氨甲環(huán)酸不同給藥途徑在雙側(cè)同期全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)中的應(yīng)用

馬駿 劉毅 楊德盛

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，烏魯木齊 830000）

隨著全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty,TKA）的成熟和普及，越來(lái)越多的骨科醫(yī)師將注意力放在其相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防及處理上。雙側(cè)TKA后失血量大、輸血率高是許多骨科醫(yī)師面臨的難題。近年來(lái)氨甲環(huán)酸的應(yīng)用，很大程度上減少了輸血量及輸血比例。但在諸多氨甲環(huán)酸使用的研究報(bào)道中，不論是靜脈給藥，還是局部給藥，均會(huì)得到積極的結(jié)果[1]，手術(shù)過程中或者術(shù)前通過口服、靜脈、局部、肌內(nèi)注射四種途徑都可以達(dá)到止血的目的[2]。研究表明，單一途徑的氨甲環(huán)酸的使用降低了患者出血以及輸血的風(fēng)險(xiǎn)，但是如果采用不同的給藥方式，是否會(huì)產(chǎn)生不同的效果，或者多種途徑聯(lián)合使用的給藥方式是否會(huì)效果更好，目前尚不明確。本研究對(duì)圍手術(shù)期氨甲環(huán)酸不同給藥方式對(duì)實(shí)施同期雙側(cè)TKA患者術(shù)后失血量、輸血量以及相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60 歲且≤85 歲；②實(shí)施雙側(cè)TKA的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者；③初次置換。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往對(duì)氨甲環(huán)酸過敏患者；②凝血功能異?；颊撸虎塾谢A(chǔ)疾病患者，如糖尿病、血液病、惡性腫瘤、肝功能損傷、腎功能損傷、血紅蛋白水平低于90 g/L、血栓栓塞、血管或心臟搭橋手術(shù)史、使用抗凝劑或避孕藥物、下肢有感染史患者、有心血管疾病表現(xiàn)的患者。

本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批準(zhǔn)號(hào)：新醫(yī)倫2020-1-022），且所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究對(duì)象

依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇2020 年1～7 月于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行初次雙側(cè)TKA的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者83 例。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為3組，氨甲環(huán)酸使用劑量均為2 g。靜脈組25 例患者，其中男10例，女15例，年齡62～78歲，平均年齡（71.4±5.2）歲，采用靜脈注射氨甲環(huán)酸。手術(shù)切皮前靜脈滴注1 g，待手術(shù)完成時(shí)縫皮前同樣方法再給藥一次。局部組30 例患者，其中男12 例，女18例，年齡61～77歲，平均年齡（68.6±6.5）歲。采用關(guān)節(jié)腔局部注射氨甲環(huán)酸，雙側(cè)TKA后縫合關(guān)節(jié)囊，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)各注射1 g，共2 g。靜脈+局部組28例患者，其中男11例，女17例，年齡61～78歲，平均年齡（69.5±4.2）歲。采用靜脈+局部注射氨甲環(huán)酸，于手術(shù)切皮前靜脈滴注1 g，縫合關(guān)節(jié)囊后，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)各注射0.5 g。

1.3 手術(shù)方法

手術(shù)自切皮前至皮膚縫合完成持續(xù)使用止血帶，止血帶應(yīng)用的平均時(shí)間為（105±26）min。均采用髕旁內(nèi)側(cè)關(guān)節(jié)囊入路，均使用后穩(wěn)定型（PS）假體。所有患者均未進(jìn)行髕骨置換而給予髕骨面修整。所有患者術(shù)后均未放置引流。在逐層關(guān)閉關(guān)節(jié)腔后以燒傷紗布和繃帶加壓包扎，包扎完畢后再松開止血帶。靜脈給藥方式為皮膚切開前將1 g∶10 ml氨甲環(huán)酸稀釋于250 ml生理鹽水后快速滴注（＜20 min）；局部給藥方式為關(guān)節(jié)囊縫合完成后，將氨甲環(huán)酸注射液直接注入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，每側(cè)膝關(guān)節(jié)各注射一次。

