早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥致亞急性肝衰竭:1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉曉琳，李茂涓，譚 英，繆應(yīng)雷

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 云南省消化疾病研究所 昆明市消化疾病診治工程技術(shù)研究中心，云南 昆明 650032

病例患者，女，18歲，妊娠24周(G1P0)產(chǎn)檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功異常[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)56 IU/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)50 IU/L，總膽汁酸(TBA)24 μmol/L]，未行系統(tǒng)診療。32周分娩，產(chǎn)前1周出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，伴有食欲減退、尿色加深(小便量正常)，無(wú)皮膚瘙癢、白陶土樣大便。遂至當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院就診，查血生化示：ALT 103 IU/L，AST 75 IU/L，總膽紅素(TBIL)194.6 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)136.4 μmol/L，間接膽紅素(IDBIL)16.0 μmol/L；凝血四項(xiàng)示：凝血酶原時(shí)間(PT)26.4 s，PTA 32%，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)2.52，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)66.8 s，纖維蛋白原(Fib)0.56 g/L，并予催產(chǎn)分娩及輸液等對(duì)癥治療(具體不詳)。分娩后第1天(2016年3月5日)查血生化示：ALT 45 IU/L，AST 59 IU/L，TBA 112.3 μmol/L，TBIL 169.2 μmol/L，DBIL 155.1 μmol/L，白蛋白(ALB)20.2 g/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)281 U/L，堿性磷酸酶(ALP)338 U/L；遂轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)刂葆t(yī)院就診，分娩后第3天查血生化示：ALT 30 U/L，AST 53 U/L，TBIL 235.1 μmol/L，DBIL 199.5 μmol/L，IDBIL 35.6 μmol/L；凝血四項(xiàng)示：PT 15.3 s，INR 1.34，APTT 46.4 s，F(xiàn)ib 1.06 g/L，TT 20.5 s；血漿纖溶三項(xiàng)示：D-二聚體2.53 μg/ml，纖維蛋白降解產(chǎn)物11.13 μg/ml，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)38%；診斷考慮為黃疸查因，亞急性肝衰竭。給予保肝治療(具體不詳)后患者黃疸稍有消退。為進(jìn)一步診治患者于分娩后第4天至我院就診，體格檢查陽(yáng)性及重要陰性體征：皮膚鞏膜中度黃染，雙下肺呼吸音低，可聞及少許濕啰音，雙下肺叩診濁音。腹部稍膨隆，觸診軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，Murphy征(-)，移動(dòng)性濁音(+)。2016年3月4日順產(chǎn)單胎活嬰，無(wú)飲酒史，無(wú)膽石癥等膽道疾病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核、自身免疫系統(tǒng)疾病病史；否認(rèn)疫區(qū)、疫水接觸史和寵物接觸史，否認(rèn)進(jìn)食特殊食物，否認(rèn)有特殊用藥史，否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史。予查血常規(guī)示：白細(xì)胞19.84×109L-1，中性粒細(xì)胞百分比84.9%，血紅蛋白72 g/L；尿常規(guī)示：顏色深黃色，比重1.014，膽紅素3+，尿膽原(-)，亞硝酸鹽(-)；血生化示：ALT 28 U/L，AST 46 U/L，TBIL 184.2 μmol/L，DBIL 172.8 μmol/L，IDBIL 11.4 μmol/L，淀粉酶(AMY)22 U/L，脂肪酶(LIP)197 IU/L，血氨(AMON)45 μmol/L；凝血四項(xiàng)示：PT 16.2 s，INR 1.34，APTT 35.5 s，F(xiàn)ib 4.09 g/L，TT 18 s；血漿纖溶三項(xiàng)示：D-二聚體2.48 μg/ml，纖維蛋白降解產(chǎn)物6.2 μg/ml，AT-Ⅲ 36%；CRP 28.2 mg/L，PCT 4.15 ng/ml，余電解質(zhì)、血糖、血脂、心肌酶、甲狀腺功能均正常；肝炎病毒、梅毒螺旋體、HIV陰性；血EB-DNA、HCMV-DNA正常；類風(fēng)濕因子、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、IgA、IgM、補(bǔ)體C4、抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、自身免疫性肝病抗體均無(wú)異常，補(bǔ)體C3 0.82 g/L。腹部B超示：(1)胰腺形態(tài)飽滿聲像；(2)雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)聲像；(3)左腎前及腎周筋膜稍增厚，反應(yīng)性炎癥可能(見圖1)。腹部磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及膽胰管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)示：(1)肝膽胰脾未見占位性病變，腹腔大量積液；(2)雙側(cè)胸膜腔大量積液；(3)MRCP：肝內(nèi)外膽管未見擴(kuò)張，主胰管未見擴(kuò)張或中斷(見圖2)?？偨Y(jié)患者病歷，無(wú)基礎(chǔ)肝病史，肝功能異常發(fā)生于妊娠24周，2周內(nèi)出現(xiàn)凝血功能障礙、黃疸及腹水，分娩后10 d肝功能異?；净謴?fù)。根據(jù)我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組于2015年制定的ICP診療指南[1]及肝衰竭診治指南(2012版)[2]，故診斷為：(1)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)；(2)亞急性肝衰竭(subacute liver failure，SALF)；(3)產(chǎn)褥期感染；(4)中度貧血；(5)低蛋白血癥。給予患者熊去氧膽酸膠囊(ursodeoxycholic acid，UDCA)750 mg/d口服(250 mg，3次/d，15 mg·kg-1·d-1及S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAMe)針500 mg/d靜脈滴注，同時(shí)予抗感染、保肝等支持治療后，分娩后第8天癥狀即有減輕，精神狀態(tài)、食欲改善。分娩后第10天復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞7.66×109L-1，中性粒細(xì)胞百分比52.3%，血生化示：ALT 12.1 IU/L，AST 15.6 IU/L，TBIL 33.0 μmol/L，DBIL 20.9 μmol/L，IDBIL 12.1 μmol/L，TBA 6.9 μmol/L，ALB 20.2 g/L，CRP 11.3 mg/L，PCT正常，PT 13.5 s(見表1)。病情好轉(zhuǎn)后出院。此后門診隨訪至今，患者未訴不適，未發(fā)現(xiàn)肝功能異常。

