兒童急性胃腸道移植物抗宿主病CT表現(xiàn)及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馬慧靜，王永姣，曾 光，王育繼，趙玉霞，邵劍波

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，湖北 武漢 430016)

造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)已用于治療血液系統(tǒng)腫瘤、實(shí)體瘤及免疫系統(tǒng)疾病[1]。隨著人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)不符合和非血緣移植技術(shù)的廣泛應(yīng)用，HSCT后并發(fā)癥發(fā)生率上升、嚴(yán)重程度加重，其中移植物抗宿主病(graft-versus-host disease， GVHD)是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，兒童GVHD的發(fā)病率為30%～50%[2]。GVHD屬免疫性疾病，最常累及皮膚、胃腸道和肝臟[3]。胃腸道GVHD(gastrointestinal GVHD, GI-GVHD)治療難度大，也是GVHD相關(guān)死亡的最主要原因[4]，認(rèn)識兒童急性GI-GVHD的影像學(xué)表現(xiàn)對于早期準(zhǔn)確診斷和及時(shí)治療具有重要意義[5]。本研究結(jié)合文獻(xiàn)回顧觀察兒童HSCT后急性GI-GVHD的CT表現(xiàn)及其診斷意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年9月—2021年2月9例在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院經(jīng)病理學(xué)診斷(4例)或臨床依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和內(nèi)鏡檢查結(jié)果而綜合診斷(5例)的GI-GVHD患兒，男6例，女3例；年齡1.4～9.9歲，中位年齡3.9歲；HSCT后14～60天出現(xiàn)胃腸道癥狀，中位時(shí)間24天；均有腹瀉，其中1例嘔吐，1例腹脹，3例消化道出血，4例腹痛；參照急性GVHD國際聯(lián)盟(mount sinai acute GVHD international consortium, MAGIC)分級標(biāo)準(zhǔn)[6-7]，Ⅰ級1例，Ⅲ級6例，Ⅳ級2例。詳見表1。

表1 9例急性GI-GVHD患兒基本資料

1.2 檢查方法 采用Siemens SOMATOM Definition AS128層CT機(jī)(參數(shù)：管電壓120 kV，管電流100 mAs，轉(zhuǎn)速0.5 s/rot，螺距1.4 mm，重建方法B30medium smooth，重建層厚1 mm)或GE Optima CT660螺旋CT機(jī)(參數(shù)：自動管電流調(diào)節(jié)技術(shù)，實(shí)際管電流34～50 mA，管電壓80 kV，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.5 s/rot，螺距1.375 mm，自適應(yīng)迭代重建預(yù)設(shè)值60%，重建層厚0.625 mm)，掃描范圍自膈頂至恥骨聯(lián)合上緣。增強(qiáng)掃描：經(jīng)靜脈團(tuán)注1.5～2.0 ml/kg體質(zhì)量碘普安(300 mgI/ml)后行靜脈期掃描。

1.3 圖像分析方法與標(biāo)準(zhǔn)[8]采用軟組織窗對圖像行多平面重組。由工作年限5年以上主治及以上的2名放射科醫(yī)師共同閱片，評估以下各項(xiàng)，并經(jīng)討論達(dá)成一致。①腸壁厚度：≥3 mm為腸壁增厚；②腸壁增厚程度：3～4 mm為輕度增厚，5～9 mm為中度增厚，>10 mm為重度增厚；③腸壁增厚范圍：局灶性(數(shù)厘米)，節(jié)段性(數(shù)個(gè)腸袢)、彌漫性(累及全部小腸或結(jié)腸)、全部(全部小腸和結(jié)腸)；④腸管擴(kuò)張：小腸直徑>3 cm，結(jié)腸直徑>8 cm；⑤腸壁強(qiáng)化方式：白色強(qiáng)化(增強(qiáng)后腸壁的CT值≥靜脈CT值)、灰色強(qiáng)化(增強(qiáng)腸壁的密度近似于肌肉)、水樣密度靶征、脂肪密度靶征、積氣等；⑥腸系膜血管改變：有無擴(kuò)張，有無梳齒征；⑦腸系膜改變：腸系膜有無腫脹，脂肪密度有無增高；⑧有無伴隨腸外異常：重點(diǎn)觀察膽囊、肝、脾、胰腺、膀胱等。

2 結(jié)果

2.1 胃腸道CT表現(xiàn) 9例患兒中， 5例接受腹部CT平掃，4例接受腹部增強(qiáng)CT掃描。腸壁增厚4～6 mm，輕中度增厚為主，6例小腸壁節(jié)段性增厚，1例結(jié)腸壁節(jié)段性增厚，2例小腸及結(jié)腸呈彌漫性增厚；腸壁以白色強(qiáng)化和水樣密度靶征強(qiáng)化為主，1例胃壁見可疑積氣影，腸系膜血管擴(kuò)張2例，“梳齒征”1例，腸系膜水腫4例。5例有腸外表現(xiàn)：腹腔積液、膽囊壁增厚、匯管區(qū)水腫、脾臟密度異常、胰腺增大、膀胱壁增厚、腹腔積液等。見圖1～4。

