)月。

1.3 隨訪時(shí)間及項(xiàng)目所有研究對(duì)象均被詳細(xì)詢問眼病史、外傷史及家族史，治療前行最佳矯正視力(BCVA)、眼前段照相及前節(jié)OCT檢查，一經(jīng)診斷為RCES，即通過視覺模擬評(píng)分法(VAS)[3]對(duì)不適感進(jìn)行評(píng)分，具體做法為：使用刻有0～10數(shù)值的游動(dòng)標(biāo)尺，令患者在標(biāo)尺上指出代表自己不適感程度的位置，根據(jù)位置確定評(píng)分，分值越大，不適感程度愈強(qiáng)烈。兩組患者均于治療后3 d、7 d、1個(gè)月、3個(gè)月隨訪記錄VAS評(píng)分，治療后3 d、第1個(gè)月內(nèi)每周及第2個(gè)月、第3個(gè)月內(nèi)的每?jī)芍苄星肮?jié)OCT檢查了解角膜愈合情況。若角膜刺激癥狀消失，OCT提示角膜上皮修復(fù)，則視為治愈。記錄角膜愈合時(shí)間及治療后3個(gè)月時(shí)的BCVA。對(duì)治愈患者進(jìn)行2年隨訪，前半年每月一次隨訪，隨后每3個(gè)月一次，若出現(xiàn)眼部不適感，則即刻復(fù)查。若出現(xiàn)RCES相關(guān)癥狀及體征，則記錄為復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較普拉洛芬組與對(duì)照組患者年齡、性別比例、病因分布及既往復(fù)發(fā)次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者基線資料的比較

2.2 兩組患眼BCVA比較普拉洛芬組患眼治療前BCVA為4.39±0.13，治療后3個(gè)月為4.76±0.11，治療前后BCVA比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=37.350，P<0.05)。對(duì)照組患眼治療前BCVA為4.39±0.15，治療后3個(gè)月為4.75±0.15，治療前后BCVA比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=25.044，P<0.05)。普拉洛芬組與對(duì)照組患眼間治療前及治療后3個(gè)月BCVA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

2.3 兩組患眼VAS評(píng)分比較兩組患眼組內(nèi)治療前及治療后3 d、7 d、1個(gè)月、3個(gè)月VAS評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P=0.000)。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，兩組患眼組內(nèi)治療前、治療后各隨訪時(shí)間點(diǎn)間VAS評(píng)分兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。兩組患眼組間治療前及治療后3 d、7 d、1個(gè)月、3個(gè)月VAS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(見表2)。

表2 兩組患眼治療前及治療后不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分的比較

2.4 兩組患眼角膜愈合時(shí)間、 治愈率及復(fù)發(fā)率比較普拉洛芬組、對(duì)照組患眼角膜愈合時(shí)間分別為(6.63±2.76)周、(5.07±1.86)周，兩組患眼角膜愈合時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.625，P=0.011)。隨訪期內(nèi)，普拉洛芬組治愈31眼，治愈率為96.88%，對(duì)照組治愈30眼，治愈率為96.77%，兩組患眼治愈率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；普拉洛芬組復(fù)發(fā)3眼，復(fù)發(fā)率9.38%，對(duì)照組復(fù)發(fā)9眼，復(fù)發(fā)率29.03%，兩組患眼復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

RCES治療方法主要有藥物(如使用具有潤(rùn)滑功能的眼藥、睫狀肌麻痹劑、高滲性滴眼液或眼膏、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、自體血清滴眼液等)、配戴BCL及手術(shù)治療。許多RCES患者對(duì)具有潤(rùn)滑功能的滴眼液、凝膠或眼膏的反應(yīng)良好，當(dāng)具有潤(rùn)滑功能的藥物和睫狀肌麻痹劑相結(jié)合時(shí)，可以獲得很高的初始成功率。 但是，RCES復(fù)發(fā)很常見。Heyworth等[4]對(duì)RCES長(zhǎng)達(dá)4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，將近60%的患眼(55眼)報(bào)告了復(fù)發(fā)事件?？诜沫h(huán)素和應(yīng)用糖皮質(zhì)激素滴眼液的組合有助于治療頑固性RCES，但長(zhǎng)期應(yīng)用的毒副作用需密切關(guān)注。自體血清常用作藥物保守治療失敗的二線治療方法，被認(rèn)為治愈率高，且復(fù)發(fā)率較低，但配制及保存方法繁雜[2]。新近開發(fā)的局部遞送生長(zhǎng)因子和新型神經(jīng)肽，包括P物質(zhì)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、色素上皮衍生因子、二十二碳六烯酸、神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等，可能有助于恢復(fù)眼表穩(wěn)態(tài)[5-6]，在治療RCES和恢復(fù)正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)方面有其功效[7]，但仍需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。此外，所有治療藥物在使用初期患者的眼部不適感均很強(qiáng)烈，患者常無法忍受。手術(shù)治療通常作為保守治療失敗的后盾，方式有淺基質(zhì)穿刺、YAG激光基質(zhì)微穿刺、激光角膜切削、上皮清創(chuàng)及酒精分離角膜上皮等，單獨(dú)處理治愈率偏低，術(shù)后常需聯(lián)合配戴BCL并積極應(yīng)用抗炎藥物等，且會(huì)遺留不同程度的角膜瘢痕[8-9]。故近年來BCL越來越受到臨床醫(yī)師的青睞,BCL能穩(wěn)定淚膜，為上皮細(xì)胞的遷移提供支架，從而促進(jìn)角膜上皮修復(fù)；其次，BCL充當(dāng)眼瞼和上皮缺損區(qū)域之間的緩沖墊，能避免眼瞼對(duì)角膜的摩擦，從而保護(hù)新生角膜上皮，并為缺陷的錨固系統(tǒng)留出時(shí)間來實(shí)現(xiàn)更快、更穩(wěn)定的愈合；最后，BCL避免了終末神經(jīng)末梢直接暴露或受到眨眼的干擾，從而減輕了眼部疼痛及異物感等不適癥狀[10-11]。本研究中普拉洛芬組角膜愈合時(shí)間為(6.63±2.76)周，對(duì)照組角膜愈合時(shí)間為(5.07±1.86)周，兩組的角膜愈合時(shí)間均較既往研究中的單純藥物治療所需時(shí)間(平均8～9周)要短[10-12],其與BCL的配戴密切相關(guān)。臨床應(yīng)用中，普拉洛芬滴眼液的常見眼部不良反應(yīng)有刺痛感、瘙癢感、流淚、異物感等，本研究中普拉洛芬組與對(duì)照組治療后不同時(shí)間點(diǎn)的VAS評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，我們認(rèn)為可能與BCL保護(hù)了裸露的神經(jīng)末梢有關(guān)，也有可能是由于普拉洛芬滴眼液并不會(huì)導(dǎo)致RCES患者的眼部不適感增加。

