銀杏內(nèi)酯B 抗腫瘤活性研究進(jìn)展

朱志斌馮自立 徐佳元陳 旺張宇航董夢(mèng)堯

（1.陜西理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院，陜西 漢中 723001；2.秦巴生物資源與生態(tài)環(huán)境省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 漢中 723001；3.陜西理工大學(xué)維生素D 生理與應(yīng)用研究所，陜西 漢中 723001）

銀杏內(nèi)酯B 是從銀杏葉中分離出的二萜類化合物，質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)1.2%以上，是目前有效活性內(nèi)酯中活性最顯著的成分［1]，具有抗血小板聚集、抗炎、抗氧化、抗休克、清除自由基等多種藥理活性［2-4]，具有保護(hù)腦缺血損傷、擴(kuò)張冠脈血管、增強(qiáng)心肌收縮力、治療老年癡呆等作用［5-9]，近年來研究發(fā)現(xiàn)它還可抗腫瘤［10]，逐漸受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。

銀杏內(nèi)酯B 對(duì)許多腫瘤細(xì)胞內(nèi)、外都具有調(diào)節(jié)作用，通過NF-κB、MAPK、PI3K-AKT、ERK、mTOR 等途徑抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。該成分被譽(yù)為天然的血小板活化因子受體（PAFR）拮抗劑，是治療腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可與細(xì)胞受體和蛋白質(zhì)結(jié)合，調(diào)控相關(guān)基因，改變細(xì)胞周期，抑制致癌物質(zhì)及相關(guān)通路，阻止腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移，影響自噬來發(fā)揮抗腫瘤作用。

本文綜述了銀杏內(nèi)酯B 的PAFR 構(gòu)效關(guān)系，著重闡述該成分抗腫瘤活性及潛在作用機(jī)制，以期為進(jìn)一步相關(guān)研究提供理論基礎(chǔ)。

1 銀杏內(nèi)酯B PAFR 構(gòu)效關(guān)系

銀杏內(nèi)酯B 分子由1 個(gè)螺壬烷（A 環(huán)與B 環(huán)）、1 個(gè)四氫呋喃環(huán)（D 環(huán)）、3 個(gè)內(nèi)酯環(huán)（C 環(huán)、E 環(huán)與F 環(huán)）組成的剛性籠狀十二碳骨架結(jié)構(gòu)，側(cè)鏈連接1 個(gè)叔丁基團(tuán)，是一類稀有的天然化合物，構(gòu)效關(guān)系見圖1。銀杏內(nèi)酯B 獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使其難溶于水，不易被生物體利用，發(fā)揮其應(yīng)有藥效，由此國內(nèi)外學(xué)者對(duì)其C1-OH 位、C3-OH 位、C7-OH位、C10-OH 位、C 環(huán)、F 環(huán)及其他環(huán)系進(jìn)行醚化、酯化、鹵化、重氮化、氨基化、糖基化等，發(fā)現(xiàn)對(duì)C1、C10位引入大的芳香類基團(tuán)、叔丁基基團(tuán)時(shí)能得到活性更優(yōu)的PAFR拮抗劑，其中引入吡啶環(huán)后衍生物拮抗性是銀杏內(nèi)酯B 的10.5 倍，同時(shí)C 環(huán)、D 環(huán)、F 環(huán)對(duì)活性也有很大影響，這些衍生物的合成改變了銀杏內(nèi)酯B 的結(jié)構(gòu)，提高了該成分水溶性，有利于生物體吸收和發(fā)揮藥效，并增加其拮抗PAFR 活性［11-12]。

圖1 銀杏內(nèi)酯B PAFR 拮抗作用的構(gòu)效關(guān)系

2 銀杏內(nèi)酯B 抗腫瘤機(jī)理

2.1 卵巢癌 卵巢癌是全球女性第五大癌癥，也是婦科死亡率最高的疾病，分為I 型、Ⅱ型腫瘤［13]，前者發(fā)病模式包含 KRAS（V-Ki-ras2 Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog）、BRAF 等基因突變，以及罕見TP53（Tumor protein p53）突變、PTEN（gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten）和 PIK3CA（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase，catalytic subunit alpha）信號(hào)通路異常、RAS 基因突變等。而后者發(fā)病機(jī)理包含TP53 突變、癌癥基因CCNE1 擴(kuò)增等［14-16]。