1.4 血栓預(yù)防

距手術(shù)前12 h 以上給予皮下注射低分子肝素鈉0.4 ml（4000 IU），手術(shù)后第1 天開始口服利伐沙班片預(yù)防血栓，10 mg/24 h。

1.5 術(shù)后處理

按常規(guī)康復(fù)計(jì)劃，手術(shù)當(dāng)日行踝關(guān)節(jié)跖屈、背伸運(yùn)動(dòng)30次/h；下肢自踝關(guān)節(jié)向大腿根部行肌肉按壓，15 min/h。術(shù)后第1 天起拄雙拐下床活動(dòng)1～2次，活動(dòng)時(shí)間視患者情況而定，并根據(jù)情況逐步增加下床活動(dòng)次數(shù)，臥床時(shí)繼續(xù)行踝關(guān)節(jié)跖屈、背伸運(yùn)動(dòng)；直腿抬高運(yùn)動(dòng)；股四頭肌肌力訓(xùn)練。術(shù)后第2 天更換傷口敷料，行膝關(guān)節(jié)主動(dòng)屈伸運(yùn)動(dòng)。術(shù)前及術(shù)后4 d 內(nèi)行雙下肢血管超聲檢查，于手術(shù)當(dāng)晚及術(shù)后第1、3、5天復(fù)查血常規(guī)、電解質(zhì)。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 血紅蛋白水平、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)

檢測(cè)三組患者術(shù)前及術(shù)后第1、3、5 天血紅蛋白水平、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)。對(duì)血紅蛋白＜70 g/L 或血紅蛋白70～100 g/L 但出現(xiàn)貧血導(dǎo)致的疲勞、心悸、蒼白、心動(dòng)過速、呼吸急促等貧血耐受較差的患者給予輸血治療。

1.6.2 術(shù)后失血量

根據(jù)Gross 方程[3]計(jì)算患者總失血量。因?yàn)楸狙芯恐兴谢颊呔捶胖靡鞴?，故總失血量即為隱性失血量。失血量=術(shù)前患者總血容量×（術(shù)前紅細(xì)胞比容-術(shù)后3 d紅細(xì)胞比容）。使用Nadler 公式[4]計(jì)算總血容量：PBV=K1×身高（m）3+K2×體重（kg）+K3（男性：K1=0.3669，K2=0.032 19，K3=0.6041；女 性：K1=0.3561，K2=0.033 08，K3=0.1833）。

1.6.3 股四頭肌腫脹程度

術(shù)后3 d 測(cè)量股四頭肌周徑（腹股溝下4 橫指處，止血帶處），計(jì)算股四頭肌腫脹程度，計(jì)算公式：（術(shù)后周徑-術(shù)前周徑）/術(shù)前周徑×100%。

1.6.4 術(shù)后皮膚瘀斑面積

術(shù)后6 d 觀察皮下瘀斑情況。皮下瘀斑面積測(cè)量及計(jì)算參考燒傷面積估算法。

1.6.5 膝關(guān)節(jié)功能術(shù)后1 個(gè)月隨訪時(shí)記錄患者美國(guó)膝關(guān)節(jié)外科學(xué)會(huì)膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分（keen society score,KSS）。

1.6.6 并發(fā)癥和不良反應(yīng)

注射氨甲環(huán)酸當(dāng)天患者術(shù)后可能有視力模糊、頭痛、頭暈、疲乏等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，甚至休克；觀察患者切口愈合情況，觀測(cè)并記錄患者有無(wú)血管栓塞臨床癥狀。于術(shù)后5 d，或當(dāng)患者出現(xiàn)下肢疼痛、腫脹并高度懷疑并發(fā)下肢深靜脈栓寒時(shí)，行雙下肢彩色多普勒超聲檢查；當(dāng)患者出現(xiàn)胸悶、胸痛、呼吸困難、血氧含量明顯降低、意識(shí)減退等肺栓塞表現(xiàn)時(shí)，急診行肺部CT 血管造影，并行抗凝、溶栓治療。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析符合正態(tài)分布，以表示。采用方差分析比較三組患者計(jì)量資料，進(jìn)一步組間兩兩比較采用LSD 檢驗(yàn)；采用χ2檢驗(yàn)比較三組患者計(jì)數(shù)資料。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般臨床資料比較