臨床上常通過裂隙燈直接觀察角膜上皮或熒光素染色對(duì)角膜上皮愈合過程進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在配戴BCL眼中，需要去除BCL才能使熒光素著染以評(píng)估角膜上皮細(xì)胞，但反復(fù)摘鏡及戴鏡會(huì)使新的角膜上皮受到創(chuàng)傷甚至脫落，加重患者的不適，且增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，非侵入性、非接觸性的前節(jié)OCT檢查備受關(guān)注[11]。前節(jié)OCT可清晰顯示淚膜、角膜上皮、角膜基底膜、Bowman層、角膜基質(zhì)和Descemet-內(nèi)皮復(fù)合物[13-14]。 RCES患者的前節(jié)OCT表現(xiàn)有角膜上皮增厚和不規(guī)則斷裂、角膜上皮內(nèi)基底膜、角膜上皮內(nèi)包裹物和角膜前基質(zhì)高反射率，這些表現(xiàn)與臨床癥狀以及RCES的組織學(xué)報(bào)告相一致[15]。本研究采用前節(jié)OCT檢查角膜上皮愈合情況，較傳統(tǒng)檢查更安全可靠。整個(gè)研究期間，無一例發(fā)生與BCL配戴及檢查相關(guān)的并發(fā)癥。

既往研究表明，局部使用皮質(zhì)類固醇激素可以減少角膜上皮糜爛發(fā)生的頻率[2]，RCES作為一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，激素類藥物用藥時(shí)間偏長(zhǎng)，容易導(dǎo)致并發(fā)性白內(nèi)障、青光眼及眼部真菌感染等。本研究首次將非類固醇抗炎藥物普拉洛芬滴眼液作為RCES的常規(guī)治療藥物來評(píng)價(jià)其效果。結(jié)果顯示，普拉洛芬組較對(duì)照組患眼角膜愈合時(shí)間長(zhǎng)，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)。Candar等[16]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)角膜損傷或糜爛時(shí)，角膜釋放細(xì)胞因子IL-1和IL-6，其升高的水平與損傷的嚴(yán)重程度呈正比。IL-6能通過上調(diào)整合素受體促進(jìn)上皮細(xì)胞遷移，誘導(dǎo)傷口愈合[17]。既往研究結(jié)果表明，普拉洛芬能顯著降低IL-6 水平[18]，故我們認(rèn)為，普拉洛芬滴眼液可能通過下調(diào)IL-6等炎癥因子水平減緩了角膜愈合進(jìn)程，故本研究中普拉洛芬組患眼角膜愈合時(shí)間較對(duì)照組更長(zhǎng)，當(dāng)然也不乏存在其他原因，尚需基礎(chǔ)研究進(jìn)一步證實(shí)。但普拉洛芬的使用并不會(huì)降低治愈率，本研究結(jié)果顯示，普拉洛芬組與對(duì)照組患眼治愈率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但普拉洛芬組患眼復(fù)發(fā)率較對(duì)照組顯著降低，可能是由于普拉洛芬的長(zhǎng)期滴用使眼表充血和眼表炎癥減少，從而使眼表更加穩(wěn)定的原因。

綜上所述，在配戴BCL前提下，普拉洛芬滴眼液的應(yīng)用降低了RCES的復(fù)發(fā)率，且不加重眼部不適感，可廣泛應(yīng)用于RCES患者。本研究存在不足之處為樣本量不夠大，可能存在選擇偏倚，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量同時(shí)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，讓研究結(jié)果更具科學(xué)性及指導(dǎo)意義。