畜禽抗熱應(yīng)激添加劑的作用機(jī)制及其應(yīng)用研究進(jìn)展

曹夢(mèng)雯 許光宇 陳曦 張春雷

摘? 要：熱應(yīng)激是世界范圍內(nèi)畜禽生產(chǎn)面臨的最重要的環(huán)境應(yīng)激因子之一，導(dǎo)致生產(chǎn)性能下降，產(chǎn)品質(zhì)量下降。添加抗熱應(yīng)激添加劑是最常用以緩解危害的方法。本文綜述了各類抗熱應(yīng)激添加劑的作用機(jī)理及其應(yīng)用效果，供養(yǎng)殖者和飼料加工企業(yè)參考。

關(guān)鍵詞：熱應(yīng)激;氧化應(yīng)激;添加劑;生態(tài);畜禽

中圖分類號(hào)：S816.75? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? 文章編號(hào)：1673-1085（2021）4-0038-07

熱應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致畜禽各類疾病的頻發(fā)，使生產(chǎn)性能下降，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。通過(guò)飼喂含有功能性添加劑的飼料可有效降低熱應(yīng)激的損害。目前有大量關(guān)于熱應(yīng)激方面的添加劑研究，不同添加劑作用于畜禽的效果不盡相同，本文綜述了各類抗熱應(yīng)激添加劑的研究與應(yīng)用的最新進(jìn)展。

1? 增強(qiáng)細(xì)胞耐熱性添加劑

作為動(dòng)物在受到應(yīng)激反應(yīng)刺激下機(jī)體產(chǎn)生的抵抗不利因素的熱休克蛋白家族（HSPs），在熱應(yīng)激方面起著各種作用。HSP70作為熱休克蛋白家族含量最多的熱應(yīng)激蛋白，在正常狀態(tài)下表達(dá)量較低，受高溫刺激，細(xì)胞內(nèi)HSP70表達(dá)會(huì)升高，增加細(xì)胞耐熱性，達(dá)到保護(hù)細(xì)胞的目的。但對(duì)于HSP70 mRNA的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)其與溫度升高呈非線性關(guān)系，熱應(yīng)激下機(jī)體內(nèi)HSP70表達(dá)增加短時(shí)間內(nèi)提高機(jī)體耐受力，保護(hù)細(xì)胞;但當(dāng)應(yīng)激時(shí)間過(guò)長(zhǎng)時(shí)，細(xì)胞凋亡同時(shí)HSP70溢出，破壞細(xì)胞膜，起到反作用。HSP70對(duì)細(xì)胞抗炎、抗氧化和抗凋亡方面有提高作用[1]。Zhang[2]等給母雞進(jìn)行銀杏提取物EGB761給藥，再對(duì)母雞進(jìn)行熱應(yīng)激刺激，發(fā)現(xiàn)EGB761能夠誘導(dǎo)HSP70在心肌微血管和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，保護(hù)心肌免疫受損，減輕雞心臟組織熱應(yīng)激損傷。

馬齒莧又稱五行草，是一種最常見的雜草，能清熱解毒、消腫止痛，夏季農(nóng)村會(huì)有給豬喂馬齒莧來(lái)提高豬免疫力。馬齒莧的使用通常是直接投喂或煎煮得到水提物服用，郭月等[3]通過(guò)給熱應(yīng)激小鼠灌胃馬齒莧水提物發(fā)現(xiàn)，能夠有效降低熱應(yīng)激小鼠血清以及空腸中HSP70 mRNA表達(dá)量，達(dá)到較好的抗熱應(yīng)激效果。馬齒莧中含有大量的維生素C、維生素E等，維生素C具有強(qiáng)氧化還原能力，對(duì)于氧自由基的清除十分有用。機(jī)體能夠通過(guò)喂養(yǎng)維生素C來(lái)提高血液中維生素C含量，再通過(guò)電子供體直接發(fā)生抗氧化作用抑制丙二醛（MDA）上升，減輕細(xì)胞損傷。張玉彥等[4]在熱應(yīng)激仔雞飲水中添加50 μg/mL的維生素C可減輕熱應(yīng)激導(dǎo)致的肝腎組織損傷。Albokhadaim[5]等在肉雞基礎(chǔ)日糧中添加維生素C 1 g/kg，在肉雞心、肝、腎組織中檢測(cè)到原本受熱應(yīng)激而上調(diào)的熱休克蛋白（HSP60、70、90）和熱休克因子（HSF 1、3）均恢復(fù)到正常水平。維生素C還能與其他元素聯(lián)合使用，例如鋅，據(jù)報(bào)道熱應(yīng)激會(huì)使血漿鋅濃度降低，引起機(jī)體對(duì)鋅的需求量增大[6]。維生素C與鋅的聯(lián)和使用可以改善熱應(yīng)激下肉雞的生長(zhǎng)性能和免疫能力[7]。Yin[8]等通過(guò)維生素C與碳酸氫鈉聯(lián)合使用發(fā)現(xiàn)，該試驗(yàn)?zāi)軌蛘T導(dǎo)HSPs蛋白，增強(qiáng)H9C2細(xì)胞抗氧化能力減輕熱應(yīng)激。