三組患者性別、年齡、身高、體重、體重指數(shù)、手術(shù)時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1），具有可比性。

2.2 三組患者術(shù)前一般情況比較

三組患者術(shù)前血紅蛋白水平、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 三組患者術(shù)前一般情況比較（）

2.3 三組患者術(shù)后各觀察指標(biāo)比較

三組患者隱性失血量、術(shù)后3 d 血紅蛋白水平、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表3 三組患者術(shù)后各觀察指標(biāo)比較（）

表3 三組患者術(shù)后各觀察指標(biāo)比較（）

注：△P＜0.05，與靜脈組比較

靜脈組患者股四頭肌腫脹程度均高于局部組及靜脈+局部組患者，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3），說(shuō)明局部注射使用和局部注射聯(lián)合靜脈使用方式對(duì)于股四頭肌術(shù)后的腫脹影響更小，其中局部氨甲環(huán)酸濃度高，對(duì)減少圍手術(shù)期膝關(guān)節(jié)周圍血液滲出更為有效。

局部組患者及靜脈+局部組患者術(shù)后6 d大腿瘀斑面積均小于靜脈組患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），局部組與靜脈+局部組患者術(shù)后6 d大腿瘀斑面積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

三組患者術(shù)后1 個(gè)月KSS 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表3）。

2.4 并發(fā)癥和不良反應(yīng)

術(shù)中通過心電監(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)患者有休克的表現(xiàn)，術(shù)后也未發(fā)生使用氨甲環(huán)酸而出現(xiàn)的視力模糊、頭痛、頭暈、疲乏等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。血管彩色多普勒超聲檢查結(jié)果證實(shí)，術(shù)后5 d 三組患者均未發(fā)生深靜脈血栓。術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)三組患者均未發(fā)現(xiàn)癥狀性深靜脈血栓和肺栓塞。

術(shù)后靜脈組3 例患者輸血，其中2 例輸血1 次，均為400 ml，1 例輸血2 次，每次400 ml。局部組、靜脈+局部組各2 例患者輸血，均輸血1 次，均為400 ml。

靜脈組、靜脈+局部組各有1例患者術(shù)后切口滲液，經(jīng)換藥后均愈合。所有患者術(shù)后1 個(gè)月隨訪時(shí)切口均愈合良好，無(wú)明顯紅腫及滲出。

3 討論

髖、膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)技術(shù)的成功，得到了廣大醫(yī)師的支持和推廣，減少關(guān)節(jié)置換手術(shù)圍手術(shù)期出血、輸血的研究，成為近兩年人工關(guān)節(jié)手術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的熱點(diǎn)之一。不論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，氨甲環(huán)酸能夠有效減少圍手術(shù)期出血的理論得到了廣泛的認(rèn)同。近5 年來(lái)，所有氨甲環(huán)酸使用的文獻(xiàn)，使用方式包括靜脈單次、靜脈多次、局部浸泡、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、口服等途徑[5]，還聯(lián)合術(shù)區(qū)放置引流管、給藥時(shí)間、劑量等不同的使用方法。多數(shù)學(xué)者更支持關(guān)節(jié)內(nèi)局部使用，其余學(xué)者則更傾向于靜脈使用。本研究就兩種給藥途徑進(jìn)行探討，試圖根據(jù)研究結(jié)果論證何種給藥途徑更加安全、有效。本研究為隨機(jī)前瞻性研究，旨在比較氨甲環(huán)酸不同給藥途徑的療效和安全性。

靜脈注射和局部氨甲環(huán)酸采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。為最大限度地提高研究的意義，設(shè)計(jì)了3 個(gè)試驗(yàn)組：靜脈、局部和靜脈+局部，未設(shè)置安慰劑組。因?yàn)橐郧暗囊恍┭芯?，包括薈萃分析都顯示氨甲環(huán)酸的使用對(duì)于術(shù)后血紅蛋白和輸血治療的優(yōu)越性和療效，本研究的目的是比較局部注射與目前用藥方法的差異。