姜偉等［17]在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯B 可抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和裸鼠瘤的增長，抑瘤率達(dá)到48%，與順鉑（CDDP）聯(lián)合應(yīng)用可達(dá)78.2%，可作為治療卵巢癌的輔助藥物，其機(jī)制可能是通過抑制血小板活化因子（PAF）、血小板活化因子受體（PAFR）表達(dá)來抑制酪氨酸激酶Src 和p38 絲裂原活蛋白激酶（p38MAPK），使p38MAPK 無法激活下游轉(zhuǎn)錄因子［18]，其中包括與細(xì)胞侵襲密切有關(guān)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）應(yīng)答原件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB），導(dǎo)致CREB 不能結(jié)合到基質(zhì)金屬蛋白酶 2/9（Matrix metalloproteinase 2/Matrix metalloproteinase 9，MMP2/MMP9）基因上游的啟動(dòng)子位置，MMP2、MMP9 mMRA 無法表達(dá)，從而抑制卵巢癌細(xì)胞遷移。除此之外，銀杏內(nèi)酯B 還上調(diào)了25 個(gè)具有抗腫瘤作用的蛋白（如p53），下調(diào)了22 個(gè)與腫瘤遷移有關(guān)的蛋白（如β-catenin）。

Jiang 等［19]發(fā)現(xiàn)，25～100 μmol/L 銀杏內(nèi)酯B 處理人卵巢癌細(xì)胞SKOV3、CAOV3 后，均能以劑量依賴的方式顯著抑制細(xì)胞增殖（P＜0.05）；在100 μmol/L 銀杏內(nèi)酯B 處理卵巢癌細(xì)胞時(shí)，對(duì)卵巢癌細(xì)胞SKOV3 抑瘤率為57.3%，對(duì)卵巢癌細(xì)胞CAOV3 抑瘤率為63.1%；50 μmol/L 銀杏內(nèi)酯B 與1 μg/mLCDDP 聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，卵巢癌SKOV3 細(xì)胞增殖下降到64.6%，卵巢癌CAOV3 細(xì)胞增殖下降到67.5%，細(xì)胞凋亡增加。十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺電泳（SDSPAGE）分析總蛋白發(fā)現(xiàn)，p21 蛋白、p27 蛋白、裂解的半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）、半胱氨酸蛋白酶-8（caspase-8）升高，細(xì)胞周期蛋白（cyclin DI）降低。由此可知，銀杏內(nèi)酯B 可能通過上調(diào)p21、p27、caspase-3、caspase-8、下調(diào)cyclin DI 來抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

Yu 等［20]報(bào)道，PAFR 是一種新的有希望治療腫瘤的靶點(diǎn)，順鉑（CDDP）治療卵巢癌使NF-κB/p65 和缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）在細(xì)胞核內(nèi)積累，導(dǎo)致PAFR 上調(diào)。銀杏內(nèi)酯B 抑制了PAFR，PI3K 和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）通路，從而增強(qiáng)了卵巢癌細(xì)胞對(duì)CDDP 的敏感，通過PAFR 拮抗劑銀杏內(nèi)酯B、CDDP 共同治療來顯著降低腫瘤生長。

Ye 等［21]調(diào)查顯示，長期使用銀杏葉制劑后血漿中可檢測(cè)到質(zhì)量濃度高達(dá)8.5 ng/mL 的銀杏內(nèi)酯A、1.0 ng/mL的銀杏內(nèi)酯B，卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較未使用銀杏葉制劑的女性有所降低。體外研究表明，含10、50、100 μmol/L 銀杏內(nèi)酯的標(biāo)準(zhǔn)銀杏提取物對(duì)卵巢癌細(xì)胞OVCA429 具有顯著抑制作用（P ＜0.01），50、100 μmol/L 銀杏內(nèi)酯A 及10、50、100 μmol/L 銀杏內(nèi)酯B 對(duì)人卵巢癌細(xì)胞OVCA429 增殖表現(xiàn)出極顯著影響（P＜0.01），相比對(duì)照組降低了約60%，與標(biāo)準(zhǔn)銀杏葉提取物的作用相當(dāng)，在其他非黏液性卵巢癌細(xì)胞系（如OVCA420、OVCA433）中也觀察到了類似的抗增殖作用，銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B 對(duì)卵巢癌細(xì)胞增殖的抑制率約為30%～40%。分析銀杏內(nèi)酯對(duì)漿液型卵巢癌細(xì)胞OVCA429 的細(xì)胞周期和DNA 分布的影響發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯B（100 μmol/L）處理OVCA429 細(xì)胞24 h 后，G0/G1期DNA 水平從47.9% 增加到51.5%，而S 期降至35.8%；100 μmol/L 銀杏內(nèi)酯B 處理OVCA429 細(xì)胞48 h 后，G0/G1期DNA 水平從47.9%增加到65.1%，而S 期降至24%；銀杏內(nèi)酯A 處理OVCA429 細(xì)胞48 h 后，G0/G1期DNA 水平從50.7% 顯著增加到86.1%，而S 期從36.5% 減少到10.3%。由此推測(cè)，銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B 抑制卵巢癌細(xì)胞增殖可能與細(xì)胞周期中的G1至S 期阻滯有關(guān)。

