乳腺癌規(guī)范化根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素調(diào)查

何梅 趙振慧 李迅

乳腺癌是中國(guó)女性發(fā)病率最高的癌癥，居癌癥相關(guān)死亡原因的第五位，嚴(yán)重威脅女性健康。據(jù)2000至2014年全球癌癥生存率變化趨勢(shì)檢測(cè)報(bào)告顯示，中國(guó)乳腺癌患者的年齡標(biāo)準(zhǔn)化5年生存率為80%～85%，略低于美國(guó)的90%，發(fā)生轉(zhuǎn)移后的5年生存率約為15%[1]。而手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療是目前乳腺癌最常用的治療方式，隨著分子生物學(xué)的不斷進(jìn)步、術(shù)后放化療等全身輔助、綜合治療手段的逐漸拓展，乳腺癌診治至臻完善，患者術(shù)后生存質(zhì)量明顯改善，生存時(shí)間顯著提升，但仍有許多患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是決定乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵，為防止患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移已成為當(dāng)前乳腺癌患者治療的核心目標(biāo)。本研究采用回顧性分析，對(duì)新疆烏魯木齊三甲醫(yī)院148例行乳腺癌規(guī)范化術(shù)后患者進(jìn)行資料收集、問卷調(diào)查，通過分析收集的資料數(shù)據(jù)，探討術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的干擾因素，為今后的乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)防及治療奠定理論基礎(chǔ)。

1 對(duì)象與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象 2019年1～10月在新疆烏魯木齊三甲醫(yī)院148例行乳腺癌規(guī)范化術(shù)后患者，均為女性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者既往未行腫物切除術(shù)或活檢；(2)患者均在三級(jí)甲等醫(yī)院行乳腺癌規(guī)范化手術(shù)后，行化療、放療，包括乳腺組織、腋窩淋巴結(jié)的清掃，輔助化療均在患者手術(shù)身體恢復(fù)7～10 d后開始，給予4～8個(gè)療程輔助化療；經(jīng)病理檢查明確診斷；(3)手術(shù)前行胸片、腹部超聲、CT確認(rèn)無肺、肝、骨、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)既往無其他部位惡性腫瘤史；(5)有完整臨床資料，包括民族、年齡、絕經(jīng)情況、腫瘤分期、有無腫瘤家族史、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2受體)、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)67(ki67)；(6)有較為完整的隨訪資料，包括手術(shù)日期、手術(shù)方式、手術(shù)醫(yī)院、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位、時(shí)間等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)男性乳腺癌；(2)既往有其他部位惡性腫瘤史的患者；(3)二級(jí)醫(yī)院行手術(shù)治療患者；(4)臨床及隨訪資料不完整患者；(5)確診乳腺癌時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；(6)妊娠或哺乳期乳腺癌及雙側(cè)乳腺癌患者；(7)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移瘤非繼發(fā)于乳腺癌的患者。

1.2 資料收集 隨訪資料來自定期入院復(fù)查的患者，或調(diào)查員電話隨訪，隨訪時(shí)間2019年1～10月。 隨訪內(nèi)容包括：患者年齡、民族、教育程度、身高、體重、體重指數(shù)(BMI)、腫瘤家族史、運(yùn)動(dòng)情況、病史、乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時(shí)間與部位、免疫組化結(jié)果、乳腺癌規(guī)范化治療后至出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的食物攝入情況等資料，并進(jìn)行分析。研究至2019年10月，終止事件為乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，包括同側(cè)胸壁復(fù)發(fā)，對(duì)側(cè)乳腺、鎖骨區(qū)淋巴結(jié)、骨、肺、肝、腦等繼發(fā)性轉(zhuǎn)移。

1.3 研究方法 (1)病歷查閱法：調(diào)查員回顧性分析148例行乳腺癌規(guī)范化術(shù)后患者的病歷資料。(2)問卷調(diào)查法：在院患者回顧性分析并填寫食物頻率法調(diào)查問卷，出院患者由調(diào)查員電話隨訪乳腺癌規(guī)范化治療后的膳食攝入情況，并填寫食物頻率調(diào)查問卷，該調(diào)查表是估計(jì)被調(diào)查者在指定的一段時(shí)期內(nèi)吃某些食物的頻率的一種方法[2]。以調(diào)查個(gè)體經(jīng)常性的食物攝入種類，根據(jù)每日、每周、每月、每年、不吃5個(gè)等級(jí)來評(píng)價(jià)膳食營(yíng)養(yǎng)狀況。根據(jù)以往的研究報(bào)道在FFQ信度研究中[3],總能量和各營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量均呈顯著正相關(guān),Pearson相關(guān)系數(shù)在0.431～0.988,平均相關(guān)系數(shù)為0.775，在FFQ效度研究中,Pearson相關(guān)系數(shù)在0.312～0.993，平均值為0.627。故本研究所制訂的食物頻率法問卷調(diào)查FFQ具有較好的信度和效度。

