兒童造血干細(xì)胞移植后淋巴組織增殖性疾病影像學(xué)和臨床表現(xiàn)

孫 燕，邵 虹，潘慧紅，鐘玉敏

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心影像診斷中心，上海 200127)

移植后淋巴組織增殖性疾病(post transplantation lymphoproliferative disorders, PTLD)是造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，與免疫抑制治療和感染EB病毒(Epstein-Barr virus， EBV)有關(guān)[1]。與實(shí)體器官移植相比，HSCT后PTLD發(fā)病率較低，僅約3%[2]，但進(jìn)展迅速且治療效果差，可致約1/3患兒死亡[3]。目前國內(nèi)外關(guān)于兒童HSCT后PTLD的影像學(xué)報(bào)道較少，且病例數(shù)有限[4]。本研究回顧性分析13例兒童HSCT后PTLD，觀察其影像學(xué)表現(xiàn)及臨床特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年5月—2020年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心經(jīng)病理證實(shí)或臨床診斷的HSCT后PTLD患兒，男7例，女6例，年齡1～15歲，中位年齡7歲；原發(fā)病包括再生障礙性貧血(aplastic anemia, AA)10例，骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome, MDS)、濕疹-血小板減少-免疫缺陷綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome, WAS)和β地中海貧血各1例。排除原發(fā)淋巴瘤患兒。

1.2 儀器與方法

1.2.1 CT 采用GE Discovery 750HD 64排螺旋CT或GE Light speed 16排螺旋CT，層厚8～10 mm，間隔2 mm，管電壓100～120 kV，管電流50 mAs，速度2 rot/s，自動(dòng)重建薄層圖像層厚為1.25 mm，間隔0.625～1.250 mm。增強(qiáng)掃描以碘克沙醇(270 mgI/ml)為對(duì)比劑，劑量為1.5 ml/kg體質(zhì)量。予不配合幼兒10%水合氯醛0.5 ml/kg體質(zhì)量口服或灌腸鎮(zhèn)靜。

1.2.2 MRI 采用Philips Achieva 1.5T MR掃描儀，行軸位、矢狀位、冠狀位掃描，采集頭部T1WI(TR 450～650 ms，TE 13 ms)、T2WI(TR 4 500 ms，TE 130ms)和腹部T1WI(TR 15 ms，TE 5 ms)、T2WI (TR 411 ms，TE 80 ms)，層厚5～6 mm，層間距1～2 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm或300 mm×300 mm，矩陣256×224；經(jīng)靜脈團(tuán)注釓噴酸葡胺注射液0.1 mmol/kg體質(zhì)量后行增強(qiáng)掃描。

1.2.3 超聲 采用Philips Epiq7超聲診斷儀，C9-2、C5-1和L12-5探頭，頻率5～12 MHz。使患兒仰臥或側(cè)臥，以灰階成像方式掃查頸部和腹部，觀察病灶大小、位置、回聲及與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系；以彩色多普勒血流成像觀察有無血流信號(hào)。

1.3 圖像分析 由2名放射診斷副主任醫(yī)師和2名超聲科副主任醫(yī)師采用盲法共同分析影像學(xué)資料，觀察病變累及部位、范圍及密度/信號(hào)/回聲等特點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 影像學(xué)表現(xiàn) 13例PTLD患兒均見結(jié)內(nèi)組織受累，均累及頸部淋巴結(jié)，其中3例累及腹腔淋巴結(jié)、3例累及腭扁桃體、2例累及腺樣體；3例結(jié)外組織受累，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)受累2例、胃壁受累1例。按部位觀察，13例頸部均受累，3例腹部、2例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。見表1。

表1 13例PTLD患兒影像學(xué)及臨床表現(xiàn)

2.1.1 頸部 13例均見頸部淋巴結(jié)增大，多數(shù)CT密度均勻并均勻強(qiáng)化(圖1)，超聲回聲均勻，僅1例淋巴結(jié)壞死，增強(qiáng)CT見低密度無強(qiáng)化區(qū)(圖2)；3例腭扁桃體增大，其中2例CT密度均勻、1例MRI信號(hào)不均，強(qiáng)化不均勻(圖3A～3C)；2例腺樣體受累而肥厚，致鼻咽部氣道狹窄(圖4)。