2.2 乳腺癌 銀杏內(nèi)酯B 能高度抑制人乳腺癌的增殖［22]。Chan 等［23]發(fā)現(xiàn)，5～80 μmol/L 銀杏內(nèi)酯B 處理人乳腺癌MCF-7 細(xì)胞24 h 后，以劑量依賴性的方式對(duì)其增殖具有明顯抑制作用。其機(jī)制可能是銀杏內(nèi)酯B 誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞MCF-7 中活性氧的產(chǎn)生，使細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中游離的Ca2+、一氧化氮（NO）水平增加，線粒體膜電位（MMP）降低，caspase-9、caspase-3 蛋白表達(dá)激活，p53 基因、p21 基因mRNA 表達(dá)提高，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的凋亡。

Papadopoulos 等［24]體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯B 通過控制外周型苯二氮卓受體（Peripheral benzodiazepine receptor，PBR）表達(dá)來控制腫瘤生長。在高度侵襲性、富含PBR 的人乳腺癌細(xì)胞系MDA-231 中，銀杏內(nèi)酯B 以時(shí)間和劑量依賴性方式降低PBR 表達(dá)和細(xì)胞增殖；在體內(nèi)模型中，進(jìn)一步驗(yàn)證了該成分顯著抑制裸鼠體內(nèi)MDA-231 細(xì)胞移植物的細(xì)胞核中PBR 表達(dá)和生長（P＜0.01）。

2.3 結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是一種受染色體異常和基因突變的胃腸道惡性腫瘤，死亡率居高。楊彬等［25]用不同質(zhì)量濃度（1、5、25 mg/mL）銀杏內(nèi)酯B 處理人CRC 細(xì)胞系HCT116 72 h，發(fā)現(xiàn)該成分以劑量依賴性的方式顯著提高人CRC 細(xì)胞系HCT116 的增殖抑制率（P＜0.01）、細(xì)胞凋亡率（P＜0.01），前者在25 mg/mL下的細(xì)胞凋亡率為47.8%，與對(duì)照組相比有顯著性差異（P＜0.01），其機(jī)理可能是降低抗凋亡蛋白Bcl-2 基因表達(dá)，升高促凋亡蛋白Bax 活性，抑制線粒體融合蛋白1（Mfn1）表達(dá)，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的凋亡及裸鼠瘤的增長。

Sun 等［26]報(bào)道，銀杏內(nèi)酯B 通過對(duì)PAF 的抑制作用可顯著抑制結(jié)腸炎，并減少了氮氧甲烷（AOM）/葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的CAC 中的腫瘤數(shù)量和負(fù)荷，可能與銀杏內(nèi)酯上調(diào)血清血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH）活性，降低腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL-1β、IL-6）表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、微血管密度（MVD）表達(dá)有關(guān)，因此，PAFR 拮抗劑可能是新穎的CAC 治療策略。

2.4 膀胱癌 膀胱癌始于膀胱移行上皮，會(huì)在膀胱外積聚并擴(kuò)散到附近淋巴結(jié)或其它部位，這一侵襲特征揭示了其侵襲性調(diào)控的基本機(jī)制。鋅指轉(zhuǎn)錄因子（ZEB1）基因的表達(dá)量與腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移有密切地關(guān)系，銀杏內(nèi)酯B 可劑量依賴性地降低膀胱癌細(xì)胞ZEB1 基因的表達(dá)，從而抑制膀胱癌細(xì)胞的侵襲。Zhi 等［27]用不同濃度（0.5、1、2 nmol/L）銀杏內(nèi)酯B 處理人膀胱癌細(xì)胞系24 h，發(fā)現(xiàn)該成分劑量依賴性地降低膀胱癌細(xì)胞中ZEB1 蛋白，但不降低mRNA 水平，在翻譯水平上調(diào)節(jié)ZEB1，其機(jī)制可能是銀杏內(nèi)酯B 通過產(chǎn)生大量miR-223-3p 來與ZEB1 mRNA 的3′-UTR 結(jié)合，阻止翻譯ZEB1 蛋白，降低膀胱癌細(xì)胞擴(kuò)散，從而抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖。