2 結(jié)果

2.1 調(diào)查結(jié)果 調(diào)查時(shí)間為10個(gè)月，148例患者乳腺癌中發(fā)生乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移97例，年齡25～78歲，中位年齡47歲，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例(6.19%)，胸壁轉(zhuǎn)移15例(15.46%)，肺轉(zhuǎn)移24例(24.74%)，肝轉(zhuǎn)移20例(20.62%)，腦轉(zhuǎn)移6例(6.18%)，骨轉(zhuǎn)移26例(26.81%)，未發(fā)生乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移51例。

2.2 影響乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素分析 2組受教育程度、HER-2、ki67、膳食攝入(蘋果、香蕉、西紅柿)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05),在年齡、民族、BMI、腫瘤家族史、運(yùn)動(dòng)程度、膳食攝入(奶制品、肉制品、蛋類、魚蝦類)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1～3。

表1 2組患者一般資料比較 例(%)

表2 2組疾病資料比較 例(%)

表3 乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組與非復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移膳食攝入情況比較

2.3 影響乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素分析 對(duì)單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素：受教育程度、HER-2、ki67、蘋果、香蕉、西紅柿的攝入，進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，多因素分析結(jié)果顯示，ki67在20%～30%(β=1.914P=0.001)、ki67≥30%(β=2.005P=0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，為乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。而受教育的程度(大專及以上)(β=-1.754P=0.002 )、每日攝入蘋果(β=-1.869P=0.027 )、每日攝入香蕉(β=-1.720P=0.048 )、攝入西紅柿(P=0.040 )，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見表4。

表4 影響乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素分析 n=151

3 討論

本研究結(jié)果顯示，Ki67的高表達(dá)、患者受教育程度高、蘋果、香蕉、西紅柿的攝入量與乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。HER-2是標(biāo)記惡性腫瘤侵襲性行為的生物學(xué)指標(biāo)[4-6],其基因表達(dá)的具有酪氨酸激酶活性的蛋白在細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用，主要參與了調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)及分化，促進(jìn)細(xì)胞的分裂及增殖。王治寬等[7]通過研究HER-2在乳腺癌原發(fā)灶及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)HER-2高表達(dá)可引起腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。目前乳腺癌的具體的發(fā)病機(jī)制還在進(jìn)一步研究中，多項(xiàng)研究表明基因及細(xì)胞因子在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用[5]。本研究HER2在單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但納入Logistic多因素回歸分析，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與樣本量小有關(guān)，在下一次研究分析中將作為改進(jìn)的方向。Ki67是一種DNA結(jié)合蛋白，用于提示腫瘤細(xì)胞增殖狀況[6],在多種惡性腫瘤疾病中均呈高表達(dá)的狀態(tài)。Ki67蛋白的表達(dá)反映了腫瘤細(xì)胞的活性[7,8]，與腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后密不可分，且Ki67蛋白的表達(dá)隨著腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而增加[9]。Nishimura等[10]的報(bào)道，乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶分期越晚，組織中的 Ki67的表達(dá)陽性率越高，本文研究結(jié)果與其他文獻(xiàn)一致。另外，患者受教育的程度越高，可能更注意健康體檢，能早發(fā)現(xiàn)、早治療，在疾病治療過程中的依存性也越高，在疾病康復(fù)期，更注重生活方式的調(diào)整[11,12]，但目前有關(guān)患者受教育程度與乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)尚未查出，還需要進(jìn)一步探討和研究。有研究結(jié)果顯示血脂增高會(huì)導(dǎo)乳腺癌癌的復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率增加[13，14]，而蔬菜、瓜果中含有豐富的維生素A和維生素C可以降低血脂[15,16]以及阻止正常細(xì)胞癌變、癌細(xì)胞惡變和擴(kuò)散的作用[17]。維生素C通過保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性，阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)，從而起到防癌、抗癌的作用。齊秀英等[18]對(duì)244例女性乳腺癌患者及非腫瘤患者以1∶1配對(duì)進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果顯示減少維生素C的攝入可導(dǎo)致患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)性增加。飲食中多食富含豐富維生素的水果、蔬菜及豆制品可以為機(jī)體提供充足的營(yíng)養(yǎng)，從而加強(qiáng)細(xì)胞防護(hù)屏障。

雖然乳腺癌的治療手段不斷完善，但目前，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移問題仍然未得到很好地解決。隨著乳腺癌研究的不斷深入，許多專家學(xué)者發(fā)現(xiàn)影響乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，穆凌光等[19]在乳腺癌改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素分析研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)年齡<40歲乳腺癌患者，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著高于年齡≥40歲者。證實(shí)了年齡是影響乳腺癌患術(shù)后復(fù)發(fā)的一個(gè)主要因素，年輕患者腫瘤組織生命力強(qiáng)，發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移較早。有人提出的乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)的新指標(biāo)如CerbB2癌基因蛋白、ERK、FAK及Ezfin等指標(biāo)[20]，未來這些指標(biāo)需要進(jìn)一步研究和分析，以明確其臨床應(yīng)用價(jià)值，以提早干預(yù)乳癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

乳腺癌患者規(guī)范的手術(shù)治療、術(shù)后規(guī)范的化療放療及綜合治療、術(shù)后定期隨訪，規(guī)律健的的生活方式，是降低乳腺癌復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要措施，而進(jìn)一步探索和預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的標(biāo)記物及個(gè)體化治療方案是急需解決的另一重要臨床問題。