低FODMAP飲食對肝硬化患者胃腸道癥狀的影響

劉璨宇，韓際奧，王會敏，馬英杰

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院研究生院，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.鄭州人民醫(yī)院消化內(nèi)科

小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)是指患者小腸細菌數(shù)量和/或種類改變，進而引起不同臨床表現(xiàn)的一組綜合征[1]，SIBO的部分胃腸道癥狀臨床表現(xiàn)與腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)相似，如腹痛、腹脹、大便習(xí)慣改變(腹瀉和/或便秘)等[2]，有證據(jù)表明,超過2/3的SIBO患者會出現(xiàn)上訴胃腸道癥狀，從而影響生活質(zhì)量[3-5]。肝硬化是各種慢性肝病進展至以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖為特征的病理階段，代償期無明顯臨床癥狀，失代償期以門靜脈高壓和肝功能嚴(yán)重損傷為特征，患者常因并發(fā)腹水、消化道出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征和癌變等導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡[6]。患者早期可無癥狀，晚期常出現(xiàn)肝功能損害以及門脈高壓，其中門脈高壓會影響肝腸循環(huán)，使循環(huán)的內(nèi)容物包括細菌在腸道停留時間過長導(dǎo)致SIBO[7]。

抗生素一直是SIBO治療方案中的基石藥物，近年來多采用不可吸收且抗菌譜較廣的抗生素—利福昔明來改善肝硬化且SIBO陽性患者的胃腸道癥狀[8]。近年來，可發(fā)酵低聚糖、二糖、單糖、多元醇(fermentable oligosaccharides，disaccharides，monosaccharides，and polyol，F(xiàn)ODMAP)在腹瀉型IBS(IBS-D)發(fā)病中的作用受到重視[9]。Kwiatkowski等[10]研究發(fā)現(xiàn)，低FODMAP飲食可以在抗生素治療的基礎(chǔ)上進一步緩解胃腸道癥狀。部分國外研究發(fā)現(xiàn)，減少FODMAP的攝入不僅可以有效改善IBS-D癥狀[11]，并且乳果糖-氫呼氣試驗結(jié)果顯示每日氫氣產(chǎn)量下降[12-13]。SIBO與IBS聯(lián)系緊密,有研究發(fā)現(xiàn),IBS患者中有84%的患者存在SIBO[14],目前主流觀點是SIBO患者的飲食干預(yù)多參考IBS的飲食方案[7]，但國內(nèi)尚缺乏針對肝硬化且SIBO陽性患者的研究。本研究通過比較低FODMAP飲食與正常飲食6周后[13]，肝硬化且SIBO陽性患者的胃腸道癥狀、生活質(zhì)量、腸道細菌生長情況及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的變化，評估低FODMAP飲食對我國發(fā)生SIBO的肝硬化患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2019年12月于鄭州人民醫(yī)院消化內(nèi)科診治的肝硬化且SIBO陽性患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)癥狀、體征、血常規(guī)、肝功能等項目檢查結(jié)果均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[15]中肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)者。(2)乳果糖-氫呼氣試驗陽性患者。(3)年齡 20～70 歲者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有腹腔外科手術(shù)史、腎功能不全、自發(fā)性腹膜炎、大量腹水及病情危重癥者，合并肝癌或惡性腫瘤者。(2)合并可能引起胃腸動力不良的肝外疾病(如糖尿病、假性腸梗阻等)。(3)近2周使用抗生素、乳果糖、制酸藥或其他促胃腸動力的藥物，妊娠期及哺乳期婦女。(4)伴有精神疾病或不能遵從醫(yī)囑者。本研究共入組73例，依據(jù)肝功能Child-Pugh分級采用系統(tǒng)分層抽樣法將研究對象分為觀察組與對照組，其中觀察組37例，對照組36例。兩組患者性別、年齡、肝功能 Child分級[16]相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。所有試驗對象均知情同意并簽署同意書，本研究符合醫(yī)學(xué)倫理規(guī)范和要求并通過鄭州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審批(審批號:KY-2018-0720)。

表1 兩組肝硬化且SIBO陽性患者基本資料比較Tab 1 Comparison of basic data of patients with liver cirrhosis and positive SIBO between two groups