Kispert 等［28]發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧提取物（CSE）暴露于膀胱癌細(xì)胞后可使PAF 積累，PAFR 過表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移，增加膀胱癌細(xì)胞與膀胱內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，而銀杏內(nèi)酯B 可以消除這種作用。因此，PAF-PAFR 相互作用的靶向性可以作為一個(gè)有益的治療靶點(diǎn)，用于抑制膀胱癌細(xì)胞的侵襲。

2.5 肝癌 Chan 等［29]用不同濃度的的銀杏內(nèi)酯B 處理乙醇誘導(dǎo)的人肝癌細(xì)胞HepG2，發(fā)現(xiàn)低劑量（5～25 μmol/L）銀杏內(nèi)酯B 可抑制乙醇誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡，而高劑量（50～100 μmol/L）下以劑量依賴性方式增強(qiáng)了乙醇誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是高劑量銀杏內(nèi)酯B 通過增強(qiáng)活性氧（Reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生、激活氨基末端激酶（JNK）和caspase-3 信號(hào)、DNA 片段化去促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡。因此，銀杏內(nèi)酯B 具有抑制肝癌細(xì)胞增殖和促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡的能力。

Ghosh 等［30]用載有銀杏內(nèi)酯B 的聚合物納米膠囊處理二乙基亞硝胺（DEN）誘導(dǎo)的大鼠肝癌，發(fā)現(xiàn)未涂層的GB聚合物納米膠囊具有一定的預(yù)防肝癌細(xì)胞的能力，可能是納米膠囊表面正電位使更高的GB 在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積，尤其是在電子致密的細(xì)胞器線粒體中積累。另外，銀杏內(nèi)酯B調(diào)控活性氧、p53、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21、NF-κB、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、環(huán)氧化酶-2（COX-2）、VEGF 表達(dá)來保護(hù)線粒體免受二乙基亞硝胺引起的氧化損傷，從而預(yù)防肝癌細(xì)胞（Hepatocellular carcinoma，HCC），反映出抗癌潛力。

2.6 胰腺癌 胰腺癌是一種致死性極強(qiáng)的疾病，其特征是間質(zhì)濃密，血管形成不足，很難被許多藥物和免疫系統(tǒng)穿透，存活率極低。Lou 等［31]報(bào)道，500 μmol/L 以下銀杏內(nèi)酯B 對(duì)胰腺癌細(xì)胞無明顯的細(xì)胞毒性，而與吉西他濱聯(lián)用時(shí)可增強(qiáng)了細(xì)胞對(duì)后者的敏感性，抑制細(xì)胞的增殖，從而促進(jìn)其凋亡，其機(jī)制可能是銀杏內(nèi)酯B 可抑制PAFR 表達(dá)，顯著降低NF-κB/p65 磷酸化，抑制了NF-κB 活性，增加了胰腺癌細(xì)胞系BxPC-3、CAPAN1 對(duì)吉西他濱的敏感性，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞凋亡。

2.7 前列腺癌 前列腺癌（prostate cancer，PCA）是導(dǎo)致癌癥死亡的第二大主要原因，也是男性中最常見的癌癥。Yao 等［32]指出，PAFR 可促進(jìn)腫瘤發(fā)生、血管生成、轉(zhuǎn)移，有望作為抑制前列腺癌的新靶標(biāo)。用銀杏內(nèi)酯B 處理前列腺癌細(xì)胞PC3、LNCaP 后，可提高其對(duì)電離輻射的敏感性，增強(qiáng)殺傷作用，減輕腫瘤負(fù)擔(dān)，其機(jī)制可能是該成分通過阻斷PC3、LNCaP 細(xì)胞內(nèi)PAFR/Beclin 1 復(fù)合物的形成來激活絲氨酸磷酸化功能，使放射后PAFR 表達(dá)增加，從而起到增敏作用。

