早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良預(yù)測模型的研究進展

王開旭 綜述,李 芳 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒童感染免疫重慶市重點實驗室，400014)

支氣管肺發(fā)育不良(BPD)是早產(chǎn)兒最常見的疾病之一，新生兒生后氧依賴超過28 d的，根據(jù)矯正胎齡36周(如胎齡<32周)或生后56 d(如胎齡≥32周)或出院時的呼吸情況分為輕、中、重度三級[1]。隨著當(dāng)代圍生醫(yī)學(xué)及新生兒復(fù)蘇技術(shù)的進步，越來越多的早產(chǎn)兒，特別是極低出生體重兒和超低出生體重兒的出生及存活率改善，支氣管肺發(fā)育不良也有逐年增加的趨向[2-4]，不僅嚴(yán)重影響患兒生存質(zhì)量，也給家庭、社會帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟壓力[5]。針對降低BPD風(fēng)險的相關(guān)干預(yù)措施已經(jīng)進行了大量臨床試驗[6-9]，但僅有少數(shù)研究中顯現(xiàn)顯著的治療效果[10-13]，其中一個原因可能是早期預(yù)測BPD風(fēng)險的能力差，從而不能將BPD高風(fēng)險患兒納入研究中[14]。另外，早期靜脈激素治療可改善有BPD高危風(fēng)險患兒的預(yù)后[15-16]，因此，開發(fā)出準(zhǔn)確有效的BPD早期預(yù)測模型，可以早期預(yù)測發(fā)生BPD的高?；純阂赃M行積極干預(yù)，改善預(yù)后。同時，有利于與家屬溝通病情，使醫(yī)生對患兒的預(yù)后提供個性化準(zhǔn)確的預(yù)測。

1 風(fēng)險預(yù)測模型的原理

BPD的發(fā)生與患兒胎齡、體重、性別、敗血癥、呼吸窘迫、機械通氣等危險因素有關(guān)[17-20]，不同國家、地域新生兒BPD發(fā)生的危險因素不完全相同，這可能與醫(yī)療水平、種族等有關(guān)[21]。因此，在建立BPD風(fēng)險預(yù)測模型時，需要先進行病例對照研究，篩選出與BPD相關(guān)的獨立危險因素；其次，根據(jù)相應(yīng)的獨立危險因素計算出對BPD發(fā)生的相對危險度，然后依據(jù)計算出的相對危險度推導(dǎo)出預(yù)測模型；最后，為了驗證模型的可復(fù)制性(內(nèi)部有效性)和通用性(外部有效性)，還應(yīng)該對預(yù)測模型進行內(nèi)部和外部驗證[22-24]，內(nèi)部驗證即在現(xiàn)有的標(biāo)本中隨機抽取部分樣本檢驗?zāi)Ｐ偷念A(yù)測效能，外部驗證即在其他樣本中檢驗?zāi)Ｐ偷念A(yù)測效能，常需進行多中心研究，實施難度大。對于模型的預(yù)測結(jié)果，可以通過評估模型的敏感性和特異性來評估臨床有效性，常用指標(biāo)有靈敏度、特異度、受試者工作特征曲線等[24-28]。

國外已有大量關(guān)于BPD的風(fēng)險預(yù)測模型，大多數(shù)研究是基于多個獨立危險因素對BPD進行預(yù)測，國內(nèi)外主要預(yù)測模型見表1，表中列出了作者、模型提出的年份及地區(qū)、研究類型、預(yù)測指標(biāo)即危險因素、建模時間、效應(yīng)指標(biāo)及是否進行內(nèi)部驗證或外部驗證。

2 國外主要BPD預(yù)測模型

2.1 基于多時間點建立的BPD預(yù)測模型

2.1.1SINKIN模型

SINKIN等[27]通過回顧性研究，在基于早產(chǎn)兒生后第12小時、第10天這兩個時間點建立了BPD預(yù)測模型，兩個時間點均納入了4個預(yù)測指標(biāo)，但預(yù)測指標(biāo)不完全相同(表1)，均是預(yù)測患兒在第28天時需要吸氧的概率，然后根據(jù)得出的概率分為低(<25%)、中(25%～75%)、高(>75%)風(fēng)險組。此模型的優(yōu)點是預(yù)測指標(biāo)易獲取，簡單方便，不足是雖然作者進行了內(nèi)部及外部驗證，但ONLAND等[14]通過校準(zhǔn)及多重插補分析發(fā)現(xiàn)模型可能高估或低估了BPD的發(fā)生概率。

