兒童異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后肺急性移植物抗宿主病與感染CT表現(xiàn)

閆淯淳，石玉鑄，王 瑤，楊 洋，袁新宇*

(1.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院放射科，北京 100020；2.北京陸道培醫(yī)院放射科，北京 100176；3.北京京都兒童醫(yī)院放射科，北京 102208)

急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease， aGVHD)僅見于異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation， allo-HSCT)術(shù)后，是影響移植后非復(fù)發(fā)死亡率的主要因素[1]。aGVHD多發(fā)生于allo-HSCT術(shù)后100天內(nèi)，主要累及皮膚與消化系統(tǒng)，累及肺部雖屬少見[2]，但其影像學(xué)表現(xiàn)可與肺部其他感染性病變類似，而治療原則不同：對(duì)肺部aGVHD需應(yīng)用類固醇或免疫抑制劑，而對(duì)肺部其他感染性病變則應(yīng)針對(duì)不同病原體進(jìn)行抗感染治療，因此早期診斷尤為重要。目前我國兒童allo-HSCT數(shù)量逐年遞增[3]，但兒童肺部aGVHD的影像學(xué)研究尚屬鮮見。本研究觀察兒童肺部aGVHD的CT征象，并與感染性病變相鑒別，旨在為臨床早期鑒別診斷及精準(zhǔn)治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2015年1月—2019年12月148例于allo-HSCT術(shù)后出現(xiàn)肺部病變的患兒，男93例，女55例，年齡0.5～16歲，平均(8.0±4.1)歲。其中85例aGVHD(aGVHD組)，男55例，女30例，年齡2～16歲，平均(8.7±3.8)歲，發(fā)病時(shí)間為術(shù)后10～99天，平均(36.9±24.3)天；感染組63例，男38例，女25例。年齡0.5～15歲，平均(7.0±4.3)歲，發(fā)病時(shí)間為術(shù)后4～94天，平均(19.7±16.6)天。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①出現(xiàn)呼吸道癥狀；②于移植術(shù)后100天內(nèi)發(fā)病；③胸部CT可見異常，aGVHD組并伴肺外器官受累；④aGVHD組經(jīng)激素及免疫抑制治療后改善；感染組經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查明確單一病原感染，如細(xì)菌、病毒或真菌感染，抗感染治療后改善。檢查前監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Optima 64排CT掃描儀/GE Discovery CT 750 HD掃描儀/Siemens SOMATOM Definition AS 128層螺旋CT掃描儀。囑患兒仰臥，對(duì)無法配合者予10%水合氯醛(0.5 ml/kg體質(zhì)量)口服鎮(zhèn)靜，行胸部軸位CT掃描。掃描參數(shù)：管電壓100 kVp，自動(dòng)調(diào)節(jié)管電流，螺距1.375，層厚5 mm，層間距5 mm，掃描范圍為肺尖至肺底。掃描結(jié)束重建薄層圖像，層厚及層間距均為0.625 mm。

1.3 圖像分析 由2名具有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師共同閱片，記錄實(shí)變影、磨玻璃影(ground-glass opacity， GGO)、網(wǎng)格影、結(jié)節(jié)影、胸腔積液、氣漏及支氣管壁增厚等征象；同時(shí)記錄病變分布模式(單側(cè)、雙側(cè)、局限及彌漫分布)[5]，意見不一致時(shí)經(jīng)討論達(dá)成共識(shí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用t檢驗(yàn)比較組間年齡及發(fā)病時(shí)間差異；以頻數(shù)和百分率表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)與Fisher精確概率法比較組間CT征象差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

aGVHD組患兒年齡明顯大于感染組(t=2.553，P=0.012)，而發(fā)病時(shí)間明顯晚于感染組(t=5.103，P<0.001)。aGVHD組常見CT征象包括為GGO(41.18%)、實(shí)變影(16.47%)、胸腔積液(14.12%)、網(wǎng)格影(10.59%)及結(jié)節(jié)影(10.59%)；GGO與實(shí)變影多為雙側(cè)分布，GGO多彌漫分布雙肺背側(cè)的胸膜下區(qū)(圖1)，4例病變分布基本對(duì)稱(4/19，21.05%)。14例出現(xiàn)肺實(shí)變，其中8例可見胸膜下空逸(subpleural sparing)，即實(shí)變與胸膜下區(qū)之間存在帶狀正常肺組織(圖2)；網(wǎng)格影與胸腔積液(圖3)多呈雙側(cè)分布。6例出現(xiàn)氣漏，包括5例縱隔積氣、1例氣胸。

圖1 患兒男，12歲(aGVHD組)，急性淋巴細(xì)胞白血病，HSCT術(shù)后58天，發(fā)熱咳嗽，軸位平掃CT圖像示雙下肺彌漫性分布的小葉中心性GGO 圖2 患兒男，10歲(aGVHD組)，急性髓細(xì)胞性白血病，HSCT術(shù)后84天，呼吸急促 A.軸位平掃CT圖像示雙肺下葉后基底段片狀實(shí)變影，胸膜下區(qū)形成相對(duì)清晰的帶狀胸膜下空逸表現(xiàn)(箭)； B.激素治療3天后復(fù)查，大部分病灶消失