Ji 等［33]研究表明，PAFR 能激活ERK 1/2 通路，進(jìn)而增加MMP-3 的表達(dá)，降低鈣粘附蛋白E（E-cadherin）的表達(dá)，最終促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。因此，PAFR 可能成為前列腺癌治療的潛在靶點(diǎn)，為治療前列腺癌提供新策略。

2.8 肺癌 非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的一大類，其風(fēng)險(xiǎn)和轉(zhuǎn)移是由多種異常的分子改變引起的，包括KRAS、PI3K、Akt 或Raf 癌蛋白的突變激活及抑癌基因（PTEN 和TP53）的失活［34]。研究表明，PAFR 是G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）之一，PAR 激活PAF/PAFR 信號(hào)軸，啟動(dòng)PAFR 與信號(hào)轉(zhuǎn)綠激活因子（STAT3）之間的前反饋回路，促進(jìn)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)移，可通過上調(diào)G 蛋白依賴的酪氨酸激酶Src 或JAK 2激酶的活性來增強(qiáng)白細(xì)胞介素-6（IL-6）表達(dá)，從而激活STAT3，刺激上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），驅(qū)動(dòng)NSCLC 的惡性進(jìn)程［35]。而且，特異性PAFR 拮抗劑可能是抑制NSCLC侵襲的新靶點(diǎn)。

Coyne 等［36]報(bào)道，50 μmol/L 銀杏內(nèi)酯B 對(duì)肺腺癌細(xì)胞（A549）的最大殺傷力僅為5.3%。而與地塞米松聯(lián)合配伍后最大抑瘤率達(dá)到58.6%。

趙林等［37]發(fā)現(xiàn)，銀杏注射液可有效緩解肺癌患者的血液高凝狀態(tài)（P＜0.05），并且與其他臨床藥物相比不容易出現(xiàn)出血等不良反應(yīng)。其中GB 作為PAFR 拮抗劑發(fā)揮了主要作用。

2.9 抗食管鱗狀細(xì)胞癌 食管鱗狀細(xì)胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是世界上最常見的惡性腫瘤之一，在我國發(fā)病率較高，其致病機(jī)理尚不清晰。Chen等［38]研究顯示，PAFR 作為一種G 蛋白偶聯(lián)受體在ESCC細(xì)胞中表達(dá)量增加，促進(jìn)體內(nèi)外ESCC 的惡性發(fā)展，而PAFR 的耗竭則抑制了這些效應(yīng)，其機(jī)制可能是PAFR 通過上調(diào)FAK（Focal Adhesion Kinase）激酶活性，激活PI3K/AKT（Phosphatidylinositol 3-kinase/AKT）、AKT 觸發(fā)核因子NF-κB 轉(zhuǎn)錄來激活PAFR 表達(dá)，PAFR 和AKT 之間的這種相互正向調(diào)節(jié)促進(jìn)了ESCC 細(xì)胞侵襲性。因此，天然PAFR拮抗劑銀杏內(nèi)酯B 有望成為治療食管鱗狀細(xì)胞癌的靶向抑制劑。

2.10 黑色素瘤 黑色素瘤生長、血管生成、轉(zhuǎn)移的進(jìn)展受到炎癥性腫瘤微環(huán)境的強(qiáng)烈促進(jìn)，這是由于炎癥細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子和趨化因子所致。PAF 及其PAFR 被證明是腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附、血管生成、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要調(diào)節(jié)因子，在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞中它刺激環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的磷酸化，并激活轉(zhuǎn)錄因子1（ATF-1），導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）和膜型1-MMP 的過度表達(dá)，促進(jìn)黑色瘤細(xì)胞侵襲。同時(shí)，凝血酶通過其受體蛋白酶激活受體-1（Protease activated receptor-1，PAR-1）的活性來調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞與血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，促進(jìn)腫瘤血管生成及腫瘤生長和轉(zhuǎn)移［39-40]，故PAFR 抑制劑有望成為抑制黑色瘤侵襲的特異抑制劑。銀杏內(nèi)酯B 被譽(yù)為高效PAFR 拮抗劑，但該成分治療黑色瘤細(xì)胞的作用需作進(jìn)一步研究。