3.1 氨甲環(huán)酸不同給藥方式有效性的分析

TKA 中，為減少輸血，多數(shù)醫(yī)師推薦使用止血帶、術(shù)前補(bǔ)充血容量、術(shù)中和術(shù)后使用止血藥物、自體血回輸技術(shù)等等。自從Benoni 等[6]報(bào)道了在TKA 中使用氨甲環(huán)酸可以減少失血和術(shù)后輸血后，氨甲環(huán)酸的有效性被全世界的骨科醫(yī)師所認(rèn)同。Wong等[7]的研究也發(fā)現(xiàn)了，在TKA結(jié)束前局部關(guān)節(jié)內(nèi)使用氨甲環(huán)酸可以減少失血，而且不會(huì)增加炎癥吸收和血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。而且相比其他抗纖維蛋白溶解的方式或藥物，氨甲環(huán)酸已被證明能夠通過減少有效失血量和輸血率，來(lái)降低醫(yī)療成本。

本研究中，均以接受同期雙側(cè)TKA的患者為研究對(duì)象，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)同期行置換手術(shù)，輸血的概率較單側(cè)手術(shù)明顯升高，能夠明顯提高研究結(jié)果的意義。

研究中所有患者均未放置引流管，故所有失血均為隱性失血，三組使用氨甲環(huán)酸后，隱性失血量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與之相對(duì)應(yīng)的血紅蛋白水平、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)亦大致變幅，差距不大。故對(duì)于失血量的控制方面，不論是靜脈給予、局部注射、或是兩種方式結(jié)合使用，在氨甲環(huán)酸使用劑量相同的情況下，其效果是確切且一致的。這與多數(shù)學(xué)者所報(bào)道的靜脈與局部使用氨甲環(huán)酸對(duì)于失血量的影響基本相同[8-10]。

局部注射使用和局部聯(lián)合靜脈使用方式對(duì)于股四頭肌術(shù)后的腫脹影響更小。雖然在全身失血量上三種給藥方式無(wú)明顯差異，但局部氨甲環(huán)酸濃度高，對(duì)于膝關(guān)節(jié)周圍在圍手術(shù)期內(nèi)血液滲出的減少更為有效。Sarzaeem 等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)靜脈注射氨甲環(huán)酸的減少血紅蛋白下降和輸血的效果最好，但是通過引流管注射氨甲環(huán)酸可以更有效減少傷口引流失血量。經(jīng)引流管給藥，與局部給藥原理相同。本研究中未放置引流，對(duì)于術(shù)后關(guān)節(jié)腔內(nèi)滲出的減少，可見局部的使用更有優(yōu)勢(shì)。Ishida等[12]研究了止血帶的應(yīng)用與關(guān)節(jié)腫脹的關(guān)系，當(dāng)止血帶充氣后，對(duì)血管產(chǎn)生擠壓，并可能造成內(nèi)皮細(xì)胞一定程度的損傷，引起缺氧或靜脈瘀血，觸發(fā)纖溶酶原激活物從血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放，提高纖溶系統(tǒng)的效果。本研究中，靜脈應(yīng)用是在止血帶充氣前，而局部的應(yīng)用是充氣之后，止血帶充氣后同樣可以影響到局部氨甲環(huán)酸抗纖溶的效果。他們報(bào)道了關(guān)節(jié)內(nèi)注射氨甲環(huán)酸不僅減少失血也降低了術(shù)后膝關(guān)節(jié)的腫脹。

在KSS 評(píng)分方面，有報(bào)道證明TKA 中氨甲環(huán)酸的應(yīng)用似乎會(huì)改善某些手術(shù)療效指標(biāo)，且出院時(shí)的關(guān)節(jié)活動(dòng)度更佳[13]。有文獻(xiàn)報(bào)道，局部使用氨甲環(huán)酸對(duì)于膝關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)無(wú)明顯影響[14]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1 個(gè)月KSS 評(píng)分，局部注射使用和局部聯(lián)合靜脈使用方式組較單純靜脈應(yīng)用組稍有優(yōu)勢(shì)，靜脈與局部及局部+靜脈使用上的區(qū)別，考慮與術(shù)后關(guān)節(jié)內(nèi)、關(guān)節(jié)周圍軟組織中失血抑制的差別有關(guān)。局部及局部+靜脈使用氨甲環(huán)酸，也許更能有效的降低圍手術(shù)期關(guān)節(jié)內(nèi)部的失血，從而使患者能夠早期、積極的進(jìn)行運(yùn)動(dòng)。