1.2 方法兩組患者中肝功能Child-Pugh A級的患者僅維持原抗病毒藥物治療，B級及C級的患者在抗病毒的基礎(chǔ)上依據(jù)腹水等級給予相應(yīng)限鹽、利尿?qū)ΠY處理(以上治療措施均對低FODMAP飲食方案無影響)。觀察組的患者會收到參考 Monash大學(xué)低FODMAP食譜制定的表格(見表2)，表中包括應(yīng)避免或限制的食物和可放心食用的食物，并在專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下進行低 FODMAP 飲食,同時要求患者全程記錄飲食日記，以完成自評和他評。對照組的患者繼續(xù)按照以往的飲食習(xí)慣進食。上述飲食方案均持續(xù)6周，治療過程中持續(xù)隨訪患者。

表2 低FODMAP飲食推薦表Tab 2 Recommended low FODMAP diet

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 SIBO的診斷及產(chǎn)氫值(H2production，PH2)(ppm)：采用氫氣檢測儀(英國Bedfont公司)行乳果糖-氫呼氣試驗。試驗準(zhǔn)備：囑患者呼氣試驗前4周內(nèi)禁止使用抗生素，至少1周內(nèi)禁止服用瀉藥和促胃腸動力劑，前1 d內(nèi)禁食復(fù)合碳水化合物等可發(fā)酵食物，并禁食8～12 h。試驗方法：試驗過程中禁止吸煙，保持安靜避免劇烈活動；呼氣試驗當(dāng)天空腹測定一次氫氣濃度為基礎(chǔ)值，再口服乳果糖口服液(陜西興邦藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字10890034，規(guī)格：50 g)10 g作為底物，底物可與1杯水一起服用或隨后服用1杯水(不超過250 ml)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：服用底物后2 h內(nèi)每15 min測一次氫氣濃度，在90～120 min內(nèi)氫氣濃度升高≥基礎(chǔ)值20 ppm(百萬分之二十)則診斷為SIBO陽性，反之為陰性。將服用底物90～120 min內(nèi)出現(xiàn)的氫氣峰值與基礎(chǔ)值之差記為PH2[17]。

1.3.2 胃腸道癥狀評分：采用腸易激綜合征癥狀嚴(yán)重程度量表(irritable bowel syndrome severity scoring system，IBS-SSS)，該問卷基于以下5個項目，分別為腹痛的嚴(yán)重程度、頻率、腹脹嚴(yán)重程度、對排便的滿意程度和腸道癥狀對生活的困擾。每一個項目分5個等級，分別計為20～100分，總分為500分。IBS-SSS分級：輕度(75～175分)、中度(176～300分)、重度(>300分)，分值越高代表癥狀越嚴(yán)重[18]。

1.3.3 生活質(zhì)量評分：采用胃腸生活質(zhì)量指數(shù)(gastrointestinal quality of life index，GIQLI)，GIQLI包含了36個條目,量表以問題的形式制成，包括核心癥狀、軀體癥狀、心理癥狀、社會條目等，主要通過調(diào)查過去 2 周內(nèi)影響患者生活質(zhì)量的疾病癥狀頻率來反映生活質(zhì)量的好壞，滿分為 144 分，得分越高表示生命質(zhì)量越好[19]。

1.3.4 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)：BMI=體質(zhì)量(kg) ÷身高2(m2)，正常范圍：18.5～22.9 kg/m2。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料本研究課題共入組73例患者，男47例，女26例，年齡(54.97±5.84)歲。在維持原藥物治療不變的基礎(chǔ)上，最終有70例患者完成6周的試驗計劃，包括觀察組35例，對照組35例，治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)。觀察組有2例患者未按規(guī)定完成整個試驗：1例因自行服用甲硝唑影響療效判斷，故將其剔除；1例因未嚴(yán)格執(zhí)行低FODMAP飲食方案而被剔除。對照組有1例患者因個人原因無法按時返院繼續(xù)完成試驗。

2.2 兩組患者的IBS-SSS評分比較治療前，兩組患者的IBS-SSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。低FODMAP飲食6周后，觀察組患者的IBS-SSS評分明顯下降(t=3.853，P<0.001)，對照組IBS-SSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.491，P=0.141)；觀察組患者的IBS-SSS評分明顯低于同期對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.599，P=0.011)(見表3)。