圖1 女性患兒，8歲，再生障礙性貧血后PTLD，活檢病理證實(shí)符合PTLD多形性病變 增強(qiáng)CT示頸部淋巴結(jié)增大，增強(qiáng)后均勻強(qiáng)化 圖2 患兒男，1歲，再生障礙性貧血后PTLD，活檢病理證實(shí)符合PTLD(類型不詳) 增強(qiáng)CT示左頸部多發(fā)淋巴結(jié)增大伴壞死 圖3 女性患兒，3歲，再生障礙性貧血后PTLD，活檢病理證實(shí)PTLD早期病變 A～C.冠狀位MRI示腭扁桃體腫大，信號(hào)欠均勻，T1WI以等信號(hào)為主，T2WI呈等、稍高信號(hào)，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化； D.增強(qiáng)CT示肝胃間隙淋巴結(jié)增大，增強(qiáng)后均勻強(qiáng)化； E.增強(qiáng)MRI示胃壁增厚、均勻強(qiáng)化 圖4 患兒男，3歲，β地中海貧血后PTLD 矢狀位T1WI示腺樣體肥厚，致鼻咽部氣道狹窄，活檢病理證實(shí)符合PTLD(類型不詳)

2.1.2 腹部 3例累及腹部，其中2例肝門、胰頭區(qū)淋巴結(jié)增大，1例肝胃間隙淋巴結(jié)增大伴胃壁增厚(圖3D、3E)。

2.1.3 CNS 2例CNS受累，其中1例MRI見右額葉結(jié)節(jié)，T1WI呈等信號(hào)，T2WI呈稍高信號(hào)，DWI呈高信號(hào)，ADC呈低信號(hào)，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化，周圍伴水腫(圖5C～5E)；另1例顱腦MRI未見明顯異常，但腦脊液病理檢查見形態(tài)變異的幼稚淋巴樣細(xì)胞。

圖5 患兒男，11歲，骨髓增生異常綜合征后PTLD，活檢病理證實(shí)符合PTLD，為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 A～E.MRI示右額葉結(jié)節(jié)，T1WI呈等信號(hào)(A)，T2WI呈稍高信號(hào)(B)，DWI呈高信號(hào)(C)，ADC呈低信號(hào)(D)，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化(E)

2.2 臨床表現(xiàn) 移植與診斷PTLD時(shí)間間隔42～120天，平均(68±25)天。臨床表現(xiàn)常為發(fā)熱、淋巴結(jié)增大，可伴打鼾、腹痛、腹瀉、嘔血、便血及尿少。移植前13例均無EBV感染，移植后均發(fā)生EBV感染。經(jīng)對(duì)癥治療，5例好轉(zhuǎn)出院，8例因疾病進(jìn)展或合并感染等而死亡。

2.3 病理結(jié)果 13例PTLD中，2例為單形型病變中的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，2例為多形性病變，1例為早期病變，6例確診PTLD但病理類型不詳。

3 討論

HSCT是將多能干細(xì)胞經(jīng)靜脈注入受者以重新填充骨髓、恢復(fù)血液和免疫功能的過程，目前已廣泛用于治療血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病及實(shí)體腫瘤[5]。PTLD是HSCT后少見但具有潛在高危性的并發(fā)癥，如治療不及時(shí)，可迅速導(dǎo)致多組織臟器功能衰竭甚至死亡。

PTLD常見于移植后第1年，尤其是移植后2～4個(gè)月[5-6]。STYCZYNSKI等[7]追蹤觀察一組HSCT后PTLD病例，僅4%發(fā)生于移植1年后，極少數(shù)見于移植后5年。HSCT后PTLD發(fā)病較早，而兒童實(shí)體器官移植如肝移植后PTLD多發(fā)生于移植后3年[2,8]。本組PTLD發(fā)生于移植后42～120天，平均(68±25)天。HSCT后早期、尤其是前4個(gè)月應(yīng)保持適當(dāng)頻度篩查、監(jiān)測PTLD。