表1 各階段實(shí)驗(yàn)室結(jié)果Tab 1 Laboratory results at various stages

圖1 腹部CT示(分娩后)：腹腔大量積液，未見肝臟脂肪浸潤(rùn)性改變；圖2 腹部MRI+MRCP示(分娩后)：肝內(nèi)外膽管未見擴(kuò)張，主胰管未見擴(kuò)張或中斷Fig 1 Abdominal CT (after delivery):a lot of abdominal cavity effusion,no hepatic fat infiltration was found;Fig 2 Abdominal MRI+MRCP (after delivery):no expansion of bile duct of liver inside and outside,no expansion or interruption in the main pancreatic duct

討論ICP也稱產(chǎn)科膽汁淤積癥(obstetric cholestasis，OC)，是妊娠中晚期特有的一種可逆性的膽汁淤積性肝病，少數(shù)在孕25周前發(fā)病，臨床特點(diǎn)為無(wú)皮膚損傷的皮膚瘙癢、黃疸伴肝功能異常，且病程上以臨床表現(xiàn)及生化異常在產(chǎn)后迅速消失或恢復(fù)正常為主要特征。瘙癢通常是首發(fā)癥狀，常起病于28～32周，以夜間為甚，多數(shù)為手心、腳心或臍周瘙癢逐漸向四肢、軀干、顏面部發(fā)展，多持續(xù)至分娩，一般在分娩后自發(fā)地迅速改善。早發(fā)型ICP為妊娠28周前發(fā)病的ICP。本文報(bào)道1例孕24周即出現(xiàn)以肝功能異常為主要臨床表現(xiàn)的早發(fā)型ICP患者，導(dǎo)致SALF,在臨床上極為少見，并且缺乏典型的ICP三大臨床表現(xiàn)，較易誤診。