2.3 兩組患者的GIQLI評分比較治療前，兩組患者的GIQLI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。低FODMAP飲食6周后，觀察組患者的GIQLI評分較治療前顯著升高(t=4.935，P<0.001)，對照組GIQLI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.186，P=0.853)；觀察組GIQLI評分明顯高于同期對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.275，P<0.001)(見表3)。

2.4 兩組患者的PH2比較治療前，兩組患者的PH2差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。低FODMAP飲食6周后，觀察組患者的PH2較治療前有所下降(t=2.99，P=0.004)，對照組PH2治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.506，P=0.614)；觀察組PH2低于同期對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.303，P=0.024)(見表3)。

2.5 兩組患者的BMI比較治療前后觀察組、對照組的BMI評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；低FODMAP飲食6周后，觀察組與對照組的BMI評分相比，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.640，P=0.524)(見表3)。

表3 兩組患者IBS-SSS、GIQLI、PH2、BMI比較Tab 3 Comparison of IBS-SSS,GIQLI,PH2 and BMI between two groups (n=35,

續(xù)表3

3 討論

2020年美國胃腸病學(xué)院臨床指南[17]推薦使用抗生素、益生菌治療SIBO的同時，輔以飲食可對腸道微生物群產(chǎn)生潛在的影響，從而緩解部分胃腸道癥狀。目前多采用低FODMAP飲食和無麩質(zhì)飲食方案，其中低FODMAP飲食方案是近年來研究重點[12]。本研究通過飲食干預(yù)，發(fā)現(xiàn)低FODMAP飲食有助于肝硬化且SIBO陽性的患者改善胃腸道癥狀、提高生活質(zhì)量、降低氫氣生成量，且并未出現(xiàn)BMI減低，其中腹脹改善最為明顯，表明低FODMAP飲食緩解腹部癥狀有一定效果，但便秘癥狀未得到改善，可能與低FODMAP飲食纖維素攝入較少有關(guān)[20]。兩組患者肝功能的Child-Pugh分級在飲食干預(yù)6周后，觀察組中僅有1例患者從C級晉升為B級，其余患者的分級未發(fā)生改變(Z=0.148，P>0.05)；對照組患者的肝功能分級均未發(fā)生改變。這說明短期應(yīng)用低FODMAP飲食方案對患者肝功能分級無影響，其長期效應(yīng)還有待進一步研究。此外，本研究試驗6周后觀察組中有5例產(chǎn)氫量<20 ppm，但這并不意味著SIBO轉(zhuǎn)為陰性。這可能是由于低FODMAP飲食后通過腸內(nèi)細菌發(fā)酵產(chǎn)生氣體減少導(dǎo)致呼氣樣本中氫氣值減少，并不代表小腸細菌種類及數(shù)量發(fā)生何種改變，楊斌等[9]研究也發(fā)現(xiàn)，低FODMAP飲食后雙歧桿菌和乳酸菌的數(shù)量無明顯改變，但大腸桿菌數(shù)量明顯減少，其具體機理仍不明確，可能與患者攝入飲食中的天然益生元有關(guān)，故長期低FODMAP飲食可能出現(xiàn)益生菌數(shù)量減少，可以適當(dāng)增加益生菌以提高低 FODMAP 飲食治療效果。本研究結(jié)果與McIntosh等[12]的一項回顧性研究結(jié)果一致，該研究證實了限制IBS患者攝入FODMAP飲食后腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀改善，低FODMAP飲食比高FODMAP飲食的患者產(chǎn)氫量略有下降。Ong等[21]的研究結(jié)果也表明，攝入FODMAP飲食后呼氣試驗結(jié)果顯示每日氫氣產(chǎn)量將會升高許多，這說明低FODMAP飲食可以減少發(fā)酵產(chǎn)物生成，從而降低胃腸道癥狀的嚴(yán)重程度。