2? 抗氧化類添加劑

熱應(yīng)激是機(jī)體受到高溫刺激產(chǎn)生的，也屬于氧化應(yīng)激范疇。氧化應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體內(nèi)高活性因子活性氧（ROS）、高活性氮自由基和丙二醛（MDA）等含量急劇增加，造成大量積累，氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡。大量的自由基積累會(huì)使脂質(zhì)過(guò)氧化并且攻擊細(xì)胞膜，造成細(xì)胞凋亡等一系列損傷。動(dòng)物通過(guò)體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px） 等抗氧化酶來(lái)清除過(guò)多自由基，但在熱應(yīng)激狀態(tài)下SOD和GSH-Px活性降低，抗氧化能力降低。因此通過(guò)對(duì)SOD、GSH-Px和MDA等的檢測(cè)可以判斷藥物是否具有抗氧化性，能否用于抗熱應(yīng)激的研究且具有較高抗氧化作用的藥物往往是較多的研究對(duì)象。

有研究發(fā)現(xiàn)在蛋雞飼料中添加1%女貞子提高組織和血清中 GSH-Px活性，其組織中MDA含量也能恢復(fù)到正常水平[9]。Luo等[10]的研究具有相似結(jié)果，他們通過(guò)給熱應(yīng)激肉雞飼糧添加沒食子酸酯，GSH-Px、SOD、CAT活性顯著上升，MDA含量下降。還有研究表明通過(guò)酶處理青蒿，飼喂熱應(yīng)激肉雞同樣使血清中MDA含量下降，GSH-Px、SOD活性上升[11]。

在抗氧化應(yīng)答機(jī)制中涉及到一些至關(guān)重要的相關(guān)同路，如Kelch樣ECH相關(guān)蛋白（Keap1）-轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）/ARE信號(hào)通路[12-14]。Nrf2下游靶基因主要包括輔酶Q氧化還原酶1（NQO1） 、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶、血紅素加氧酶1（HO-1）等[15-16]，且Nrf2與AREs互相作用，能夠在氧化應(yīng)激狀態(tài)下轉(zhuǎn)錄激活熱休克蛋白因子1啟動(dòng)子，影響熱應(yīng)激[17]。在機(jī)體受到氧化應(yīng)激時(shí)，為了保護(hù)維持機(jī)體內(nèi)外穩(wěn)定，減少氧化損傷，Keap1-Nrf2/ARE信號(hào)通路會(huì)調(diào)節(jié)體內(nèi)的抗氧化酶基因表達(dá)，來(lái)達(dá)到目的。