2.11 胚囊細(xì)胞增殖 Hsuuw 等［41]報(bào)道，銀杏內(nèi)酯B 可通過激活JNK（c-Jun N-terminal kinase）、caspase-3、p21-活化蛋白激酶2（p21-activated protein kinase 2，PAK 2）來對(duì)小鼠胚胎干細(xì)胞和囊胚的增殖起到一定抑制作用，并能誘導(dǎo)小鼠胚胎干細(xì)胞凋亡。

3 總結(jié)與展望

銀杏內(nèi)酯B 具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，不僅能有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，抑制其侵襲，誘導(dǎo)其凋亡，還可有效提高化療藥物的有效性，降低耐藥發(fā)生，增強(qiáng)放療敏感性。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，該成分能抑制卵巢癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，相關(guān)靶點(diǎn)和通路較豐富，其機(jī)制主要涵蓋干擾細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，調(diào)控GPCR、COX-2、NF-κB，MAPK，PI3K-AKT、ERK、mTOR 等信號(hào)通路，影響活性氧、P53、Bcl-2、cyclin DI、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑P21，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和VEGF 表達(dá)等方面。越來越多的證據(jù)顯示，PAFR 在多種腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中起著重要作用［42-46]，其過表達(dá)可誘導(dǎo)血管生長因子，激活PI3K/AKT、STAT3、mTOR、NF-κB 等相關(guān)通路，上調(diào)MMP2、MMP9 表達(dá)及Src、JAK2 激酶、FAK 激酶等活性，從而促進(jìn)了卵巢癌、非小細(xì)胞癌、食管癌、肝癌、黑色瘤等腫瘤的惡性發(fā)展，對(duì)其拮抗作用，包括清除自由基、抗氧化作用可能是銀杏內(nèi)酯B 防治腫瘤的關(guān)鍵，但其具體作用機(jī)制還需要繼續(xù)研究探索。

銀杏內(nèi)酯B 的經(jīng)典功能是抗血小板聚集，被譽(yù)為天然的血小板活化因子受體拮抗劑，主要用于保護(hù)腦缺血損傷及神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)，廣泛應(yīng)用于治療阿爾茨海默病、哮喘、帕金森綜合癥等，但對(duì)其非經(jīng)典功能抗腫瘤作用鮮有報(bào)道。本文對(duì)近些年有關(guān)銀杏內(nèi)酯B 抗腫瘤作用的文獻(xiàn)加以綜述，希望有更多研究人員將目光轉(zhuǎn)向該領(lǐng)域，深度研究該成分相關(guān)機(jī)制，從而擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍。

截至2013 年5 月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（SFDA）已經(jīng)批準(zhǔn)了173 個(gè)銀杏葉制劑的生產(chǎn)批文，國內(nèi)相關(guān)生產(chǎn)廠家達(dá)到一百多家［47]。我國是全球最大的銀杏制品生產(chǎn)國和消費(fèi)國，已經(jīng)有多種銀杏葉制劑、銀杏內(nèi)酯提取物、銀杏內(nèi)酯B 注射液上市，已成為治療心腦血管疾病的優(yōu)選天然藥物，并且銀杏類藥品、保健品已有40 多種，其安全性、有效性已得到廣泛認(rèn)可。臨床上，銀杏類藥物大多為復(fù)方制劑，隨著有效藥用成分的明確，銀杏內(nèi)酯A、B、C 等單一有效成分新藥或混合制劑成為近十年來相繼開發(fā)的目標(biāo)，我國自主研發(fā)的銀杏內(nèi)酯B 注射液在治療腦缺血方面的作用已得到臨床初步證明，有望成為相關(guān)藥物的新選擇。

隨著研究的不斷深入，近幾年來也有許多關(guān)于銀杏內(nèi)酯制劑在糖尿病、肝臟疾病、腎病、腫瘤等近20 種疾病方面的報(bào)道［48-51]，在已鑒定的12 種天然內(nèi)酯類化合物中，對(duì)抗腫瘤活性研究主要集中在銀杏內(nèi)酯B 單體，應(yīng)從豐富內(nèi)酯單體及多組分多靶點(diǎn)協(xié)同作用的角度作進(jìn)一步研究。目前，對(duì)銀杏內(nèi)酯B 抗腫瘤作用的研究僅處于基礎(chǔ)研究階段，將該成分及其衍生物開發(fā)為抗腫瘤藥物還需要開展大量的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究，具有廣闊的前景。