圖3 女性患兒，14歲(aGVHD組)，再生障礙性貧血，HSCT術(shù)后68天，呼吸急促 軸位平掃CT圖像示雙下肺小葉間隔增厚，呈網(wǎng)格影，雙側(cè)葉間裂增厚(箭)，雙下肺見小葉中心分布GGO 圖4 患兒男，4歲(感染組)，噬血細(xì)胞綜合征，HSCT術(shù)后14天，發(fā)熱咳嗽，診斷為細(xì)菌性感染，軸位平掃CT圖像示右肺下葉大片致密實(shí)變影，累及胸膜下區(qū)

感染組常見CT征象分別為實(shí)變影(52.38%)、GGO(50.79%)、支氣管壁增厚(36.51%)及結(jié)節(jié)影(31.75%)。GGO與實(shí)變影多呈單側(cè)、局限性分布(圖4)，與aGVHD組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中支氣管壁增厚及結(jié)節(jié)影亦多于aGVHD組(P均<0.05)。感染組3例氣漏均為少量縱隔積氣。見表1。

表1 2組兒童異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后胸部CT表現(xiàn)[例(%)]

3 討論

aGVHD為免疫系統(tǒng)的基本反應(yīng)，即供體的免疫細(xì)胞在宿主體內(nèi)被激活，進(jìn)而攻擊宿主的靶器官[6]，只發(fā)生于供體為異己的allo-HSCT[7]。盡管美國國立衛(wèi)生研究院在最新分類中增加了移植術(shù)后100天后發(fā)病的晚期發(fā)作型aGVHD[4]，但aGVHD仍多見于移植術(shù)后100天內(nèi)。aGVHD攻擊的主要靶器官為腸道、肝臟及皮膚，臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、高膽紅素血癥及皮疹等。肺aGVHD較少見，但累及肺部多與慢性GVHD相關(guān)，可導(dǎo)致不可逆性肺功能下降。同時(shí)，移植后100天內(nèi)也是感染性肺部并發(fā)癥的高發(fā)期。早期診斷與鑒別診斷對(duì)提高兒童allo-HSCT成功率至關(guān)重要。

本研究中，aGVHD組患兒年齡明顯大于感染組，且術(shù)后發(fā)病時(shí)間明顯晚于感染組。人體免疫功能隨年齡增長而日趨完善。aGVHD的本質(zhì)是免疫反應(yīng)，因此年長兒易出現(xiàn)aGVHD。同理，由于免疫功能尚不成熟，年幼兒在移植術(shù)后更易出現(xiàn)感染。因此，年齡及發(fā)病時(shí)間可為鑒別aGVHD與感染提供重要依據(jù)。

LIU等[8]研究表明，aGVHD累及肺部主要病理改變包括上皮細(xì)胞與肺泡間隔水腫、肺泡上皮增生、肺泡間隔增寬、毛細(xì)血管充血、肺泡纖維蛋白樣滲出以及淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞浸潤肺間質(zhì)。本研究中aGVHD組最常見CT征象依次為GGO、肺實(shí)變影及胸腔積液，表現(xiàn)與上述病理改變相符；且GGO多呈雙側(cè)、彌漫性分布，病變多對(duì)稱，提示aGVHD攻擊靶器官在部位及空間上無明顯差別。兒童與成人GGO表現(xiàn)基本一致，但兒童肺氣漏發(fā)生率高于成人[9]。本組出現(xiàn)實(shí)變的患兒中，8例表現(xiàn)為胸膜下空逸，此征象可見于肺挫傷、艾滋病相關(guān)肺孢子菌肺炎[10]、電子煙吸入[11]及肺靜脈阻塞性疾病患兒[12]。THAKRAR等[11]認(rèn)為胸膜下空逸為胸膜下淋巴組織快速清除肺泡腔內(nèi)滲出所致；而淋巴組織無法清除過多細(xì)胞成分，即該征象提示非炎性肺泡腔滲出。雖然胸膜下空逸并非肺aGVHD的特異性征象，但可為鑒別感染與非感染性病變提供線索。HSCT術(shù)后非感染性肺部并發(fā)癥中，植入綜合征與肺水腫同樣表現(xiàn)為胸腔積液，但前者多見于移植術(shù)后2周[13]。本研究中肺aGVHD多見于移植術(shù)后30天后，可依據(jù)發(fā)病時(shí)間對(duì)非感染性肺部并發(fā)癥進(jìn)行初步鑒別。

本研究感染組患兒包括實(shí)驗(yàn)室明確病原的細(xì)菌、病毒與真菌感染。細(xì)菌或病毒感染經(jīng)氣道累及相應(yīng)呼吸細(xì)支氣管與肺實(shí)質(zhì)，進(jìn)而累及整個(gè)小葉甚至呈彌漫性損傷[14]，CT常表現(xiàn)為實(shí)變影、GGO、支氣管壁增厚與結(jié)節(jié)影，與其病理表現(xiàn)相符；且病變多為單側(cè)、局限性分布，與aGVHD組存在顯著差異。本研究aGVHD組病變均未累及氣道，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示支氣管壁改變可能是鑒別感染與非感染性病變的重要依據(jù)。真菌感染多表現(xiàn)為肺內(nèi)孤立或散在結(jié)節(jié)，與其他基礎(chǔ)病合并真菌感染并無顯著區(qū)別[15]。

本研究的不足：①由于較難對(duì)兒童進(jìn)行肺活檢，aGVHD組均為臨床診斷；感染組僅納入單一病原感染病例，但臨床實(shí)際工作中，多種病原混合感染的病例并不少見。

總之，兒童肺aGVHD胸部CT表現(xiàn)具有一定特征性，結(jié)合發(fā)病時(shí)間等臨床信息有助于早期診斷與鑒別診斷。