能夠作用于該信號(hào)通路的例如叔丁基對(duì)苯二酚（tert-butylhydroquinone，tBHQ），是一種抗氧化蛋白強(qiáng)誘導(dǎo)劑，能夠促進(jìn)Nrf2蛋白入核，激活抗氧化蛋白基因表達(dá)，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)[18]。周鑫等[19]研究發(fā)現(xiàn)在鼠糧中添加1%叔丁基對(duì)苯二酚，通過(guò)調(diào)控 Keap1-Nrf2/ARE信號(hào)通路，在一定程度上可緩解熱應(yīng)激造成的小鼠肝臟氧化損傷。白藜蘆醇（Resveratrol，Res）具有清除氧化自由基、抗炎等功效[20]，研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以通過(guò)激活Nrf2-ARE信號(hào)通路改善熱應(yīng)激導(dǎo)致的海蘭褐雞肝臟氧化損傷[21]。中草藥虎杖苷含有白藜蘆醇，李思勉等[22]通過(guò)給大鼠灌胃虎杖苷發(fā)現(xiàn)，虎杖苷能夠提高GSH含量和SOD基因表達(dá)，改善熱應(yīng)激大鼠腸道應(yīng)激和屏障的損傷。Zhang[23]等用阿司匹林誘導(dǎo)小鼠心肌HSP90高表達(dá)，刺激Akt激活和PKM2（丙酮酸激酶M2）信號(hào)傳導(dǎo)，增加線粒體Bcl-2（B細(xì)胞淋巴瘤2）水平及其磷酸化，為HSP90能夠激活A(yù)kt/PKM2-Bcl-2信號(hào)通路提供證據(jù)，且有助于維持熱應(yīng)激下心肌功能和線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

?；撬幔═aurine）又叫2-氨基乙磺酸（H2N-CH2CH2-SO3H），是一種含有硫的β-氨基酸，能夠平衡機(jī)體內(nèi)環(huán)境，且分布廣泛，能夠去除活性氧自由基，具有抗炎、抗氧化作用，機(jī)體參與調(diào)節(jié)的過(guò)程中大多會(huì)出現(xiàn)牛磺酸[24]。?；撬嵩跓釕?yīng)激方面的研究頗多，例如吳振鳴[25]通過(guò)對(duì)受熱應(yīng)激影響的肉雞飲水中添加不同濃度的?；撬幔l(fā)現(xiàn)肉雞血清中的MDA降低，抗氧化酶活性升高，凋亡相關(guān)基因Bax mRNA表達(dá)量下降，Bcl-2mRNA表達(dá)量升高，熱應(yīng)激帶來(lái)的損傷有所緩解。同樣是給肉雞飲水中添加不同濃度牛磺酸，Yang等[26]發(fā)現(xiàn)肉雞腸道中TNF-α、IFN-γ、IL-1β表達(dá)水平均低于熱應(yīng)激組，?；撬崮軌蛞欢ǔ潭染徑鉄釕?yīng)激造成的腸道炎癥。?；撬岵粌H對(duì)于畜禽有抗熱應(yīng)激作用，應(yīng)用于水產(chǎn)也有一定作用。紅鰭東方鲀（Takifugu rubripes）即河鲀?cè)跓釕?yīng)激下細(xì)胞機(jī)體穩(wěn)態(tài)改變，生理性能被破壞，魚的質(zhì)量下降，產(chǎn)值下降[27]。石立冬等[28]通過(guò)投喂含?；撬岬娘暳?，紅鰭東方鲀可通過(guò)細(xì)胞粘附分子和神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路調(diào)控機(jī)體對(duì)溫度的響應(yīng)。