既往研究[9]表明，約50%～70%的PTLD與感染EBV有關(guān)。本組13例在移植后、確診PTLD前均發(fā)現(xiàn)外周血EBV DNA拷貝數(shù)異常增高而診斷EBV感染。 雖然并非外周血EBV DNA載量異常升高都可導(dǎo)致PTLD，但二者中位時(shí)間間隔小于7天，提示其間存在密切聯(lián)系[10]，由此亦可見嚴(yán)密監(jiān)測外周血EBV DNA載量對(duì)早期診斷PTLD的重要性。《第二屆歐洲血液學(xué)會(huì)議指南》建議從HSCT后第1天開始監(jiān)測EBV DNA，每周監(jiān)測1次，至少持續(xù)3個(gè)月，對(duì)外周血EBV DNA載量異常升高者尤應(yīng)密切監(jiān)測[11]。

PTLD臨床表現(xiàn)多缺乏特異性而與疾病發(fā)生部位相關(guān)。本組患兒表現(xiàn)為發(fā)熱、頸部淋巴結(jié)腫大或頸部包塊，部分扁桃體或腺樣體增大致上氣道狹窄者并伴打鼾。與實(shí)體器官移植相比，HSCT后PTLD進(jìn)展迅速，治療效果差[2]，本組患兒死亡率61.54%(8/13)。

影像學(xué)檢查中，對(duì)頸部淋巴結(jié)病變和腹部病變，以超聲為首選；MR可為軟組織及CNS病變提供更多信息；CT則適用于急診和無法接受MR檢查者，薄層掃描后可進(jìn)行三維重建。PTLD各部位病變影像學(xué)表現(xiàn)并無明顯特異性，需結(jié)合臨床資料，如HSCT病史、移植后時(shí)間、EBV感染狀態(tài)及實(shí)驗(yàn)室檢查。此外，PET/CT示病灶高攝取[12]也是重要鑒別點(diǎn)。

本組PTLD均累及結(jié)內(nèi)組織(淋巴結(jié)、腭扁桃體、腺樣體)，僅3例累及結(jié)外組織，結(jié)內(nèi)受累明顯多于結(jié)外，與林少汾等[4]的結(jié)果相似；而JEON等[2]則認(rèn)為53%患者存在結(jié)外組織受累。PTLD病變結(jié)內(nèi)、結(jié)外分布規(guī)律有待病例進(jìn)一步觀察。從發(fā)病部位分析，頸部受累最多，其次為腹部及CNS，與林少汾等[4]的結(jié)果相近，而JEON等[2]報(bào)道PTLD最常累及腹部。

本組PTLD頸部主要表現(xiàn)為淋巴結(jié)增大，多密度均勻，僅1例可見中央壞死區(qū)，此前在免疫正常淋巴瘤患者中未見報(bào)道[2]，或具一定特征性；腭扁桃體增大、腺樣體肥厚可造成氣道狹窄而出現(xiàn)打鼾，提示HSCT后出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)增大或打鼾、呼吸困難時(shí)，應(yīng)警惕PTLD。

PTLD累及腹部的具體部位與移植類型有關(guān)[1-2]。本組3例均見腹部淋巴結(jié)增大，其中1例胃壁均勻增厚，與實(shí)體器官移植如肝移植最常累及胃腸道存在顯著差異[1-2,8]。文獻(xiàn)[2]報(bào)道，HSCT后PTLD可累及肝臟。

約15%～22% PTLD可累及CNS，MRI可存在或無異常[2,13]。本組2例(2/13，15.38%)CNS受累，其中1例MRI可見陽性表現(xiàn)，另1例MRI未見異常，與文獻(xiàn)[2]報(bào)道相似。雖然MRI對(duì)于判斷CNS病變具有重要作用，但MRI正常并不能排除存在CNS浸潤，需要進(jìn)行腦脊液檢查。

綜上，兒童HSCT后PTLD發(fā)病較早、進(jìn)展迅速、可累及全身多部位，移植后早期需密切篩查、監(jiān)測外周血EBV DNA載量，警惕PTLD發(fā)生。影像學(xué)與臨床相結(jié)合有助于早期確診。