ICP在全球的發(fā)病率為0.1%～2%[3-5]，我國(guó)的發(fā)病率為2.3%～6.0%[6]，其發(fā)病率不僅在不同的種族或區(qū)域有差異，也有明顯的家族遺傳性。而早發(fā)型ICP約占ICP總發(fā)病率的20%[7]。前次妊娠有ICP史，再次妊娠其ICP復(fù)發(fā)率為40%～60%[8]，其次雙胎妊娠孕婦ICP的發(fā)病率也較單胎妊娠顯著升高。此外ICP發(fā)病也呈明顯的季節(jié)性，其冬季發(fā)病率高于夏季[9]。ICP的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，可能與母體的雌激素水平升高、免疫功能失調(diào)或特定位點(diǎn)基因突變、遺傳、環(huán)境等因素密切相關(guān)，而早發(fā)者可能同時(shí)具備多種易感因素[10]。有研究[11-14]表明，ABCB4(ATP-binding cassette，subfamily B，member4)基因[又稱多藥耐藥3(multidrug resistance 3，MDR3)基因]以及編碼膽鹽輸出泵(bile salt export pump，BSEP)的ABCB11基因、編碼多藥耐藥相關(guān)蛋白2(multidrug resistance related protein 2，MRP2)的ABCC2基因、家族性肝內(nèi)膽汁淤積基因(familial intrahepatic cholestasis 1，F(xiàn)IC1，ATP8B1)均與ICP的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。雌激素水平過(guò)度升高可抑制肝臟合成血清蛋白，進(jìn)而影響膽酸排泄和膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)，膽鹽沉積形成膽栓，導(dǎo)致肝小葉內(nèi)膽汁淤積，當(dāng)膽汁淤積達(dá)到一定程度后出現(xiàn)臨床癥狀。ICP的主要組織學(xué)病變是肝內(nèi)膽汁淤積，而肝結(jié)構(gòu)完整，肝細(xì)胞無(wú)炎性改變或間質(zhì)細(xì)胞增殖。

參照《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]如下：(1)出現(xiàn)無(wú)法解釋的皮膚瘙癢：瘙癢涉及手掌和腳掌具有ICP提示性；(2)空腹血總膽汁酸水平升高：總膽汁酸水平≥10 μmol/L；(3)總膽汁酸水平正常，但有其他原因無(wú)法解釋的肝功能異常；(4)皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常：皮膚瘙癢多在產(chǎn)后24～48 h消退，肝功能在分娩后4～6周內(nèi)恢復(fù)正常。本例患者妊娠期發(fā)現(xiàn)肝酶升高，TBA升高，入院時(shí)膽紅素升高，肝炎病毒學(xué)、EB病毒、巨細(xì)胞病毒抗體檢查陰性，腹部MRCP檢查未見異常，肝功能在分娩后10 d逐漸恢復(fù)正常，首先考慮為ICP，但需要與妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)相鑒別，AFLP通常發(fā)生在妊娠中晚期(孕32～38周)，以母體肝衰竭為特征。Swansea診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]對(duì)診斷AFLP有一定作用。早發(fā)型ICP中患者的肝功能、TBA等指標(biāo)多在分娩后4～6周自行恢復(fù)正常，若超過(guò)6～8周仍未降至正常，則需要考慮諸如原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等其他原發(fā)性膽汁淤積性肝病[1]。關(guān)于原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的妊娠問(wèn)題報(bào)道很少，多數(shù)原發(fā)性膽汁性膽管炎合并妊娠患者出現(xiàn)瘙癢癥狀或瘙癢加重，可能與性激素水平變化有關(guān)。如果瘙癢和肝酶升高在分娩后持續(xù)超過(guò)1個(gè)月，應(yīng)考慮慢性原發(fā)性膽汁性膽管炎、硬化性膽管炎、慢性肝炎等其他疾病。