圖1 病例5，HSCT后腹部CT表現(xiàn) A～C.HSCT后47天平掃CT圖示腸壁內(nèi)高密度影(A，箭)，考慮出血；增強(qiáng)后腸壁增厚，呈水樣靶征(B，箭)，黏膜層強(qiáng)化明顯，呈軌道征，冠狀位重建顯示直小血管擴(kuò)張(C，箭)； D.移植后107天后復(fù)查腸壁增厚及強(qiáng)化程度均減輕

圖2 病例1，HSCT后32天腹部CT表現(xiàn)，患兒于HSCT后6個(gè)月后死亡 A.冠狀位重建CT圖像示小腸壁增厚，黏膜強(qiáng)化，腸系膜血管充盈擴(kuò)張，結(jié)腸積液擴(kuò)張； B.結(jié)腸鏡圖示乙狀結(jié)腸多發(fā)潰瘍，全結(jié)腸炎(GVHD腸道表現(xiàn))； C.病理圖(HE，×200)示局部隱窩結(jié)構(gòu)破壞、隱窩炎及隱窩膿腫，部分隱窩上皮細(xì)胞可見凋亡，未見確切微血栓形成，固有層間質(zhì)內(nèi)見以淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤

圖3 病例7，HSCT后31天CT表現(xiàn) A.增強(qiáng)CT圖示胃壁增厚，黏膜強(qiáng)化明顯，胃壁內(nèi)可疑積氣(箭)，匯管區(qū)水腫，脾臟強(qiáng)化不均； B.膀胱壁腫脹，黏膜呈線樣明顯強(qiáng)化(箭) 圖4 病例2，HSCT后60天腹部CT表現(xiàn) A.軸位平掃CT圖示小腸腸管內(nèi)積液； B.冠狀位重建圖像示小腸腸壁增厚及其旁腸系膜水腫(長箭)、腸系膜血管擴(kuò)張(短箭)

2.2 胃鏡和結(jié)腸鏡 對4例行電子胃鏡、結(jié)腸鏡檢查，見裂隙樣分割或黏膜水腫，觸之易出血，多發(fā)潰瘍等。見圖2B。

2.3 病理 4例于胃鏡或結(jié)腸鏡檢查后取組織標(biāo)本送病理檢查。光鏡下見隱窩組織破壞、隱窩炎和隱窩膿腫，隱窩上皮細(xì)胞凋亡，固有層間質(zhì)內(nèi)見淋巴細(xì)胞浸潤(圖2C)；免疫組織化學(xué)巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus, CMV)和 EB病毒小RNA(Epstein-Barr virus small RNA, EBER)均為陰性。

3 討論

兒童急性GI-GVHD主要累及胃、小腸、結(jié)腸及直腸，食管受累并不常見；臨床多表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、分泌性腹瀉，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)消化道出血、蛋白丟失性腸病及腸梗阻等。

3.1 發(fā)病機(jī)制 GVHD是累及全身多系統(tǒng)的免疫性疾病，胃腸道為其主要靶器官之一。目前針對移植后胃腸道損傷的機(jī)制主要有細(xì)胞因子風(fēng)暴學(xué)說、免疫分子機(jī)制學(xué)說、腸黏膜屏障損傷及菌群失調(diào)學(xué)說[9]。正常情況下，完整的腸道黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間連接、腸黏膜淋巴組織及腸道內(nèi)正常菌群等構(gòu)成腸道黏膜屏障，阻止腸內(nèi)有害物質(zhì)穿過腸黏膜進(jìn)入人體其他組織。HSCT前預(yù)處理、大劑量化學(xué)治療、放射治療的毒性作用致腸黏膜損傷，脂多糖通過受損的腸黏膜進(jìn)入，并作為第二信號激活腸黏膜相關(guān)淋巴組織等擴(kuò)大局部損傷，進(jìn)一步啟動炎癥反應(yīng)，促進(jìn)GVHD發(fā)生；同時(shí)供者T細(xì)胞活化，直接攻擊宿主組織，導(dǎo)致釋放更多炎癥因子，加重胃腸道損傷[10-11]；內(nèi)鏡下胃腸道黏膜主要呈水腫、充血、紅斑、糜爛、潰瘍等炎性改變[12]。

3.2 CT表現(xiàn) 兒童急性GI-GVHD主要包括腸壁增厚、腸黏膜明顯強(qiáng)化、腸系膜血管充血、腸管擴(kuò)張、腸腔內(nèi)充盈液體及腸系膜水腫等[13-14]，均不具特異性，但仍有助于鑒別GVHD與其他胃腸道并發(fā)癥。