通常情況下腸道菌群數(shù)量、種類及分布等與機體內(nèi)環(huán)境保持著動態(tài)平衡[17]，這種平衡對于胃腸道屏障功能、免疫功能、消化功能至關(guān)重要，因此腸道菌群一直是臨床研究的重點[22]。過去認為SIBO僅與腸道動力障礙相關(guān)，但最近一些研究表明，它與多種疾病有關(guān)，如肝硬化、冠心病、IBS等[23]。肝硬化時，機體出現(xiàn)門脈高壓、肝功能減退、腸道黏膜充血水腫、運動障礙、膽鹽肝腸循環(huán)等一系列病理生理改變，影響了腸道內(nèi)菌群的種屬、定植能力及代謝能力，促進腸道菌群紊亂和細菌易位的發(fā)生，當(dāng)發(fā)生SIBO后會加重胃腸道癥狀、加重肝硬化病情，引起急慢性肝衰竭、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝性腦病和肝腎綜合征等遠期并發(fā)癥的發(fā)生[24-25]。目前研究認為，F(xiàn)ODMAP誘發(fā)胃腸道功能紊亂癥狀主要通過以下兩個機制：(1)FODMAP能將水分吸入腸腔，導(dǎo)致腹脹和腹部不適，小腸水分增加還可加速口-盲轉(zhuǎn)運，使小腸吸收減少；(2)FODMAP到達結(jié)腸后，經(jīng)腸道微生物酵解生成氣體(氫氣、甲烷、二氧化碳)導(dǎo)致結(jié)腸膨脹[26]；Major等[27]的一項研究采用氫呼氣試驗和磁共振成像驗證胃腸功能紊亂癥狀與 FODMAP攝入(腔膨脹)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)患者與健康人的氫氣產(chǎn)生和結(jié)腸體積動力學(xué)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，攝入FODMAP后出現(xiàn)胃腸道癥狀的患者結(jié)腸氣體體積并不大于無癥狀者，提示內(nèi)臟對腸腔膨脹高敏感是FODMAP誘發(fā)胃腸道癥狀的關(guān)鍵，而非腸腔本身膨脹。近年來有研究表明，低FODMAP飲食可降低內(nèi)臟敏感性：(1)低FODMAP飲食可減少腸道菌群分解難吸收碳水化合物的代謝產(chǎn)物—短鏈脂肪酸(包括正丁酸)產(chǎn)生，而正丁酸可誘導(dǎo)內(nèi)臟超敏反應(yīng)[28]；(2)腸道菌群代謝產(chǎn)物組胺是引起內(nèi)臟高敏感的另一重要物質(zhì)，低 FODMAP飲食可減少組胺生成[12]。由上述可知，對肝硬化且SIBO患者進行飲食指導(dǎo)十分必要。另外，需要注意的是，目前的低FODMAP飲食方案仍存在一些問題，如低 FODMAP飲食較標(biāo)準(zhǔn)飲食更為昂貴，部分患者可能難以承受高價的替代食品；遵循低 FODMAP飲食可能影響患者及其親屬的生活質(zhì)量，如不能在戶外進餐[26]。Wilson等[29-30]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ODMAP具有重要的生理作用，如免疫調(diào)節(jié)，增加糞便體積，增加鈣吸收，降低血清膽固醇、三酰甘油、磷脂水平等，若限制富含F(xiàn)ODMAP的食物攝入，以上積極效應(yīng)將隨之減弱,因此低 FODMAP飲食是否增加與膳食纖維減少有關(guān)的其他長期風(fēng)險，如心血管疾病或結(jié)直腸癌等，亦有待考證[26]。由于納入本研究的病例樣本較少，飲食干預(yù)觀察時間較短，食物中FODMAP的含量隨著食物種類、品種、氣候、成熟度、烹飪方法等不同而改變，且許多食物尚未明確FODMAP含量,個體間食物代謝也有差異，因此尚需多樣本、長周期且更精準(zhǔn)計算FODMAP含量的試驗研究來進一步證明低FODMAP飲食的遠期效果及安全性。

綜上所述，本研究在6周時間內(nèi)發(fā)現(xiàn)低FODMAP飲食短期內(nèi)可緩解肝硬化且SIBO陽性患者的胃腸道癥狀，提高患者生活質(zhì)量，降低食物發(fā)酵產(chǎn)生的氣體量，且并未出現(xiàn)BMI減低，推薦針對具有腹脹、腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀的肝硬化且SIBO陽性患者在醫(yī)師輔助下短期應(yīng)用低FODMAP飲食方案。