黃酮類以及黃酮類衍生藥物在熱應(yīng)激防治上有大量研究，黃酮類化合物具有抗氧化、抗菌、抗誘變、抗炎等作用。日常生活中我們接觸的很多植物中都含有黃酮類化合物，例如大豆、苜蓿、蒲公英等，大豆中的黃酮含量高于許多其他植物。馮敬晶[29]用100 ppm大豆異黃酮喂養(yǎng)SD大鼠，44 ℃熱應(yīng)激刺激大鼠2 h后立即短頸采血，通過(guò)測(cè)定發(fā)現(xiàn)由熱應(yīng)激導(dǎo)致的GSH-PX下降、MDA含量升高等現(xiàn)象會(huì)有所緩解。種類繁多的苜蓿中，就紫花苜蓿而言黃酮含量在0.6%～0.9%之間的就能占到70%以上[30]。占今舜等[31]將0、25、50、75和100 μg/mL苜蓿黃酮與奶牛乳腺細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，42 ℃熱應(yīng)激后，通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在75 μg/mL體外培養(yǎng)的熱應(yīng)激奶牛乳腺細(xì)胞活性升高，且苜蓿黃酮還可能通過(guò)抑制caspase-3、Socs3表達(dá)，促進(jìn)Socs1來(lái)調(diào)節(jié)Stat3達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡的目的。熱應(yīng)激能夠促進(jìn)細(xì)胞因子IL-6的分泌，Stat3是細(xì)胞受到IL-6刺激活化產(chǎn)生的，從而進(jìn)一步誘導(dǎo)Socs1的生成。Socs1通過(guò)干擾細(xì)胞中IL-6的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和Stat3的酪氨酸激酶磷酸化來(lái)抑制凋亡[32]。抑制Socs3表達(dá)能促進(jìn)Stat3信號(hào)路與NF-κB信號(hào)交聯(lián)，抑制細(xì)胞凋亡[33]。由此可見苜蓿黃酮對(duì)于熱應(yīng)激的防治方面具有較好的效果。含有黃酮類化合物的黃芩苷（Baicalin）也常用于熱應(yīng)激防治。黃芩苷能夠通過(guò)抑制胞漿蛋白伴侶分子Keap1和轉(zhuǎn)錄因子Nrf2蛋白表達(dá)水平，調(diào)控氧化酶活力減少熱應(yīng)激帶來(lái)的傷害。高善頌等[34]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)給熱應(yīng)激子宮損傷的小鼠腹腔注射50 mg/（kg·d）黃芩苷，Keap1和Nrf2蛋白水平顯著降低，能夠減少熱應(yīng)激小鼠子宮損傷。黃芩苷還可以通過(guò)阻斷TLR4 （toll-like receptor 4）信號(hào)通路減少炎癥因子表達(dá)，發(fā)揮解熱作用[35]。Sui等[36]通過(guò)小鼠給藥黃芩苷，檢測(cè)到熱應(yīng)激小鼠睪丸組織中Fas、FasL和P-JNK蛋白表達(dá)下降，MDA含量下降，推斷黃芩苷給藥能阻斷Fas/FasL通路，提高抗氧化酶活性來(lái)減輕細(xì)胞凋亡?？偟膩?lái)說(shuō)黃酮類藥物在防治熱應(yīng)激方面有較多的實(shí)例以及各個(gè)研究發(fā)現(xiàn)表明，加上含有黃酮類成分的植物種類多、無(wú)毒、環(huán)保、價(jià)格低，因此黃酮類化合物作為飼料添加具有較好的開發(fā)前景。

用于研究防治熱應(yīng)激的藥物很多都會(huì)涉及到草藥植物，因此中草藥在熱應(yīng)激研究方面具有較高應(yīng)用前景。大多數(shù)防治熱應(yīng)激的藥物研究都與氧化應(yīng)激有關(guān)，那么是否具有抗氧化的藥物就一定能起到抗熱應(yīng)激的作用，這是值得我們思考研究的問(wèn)題。

3? 內(nèi)分泌調(diào)節(jié)類添加劑

3.1? 夏季熱應(yīng)激期間，動(dòng)物機(jī)體內(nèi)生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、胰島素、瘦素、皮質(zhì)醇（COR）和甲狀腺素都會(huì)受到影響。腎上腺糖皮質(zhì)激素對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育起著重要作用，非特異性刺激下糖皮質(zhì)激素大量釋放，熱應(yīng)激屬于非特異性刺激，促使糖皮質(zhì)激素釋放。甲狀腺素調(diào)控機(jī)體新陳代謝，在熱應(yīng)激狀態(tài)下會(huì)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。皮質(zhì)醇（COR）是評(píng)定熱應(yīng)激內(nèi)分泌的主要指標(biāo)，Shawky等[37]研究表明在高溫下羅非魚的皮質(zhì)醇顯著下降（P<0.05），甲狀腺素T4也顯著影響。熱應(yīng)激能使生長(zhǎng)激素降低，Guire等[38]研究發(fā)現(xiàn)，熱應(yīng)激牛血漿中生長(zhǎng)激素濃度低于非熱應(yīng)激組。Anne[39]在斷奶仔豬上研究發(fā)現(xiàn)，33 ℃條件下仔豬血清瘦素水平較23 °C時(shí)有下降趨勢(shì)，說(shuō)明熱應(yīng)激下瘦素也會(huì)有所下降。McBride等[40]研究發(fā)現(xiàn)熱應(yīng)激增強(qiáng)了腎上腺對(duì)釋放因子的反應(yīng)，通過(guò)對(duì)奶牛補(bǔ)充免疫調(diào)節(jié)劑OG（OmniGen AF）能降低奶牛腎上腺對(duì)調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇分泌因子的反應(yīng)。Biggs等[41]在豬飼料添加人工甜味劑和辣椒油樹脂，高劑量甜味劑提高豬胃腸道胰高血糖素樣肽-2的產(chǎn)生來(lái)改善熱應(yīng)激的影響。Erisir[42]檢測(cè)到熱應(yīng)激使鵪鶉血漿總膽固醇、葡萄糖、甘油三酯、AST、ALT水平升高，但是在日糧中補(bǔ)充葡萄籽能夠降低這些指標(biāo)。