表1 國內(nèi)外主要BPD的預(yù)測模型

2.1.2RFS模型

RFS(呼吸衰竭評分)模型由YODER等[30]通過前瞻性研究而開發(fā)，作者通過胎齡、產(chǎn)重及呼吸評分預(yù)測早產(chǎn)兒生后第12小時、第3天時發(fā)生BPD的風(fēng)險，同時將RFS模型與SINKIN等[27]及RYAN等[29]建立的模型在預(yù)測性能上進行了比較，結(jié)果提示，3個模型的受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積差異無統(tǒng)計學(xué)意義(第12小時：RFS，0.84為SINKIN為0.81，P>0.05；第3天：RFS為0.90，RYAN為0.84，P>0.05)。該研究的意義在于重點評估了早產(chǎn)兒的呼吸情況，研究結(jié)果表明，應(yīng)用RFS模型可以有效地預(yù)測BPD的發(fā)生，但模型的預(yù)測效能還需大樣本研究進一步驗證。

2.1.3SMUMRV模型

SMUMRV(改良呼吸變量評分)模型[31]于2005年在韓國的早產(chǎn)兒研究數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上建立，目的是預(yù)測早產(chǎn)兒在生后第4、7、10天發(fā)生BPD的風(fēng)險，模型中共包含8個預(yù)測指標(biāo)(表1)，并進行了前瞻性地內(nèi)部驗證，同時作者將SMUMRV模型與YODER等[30]建立的RFS模型在預(yù)測效能上進行了對比分析，發(fā)現(xiàn)二者的ROC曲線下面積無明顯差異(第4天：SMUMRV為0.90，Yoder為0.92，P=0.73；第7天：SMUMRV為0.91，Yoder為0.96，P=0.38；第10天：SMUMRV為0.94，Yoder為0.95，P=0.85)，該研究的優(yōu)勢在于其在YODER等[30]研究的基礎(chǔ)上對呼吸變量進行了修正，并且對通氣模式(高頻機械通氣、輔助/控制通氣、間歇強制通氣/同步間歇指令通氣、持續(xù)氣道正壓通氣、無)進行評分來反映不同通氣模式對BPD發(fā)生率的影響，但該模型納入的樣本量偏少，可能仍需更多研究來驗證其預(yù)測的準(zhǔn)確性[14]。

2.1.4美國國立兒童健康與人類發(fā)育研究所(NICHD)預(yù)測模型

該模型是由LAUGHON等[32]開發(fā)，通過多中心研究，根據(jù)早產(chǎn)兒生后不同時間點來預(yù)測BPD及死亡的發(fā)生概率，并且將其制作成在線上“BPD預(yù)測”(https://neonatal.rti.org/)。其錄入指標(biāo)包括胎齡(23～30周)、產(chǎn)重(501～1 249 g)、性別、種族/民族(白種人、黑種人、西班牙裔)、年齡(生后第1、3、7、14、21、28天)、呼吸支持類型(高頻機械通氣、傳統(tǒng)機械通氣、經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣、經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧、無)、吸入氧濃度。隨著呼吸支持技術(shù)的發(fā)展，該預(yù)測中呼吸支持類型選項也進行了更新，目前呼吸支持類型可選項包括：高頻機械通氣、間歇強制通氣/同步間歇指令通氣、持續(xù)氣道正壓通氣、經(jīng)管/罩吸氧、無。臨床醫(yī)生只要將符合條件的早產(chǎn)兒的相關(guān)數(shù)據(jù)輸入“BPD預(yù)測”即可得到該早產(chǎn)兒死亡及發(fā)生BPD的概率[33-36]。ONLAND等[14]和GULLIVER等[37]通過外部驗證已證明該模型具有較好的預(yù)測效能，同時CUNA等[38]2018年研究發(fā)現(xiàn) “BPD估計器”能夠客觀識別可能會受益于產(chǎn)后激素高風(fēng)險的BPD早產(chǎn)兒。因此，該模型具有較好的臨床應(yīng)用價值，實用性強，適用于白種人、黑種人及西班牙裔人群，但因缺少使用該模型預(yù)測黃種人BPD的相關(guān)研究，因此對中國早產(chǎn)兒BPD的預(yù)測效能尚未知。

2.1.5NEOCOSUR模型

該模型是VALENZUEL-STUTMAN等[35]針對南美洲人口開發(fā)的風(fēng)險預(yù)測模型，計算模型的數(shù)據(jù)來自5個南美洲國家(阿根廷、智利、巴拉圭、秘魯、烏拉圭)的15個醫(yī)療中心，共納入16 407例早產(chǎn)兒，是目前覆蓋面最廣的模型。作者同LAUGHON等[32]一樣同時提供了在線風(fēng)險計算器(www.neocosur.org)供臨床醫(yī)生估算早產(chǎn)兒中重度BPD、中重度BPD或者死亡的概率，與LAUGHON等[32]的模型不同點在于，VALENZUELA-STUTMAN等[35]在早產(chǎn)兒生后不同時間點(出生時、出后生第3天、第7天、第14天)納入的預(yù)測因子也不完全相同，因為作者在不同的時間點都計算了危險因素對模型預(yù)測效能的貢獻值，從而將排名前五的危險因素作為相應(yīng)時間點的預(yù)測因子，因此模型可能更加實用和準(zhǔn)確，因模型納入人群多、覆蓋面廣，所以模型的穩(wěn)定性較好。