已有研究[16-17]證實(shí)，ICP對(duì)胎兒危害極大：其母體內(nèi)膽汁酸顯著升高，對(duì)胎兒具有毒性作用，通過(guò)各種途徑影響胎盤功能，易導(dǎo)致早產(chǎn)和羊水污染、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒生長(zhǎng)受限、胎膜早破、難以預(yù)測(cè)的胎兒突然死亡、新生兒窒息、新生兒顱內(nèi)出血和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥等，但I(xiàn)CP對(duì)母體并無(wú)顯著性危害。故此病例中ICP導(dǎo)致母體亞急性肝衰竭的病例鮮有報(bào)道。而且早發(fā)型妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥病程較晚發(fā)者長(zhǎng)，使得長(zhǎng)時(shí)間的高膽汁酸血癥對(duì)胎兒的發(fā)育危害更大，應(yīng)得到更多的重視[18]。這就要求盡早做出準(zhǔn)確診斷后及時(shí)給予合理規(guī)范的治療。ICP的治療目標(biāo)仍是緩解癥狀，降低血總膽汁酸水平，改善肝功能，從而降低因高膽酸血癥所導(dǎo)致的胎兒窘迫、死胎及預(yù)防產(chǎn)后出血發(fā)生[1]。目前國(guó)內(nèi)外治療ICP仍首選UDCA，建議按照15 mg·kg-1·d-1的劑量分3～4次口服，常規(guī)劑量療效不佳而又未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)時(shí)，可加大劑量為15～20 mg·kg-1·d-1。未發(fā)現(xiàn)UDCA對(duì)人類胎兒的毒副作用和造成圍產(chǎn)兒遠(yuǎn)期不良影響的報(bào)道，妊娠中晚期使用安全性良好[19]，此外UDCA還能降低新生兒窒息及死胎的發(fā)生率[20]。S-腺苷蛋氨酸(SAMe)也是治療ICP較為常用的藥物，建議作為ICP臨床二線用藥或聯(lián)合治療，推薦劑量為：靜脈滴注1 g/d，療程12～14 d；口服500 mg，2次/d。尚未發(fā)現(xiàn)SAMe存在對(duì)胎兒的毒副作用和對(duì)新生兒遠(yuǎn)期的不良影響。建議對(duì)于重度、進(jìn)展性、難治性ICP患者可考慮兩者聯(lián)合治療。比較集中的聯(lián)合治療方案是：UDCA 250 mg，3次/d，口服，聯(lián)合SAMe 500 mg，2次/d，靜脈滴注。對(duì)于早發(fā)型ICP患者，經(jīng)治療無(wú)改善甚至有加重趨勢(shì)時(shí)，在妊娠34周以后，預(yù)估胎兒肺成熟時(shí)可考慮終止妊娠。

妊娠期合并肝功能異常在臨床上較為常見，其主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶、膽汁酸及膽紅素異常升高為主，需要鑒別妊娠相關(guān)的ICP、AFLP，以及病毒性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、藥物性肝損傷、梗阻性黃疸等原發(fā)肝膽疾病妊娠期加重。本例患者以轉(zhuǎn)氨酶異常、肝功能衰竭為表現(xiàn)就診，診斷考慮為早發(fā)型ICP致亞急性肝衰竭在臨床上鮮有報(bào)道，因此產(chǎn)前檢查時(shí)婦產(chǎn)科醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)孕產(chǎn)婦有無(wú)瘙癢及部位，定期檢測(cè)肝功能、膽汁酸水平，可在一定程度上早期發(fā)現(xiàn)ICP，預(yù)防并發(fā)癥。該病例提示：對(duì)于診斷為ICP患者除注意對(duì)胎兒的危害以外，還應(yīng)當(dāng)警惕孕婦有無(wú)早期肝衰竭表現(xiàn)，妊娠合并肝衰竭病情兇險(xiǎn)，涉及母體及胎兒的生命安全，爭(zhēng)取盡早明確診斷，積極治療并適時(shí)終止妊娠，最大程度保障母嬰健康。故臨床醫(yī)師需提高對(duì)ICP的早期認(rèn)識(shí)并做到早期篩查、早期規(guī)范化治療。