3.2? 微量元素硒具有抗氧化功能，陳靜[43]等通過(guò)不同劑量的富硒女貞給藥，發(fā)現(xiàn)熱應(yīng)激小鼠體內(nèi)的甲狀腺素T4較未給藥的熱應(yīng)激小鼠顯著升高，且皮質(zhì)醇濃度也有降低，說(shuō)明富硒女貞對(duì)治療熱應(yīng)激小鼠內(nèi)分泌紊亂有效。Rahmani[44]等給熱應(yīng)激大鼠補(bǔ)充硒和益生菌，發(fā)現(xiàn)能夠顯著提高谷胱甘肽含量，降低MDA含量等，能有效提高熱應(yīng)激大鼠的抗氧化、抗炎作用。熱應(yīng)激期間，元素鉻的補(bǔ)充能夠降低血糖水平，增加胰島素-葡萄糖比率，Ribeiro[45]等就通過(guò)給奶牛補(bǔ)充鉻元素緩解熱應(yīng)激作用。李麗妍[46]等將褐藻膠的寡聚物褐藻寡糖灌胃熱應(yīng)激小鼠，發(fā)現(xiàn)褐藻寡糖能夠通過(guò)甲狀腺參與小鼠熱應(yīng)激調(diào)控，猜測(cè)褐藻寡糖也可以調(diào)控甲狀腺素緩解熱應(yīng)激給機(jī)體的損傷。

3.3? 熱應(yīng)激下，畜禽腸道上皮受損，影響氨基酸吸收和利用[47]，因此適當(dāng)補(bǔ)充氨基酸在一定程度上也能夠緩解熱應(yīng)激。Yi等[48]在豬日糧中添加L-精氨酸， 發(fā)現(xiàn)熱應(yīng)激下豬腸中的甲狀腺素、胰島素濃度與正常豬相比無(wú)明顯變化，而飼喂正常日糧的豬在熱應(yīng)激下腸道中的甲狀腺素降低，胰島素濃度升高。熱應(yīng)激下血清皮質(zhì)醇水平升高，直腸溫度升高，破壞腸道屏障。Huang等[49]給大鼠補(bǔ)充L-精氨酸，發(fā)現(xiàn)熱應(yīng)激下能夠維持大鼠腸道完整性，增加腸道絨毛比率，且L-精氨酸還能抑制炎癥相關(guān)蛋白，caspase-3蛋白表達(dá)一定程度上可以緩解熱應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。機(jī)體中含量最多的谷氨酰胺也能用于熱應(yīng)激防治，Hu等[50]給肉雞連續(xù)21 d飼喂不同濃度谷氨酰胺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1.5%谷氨酰胺添加水平下，可使熱應(yīng)激肉雞大腿上的GSH、SOD、CAT、T-AOC等mRNA表達(dá)水平增加，表明日糧中添加谷氨酰胺可以提高肉雞熱應(yīng)激下的抗氧化能力。

4? 展望

近年來(lái)對(duì)于防治熱應(yīng)激的研究在各方面已取得顯著成效。通過(guò)對(duì)畜禽日糧中添加不同添加劑來(lái)保護(hù)畜禽，有著大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，但實(shí)際投入日常使用的添加劑目前還比較單一，大多是通過(guò)飼喂或注射化學(xué)藥物或者抗生素等來(lái)達(dá)到目的。由于現(xiàn)研究的不同藥物添加劑的作用機(jī)制還存在各種差異，畜禽使用后是否會(huì)有殘留、對(duì)人類是否有危害等問(wèn)題都沒有相應(yīng)的解決方法，因此在防治熱應(yīng)激方面藥物添加劑的使用還需更深入的探討研究。

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