腸壁增厚是急性GI-GVHD最常見和最重要表現(xiàn)，多見于小腸和結(jié)腸，其中小腸更常見。本組8例見小腸腸壁增厚(8/9，88.89%)，與ARPACI[15]的報(bào)道相近。GI-GVHD累及小腸無部位傾向性，其所致腸壁增厚可呈節(jié)段性或彌漫性，增厚程度多為中度以下，與艱難梭菌感染所致全結(jié)腸腸壁重度增厚的累及部位及程度均不同。腸壁異常強(qiáng)化是急性GI-GVHD另一重要表現(xiàn)，CT平掃顯示為均勻軟組織密度，增強(qiáng)CT表現(xiàn)為水樣密度靶征(圖1B)或黏膜白色強(qiáng)化(圖1C)，前者是腸壁急性損傷的確切證據(jù)。腸壁下積氣為GVHD特殊和少見表現(xiàn)，主要為隱窩細(xì)胞壞死、脫落,腸黏膜上皮和固有層淋巴細(xì)胞浸潤等所致，CT表現(xiàn)為圍繞腸壁的環(huán)狀或囊狀氣體密度影。部分急性GI-GVHD患兒可見腸管擴(kuò)張(圖2A)。腸系膜水腫與低蛋白血癥有關(guān)，表現(xiàn)為腸系膜脂肪密度增高、模糊(圖4)，于增厚腸管旁更為明顯[16]，增強(qiáng)CT可見系膜內(nèi)血管擴(kuò)張充血，明顯者可見直小血管充盈，呈“梳齒征”[3，13，16]。以上CT表現(xiàn)同時(shí)出現(xiàn)或存在多項(xiàng)時(shí)，應(yīng)結(jié)合病史考慮GI-GVHD可能。另外，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大時(shí)，應(yīng)警惕腹腔內(nèi)感染[3]。

3.3 評估病情 胃腸道活檢屬于侵入性檢查，具有一定風(fēng)險(xiǎn)，尤其對于血小板減少、凝血功能障礙患者屬禁忌證，且會低估GI-GVHD分級，臨床應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。腹部CT能可靠地對GI-GVHD進(jìn)行分級[1,16-17]。RASHIDI等[17]于移植后7天和14天行腹部CT檢查，發(fā)現(xiàn)根據(jù)腸系膜水腫和累及腸襻數(shù)目預(yù)判急性GVHD等級，其特異度為94%，敏感度為75%，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查可使結(jié)果更為準(zhǔn)確。SHIMONI等[1]報(bào)道，彌漫性小腸異常和任意段結(jié)腸受累與GVHD嚴(yán)重程度相關(guān)，且彌漫性小腸異常與預(yù)后不良有關(guān)。本組1例(病例1)，小腸彌漫性增厚、結(jié)腸擴(kuò)張，移植后6個(gè)月死亡。BRODOEFEL等[16]認(rèn)為急性GVHD患者出現(xiàn)“梳齒征”、腸系膜水腫、腹腔積液與疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，本組4例同時(shí)可見上述表現(xiàn)。

3.4 診斷與鑒別診斷 由于并非所有患兒均適于接受胃腸內(nèi)鏡檢查，對HSCT后100天內(nèi)出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀,同時(shí)伴有低熱、皮疹和/或肝功能損害的患兒,結(jié)合白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CMV、EB病毒(Epstein-Barr virus， EBV)DNA定量檢測，可在排除艱難梭菌和CMV感染后對GI-GVHD做出臨床綜合診斷并立即給予相應(yīng)治療，以縮短病程、降低死亡率。

對GI-GVHD應(yīng)予免疫抑制治療，而感染性小腸結(jié)腸炎為其禁忌證，故GI-GVHD首先應(yīng)與感染性小腸結(jié)腸炎相鑒別。①CMV腸炎：主要累及結(jié)腸，腸壁增厚更嚴(yán)重，抗病毒治療有效；但GI-GVHD患兒長期用免疫抑制劑，后期部分患兒可合并CMV感染，此時(shí)可取活檢或根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查輔助鑒別；②中性粒細(xì)胞減少性小腸結(jié)腸炎：主要累及盲腸、升結(jié)腸，部分累及回腸，病變集中在右下腹部；而GI-GVHD通常累及小腸和結(jié)腸，尤以小腸更為常見；③偽膜性結(jié)腸炎：與廣譜抗生素治療有關(guān)，影響腸道菌群，導(dǎo)致艱難梭菌過度生長，通常表現(xiàn)為全結(jié)腸炎伴腸壁明顯重度增厚，小腸受累少見。

綜上，GI-GVHD影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，結(jié)合病史、HSCT時(shí)間、皮疹出現(xiàn)時(shí)間及實(shí)驗(yàn)室檢查、糞便培養(yǎng)結(jié)果等有助于診斷。本研究不足之處：樣本量小，無法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；綜合考慮患兒鎮(zhèn)靜、腸黏膜損傷及體征等因素，本組CT檢查前均未行腸道準(zhǔn)備，亦未口服腸道對比劑，且對部分患兒未行增強(qiáng)掃描，可能影響評估準(zhǔn)確性；部分患兒失訪。