絕大多數(shù)的研究都表明，氨甲環(huán)酸對(duì)于減少失血量的效果是肯定的，通過減少同種異體輸血，進(jìn)而減少相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，包括圍手術(shù)期人工關(guān)節(jié)感染、液體超負(fù)荷和更長(zhǎng)的住院時(shí)間?？刂茋中g(shù)期失血包括輸血率較低，縮短住院時(shí)間[15,16]。

3.2 氨甲環(huán)酸不同給藥途徑并發(fā)癥的分析

所有患者術(shù)后復(fù)查血管超聲檢查結(jié)果均未見深靜脈血栓的發(fā)生，這與大多數(shù)的文獻(xiàn)報(bào)道基本相符[17-20]。也無(wú)一例肺栓塞的發(fā)生。說(shuō)明氨甲環(huán)酸對(duì)于血栓形成的影響較小。但有報(bào)道稱，顱腦損傷的患者應(yīng)用氨甲環(huán)酸時(shí)，會(huì)引起缺血性腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。靜脈組和靜脈+局部組各出現(xiàn)1例術(shù)后切口滲液，經(jīng)換藥后均愈合。兩例患者均為女性，體重指數(shù)均＜30，考慮為特發(fā)性，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有的患者截至術(shù)后1 個(gè)月隨訪時(shí)，均未發(fā)現(xiàn)切口淺表部位或假體周圍感染的征象。由于靜脈使用的氨甲環(huán)酸可進(jìn)入腦脊液，注射后可有視力模糊、頭痛、頭暈、疲乏等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，特別與注射速度有關(guān)，但很少見。本研究中，未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥的患者。雖然不良反應(yīng)都較為少見，但應(yīng)密切觀察，如出現(xiàn)相關(guān)不適癥狀，應(yīng)立即停藥，給予對(duì)癥處置。Wong 等[7]在氨甲環(huán)酸靜脈注射后和局部給藥后測(cè)定血漿濃度，發(fā)現(xiàn)局部給藥血漿氨甲環(huán)酸的水平明顯低于同等劑量的靜脈注射。說(shuō)明相對(duì)于全身系統(tǒng)性應(yīng)用，在局部使用時(shí)，氨甲環(huán)酸引起的相關(guān)不良反應(yīng)理論上應(yīng)該有所減少。

3.3 研究的局限性

本研究的樣本量少，存在混雜因素：性別、年齡，使用包括低分子肝素和利伐沙班（拜瑞妥）作為預(yù)防血栓栓塞，同期使用的其他化學(xué)預(yù)防劑也可能對(duì)氨甲環(huán)酸的使用產(chǎn)生影響。血管超聲檢查也存在局限性，血栓是否存在窗口期未觀察到，因此，發(fā)生深靜脈血栓或肺栓塞的可能性也許低于真實(shí)發(fā)生的情況。局部和靜脈+局部的效用、并發(fā)癥，哪種更優(yōu)，需行更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。進(jìn)一步的研究還需要確定有禁忌證的患者如冠狀動(dòng)脈疾病、腦血管意外、慢性腎功能不全局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸的安全性。

4 結(jié)論

與單純靜脈給藥相比，在雙側(cè)同期TKA中采用關(guān)節(jié)腔局部注射或靜脈+關(guān)節(jié)腔局部注射氨甲環(huán)酸，不僅能有效減少術(shù)中及圍手術(shù)期出血和輸血，同時(shí)對(duì)術(shù)后關(guān)節(jié)腫脹、皮下瘀斑等近期并發(fā)癥能起到良好地抑制作用，從而使患者能夠早期、積極的進(jìn)行運(yùn)動(dòng)。