2.2 基于單一時間點建立的BPD模型

2.2.1RYAN模型

RYAN等[28]通過回顧性研究提出了早產(chǎn)兒生后第7天BPD預(yù)測模型，作者在研究中嘗試建立了兩個模型，其中一個模型預(yù)測指標(biāo)只含早產(chǎn)兒臨床數(shù)據(jù)，另一個模型包含臨床數(shù)據(jù)及影像學(xué)信息，通過對比發(fā)現(xiàn)兩個模型的ROC曲線下面積相似(分別為0.926和0.913)，因此更傾向于推薦使用只含臨床數(shù)據(jù)的模型，因為更加便捷，作者通過外部驗證提示模型有良好的預(yù)測效能(ROC曲線下面積為0.937)；之后為了更早地對發(fā)生BPD高風(fēng)險患兒進行干預(yù)，于1996年提出了早產(chǎn)兒生后第4天BPD預(yù)測模型[29]，預(yù)測指標(biāo)與之前的模型不盡相同(表1)，并且更加簡單方便，臨床易獲取，結(jié)合作者的內(nèi)部驗證結(jié)果及ONLAND等[14]的外部驗證結(jié)果提示該模型具有較高的預(yù)測效能，但仍需要大樣本、多中心研究測試模型的穩(wěn)定性。

2.2.2BPD-TM評分

BPD-TM評分是GURSOY等[34]針對土耳其人開發(fā)的風(fēng)險預(yù)測模型，作者通過回顧性分析早產(chǎn)兒產(chǎn)前、產(chǎn)時、產(chǎn)后相關(guān)危險因素及實驗室指標(biāo)得出了模型的7個預(yù)測指標(biāo)，并對預(yù)測指標(biāo)賦分，以評估早產(chǎn)兒生后第3天發(fā)生BPD的風(fēng)險，評分系統(tǒng)總分13分，根據(jù)評分分為低風(fēng)險(0～3分)、中低風(fēng)險(4～6分)、中高風(fēng)險(7～9分)、高風(fēng)險(10～13分)。該模型的優(yōu)點在于預(yù)測因子可在床旁輕易獲取，操作簡單方便，不足在于為單中心研究，缺乏外部驗證，故模型預(yù)測效能還需更多研究進行驗證。

3 國內(nèi)BPD預(yù)測模型

LI等[33]針對國內(nèi)早產(chǎn)兒在蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院通過前瞻性研究開發(fā)了預(yù)測模型，該模型的特點在于SNAP評分[39]是其中的預(yù)測指標(biāo)之一，作者研究發(fā)現(xiàn)，SNAP評分能使ROC曲線下面積達到最大值(0.92)，但是該研究觀察指標(biāo)多，操作煩瑣，且為單中心研究，樣本量少，沒有進行內(nèi)部驗證和外部驗證，因此模型的適用性和實用性仍需更多的研究驗證其預(yù)測效能。DING等[36]在2020年開發(fā)了新的預(yù)測模型，模型的預(yù)測指標(biāo)除臨床危險因素外，還包含了新生兒危重病例評分(NCIS)[40]及sB7-H3、IL-18水平評估，研究結(jié)果提示，模型能有效預(yù)測BPD的發(fā)生(特異度：97.6，靈敏度：86.7，ROC曲線下面積：0.96)。但此模型與LI等[33]的模型存在同樣的局限，并且因國內(nèi)各地醫(yī)療檢測水平存在差異，部分新生兒科不能檢測sB7-H3、IL-18水平，該模型沒有固定的預(yù)測時間點，不能早期預(yù)測BPD的發(fā)生，因此該模型的臨床實用性可能會受到限制。

4 小 結(jié)

綜上所述，目前除了LAUGHON等[32]和VALENZUELA-STUTMAN等[35]開發(fā)的模型有希望能大范圍使用外，其余的模型多為單中心研究，存在樣本量少等不足，尚需大樣本研究驗證模型的有效性。在我國，目前還缺乏一個符合中國人口特征、建立在多中心、大樣本基礎(chǔ)上的BPD風(fēng)險預(yù)測模型，而建立有效的預(yù)測模型對早產(chǎn)兒的健康管理十分重要，可以起到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防的作用，從而減少社會和家庭的經(jīng)濟支出，保護患兒的身心健康。