重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療小兒腦癱效果Meta分析

郝匯睿，鄭重，李恩耀

(1.鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院兒童康復(fù)醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450052；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)生物檢測(cè)中心，四川 成都 610041)

0 引言

腦性癱瘓(cerebral palsy，CP)簡(jiǎn)稱腦癱，是一組由于發(fā)育中胎兒或嬰幼兒腦部非進(jìn)行性損傷，引起的運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)發(fā)育持續(xù)性障礙綜合征，并導(dǎo)致活動(dòng)受限。是嚴(yán)重影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育及功能的疾患。腦性癱瘓主要以運(yùn)動(dòng)障礙為主，伴或不伴有感知覺和智力缺陷[1]。約每1000個(gè)活產(chǎn)兒中有2.0-3.5個(gè)腦癱患兒[2]。我國(guó)目前有600萬左右腦癱患者，其中兒童近200萬，近年來隨著圍生期醫(yī)學(xué)與新生兒搶救技術(shù)的發(fā)展，低體重兒及早產(chǎn)兒成活率的不斷提高，小兒腦癱的發(fā)病率尤其是足月兒腦癱的發(fā)病率并未隨之下降[3]。是當(dāng)今兒童致殘的主要疾病之一[4]，嚴(yán)重影響患兒日常生活，影響其身心正常發(fā)育，給家長(zhǎng)及監(jiān)護(hù)人帶來一定的心理健康問題，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作為近年來新興的一種無痛治療技術(shù)，基于電磁感應(yīng)與電磁轉(zhuǎn)換的原理，利用時(shí)變的脈沖磁場(chǎng)，無創(chuàng)、無痛的透過皮膚和顱骨，在大腦皮層產(chǎn)生感應(yīng)電流，干預(yù)大腦局部神經(jīng)生物電活動(dòng)，發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性作用，被譽(yù)為21世紀(jì)腦科學(xué)四大核心技術(shù)之一。TMS的反復(fù)刺激可以顯著影響腦血流灌注及神經(jīng)遞質(zhì)[5-6]；臨床研究證明，TMS能夠改善肢體運(yùn)動(dòng)障礙[7-8]，改善認(rèn)知功能[9]。TMS作為物理因子療法中的一種，已列入2015年中國(guó)腦癱康復(fù)指南。目前尚無相關(guān)rTMS治療腦癱的Meta分析，因此我們擬納入國(guó)內(nèi)外相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以期為rTMS干預(yù)小兒腦癱提供可靠臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomised controlled trials，RCTs)，無論是否使用盲法，語(yǔ)法限中、英文。②研究對(duì)象：符合CP診斷的患者，其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)小兒神經(jīng)學(xué)組[10]；2006或2014年中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)兒童康復(fù)專業(yè)委員會(huì)中國(guó)殘疾人康復(fù)協(xié)會(huì)小兒腦癱康復(fù)專業(yè)委員會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12]。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組為rTMS聯(lián)合綜合康復(fù)治療；對(duì)照組為綜合康復(fù)治療聯(lián)合或不聯(lián)合偽刺激治療。④結(jié)局指標(biāo)：GMFM(gross motor function measure，F(xiàn)MFM)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力測(cè)試量表(fine motor function measure，F(xiàn)MFM)、Gesell發(fā)育診斷量表評(píng)估發(fā)育商、Ashworth痙攣量表、S-S語(yǔ)言發(fā)育評(píng)定量表、改良Barthel指數(shù)等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)或資料不全的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)中有明顯的質(zhì)量問題如統(tǒng)計(jì)學(xué)錯(cuò)誤等；④缺乏原始數(shù)據(jù)且索取無果；⑤干預(yù)措施不符合文章要求。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、CBM、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)字化期刊群。國(guó)外有PubMed和Cochrane Library。同時(shí)，追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞：腦性癱瘓、腦癱、經(jīng)顱磁刺激、TMS等。英文檢索詞：cerebral palsy、transcranial magnetic stimulation、magnetic stimulation等。檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2020年6月。

1.3 資料提取

兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的試驗(yàn)通過討論或由第三位研究者決定其是否納入。兩位研究者對(duì)納入的研究進(jìn)行獨(dú)立的數(shù)據(jù)提取，提取的資料包括研究設(shè)計(jì)、干預(yù)措施及方法、測(cè)量指標(biāo)、結(jié)果、方法學(xué)內(nèi)容如分配隱藏和盲法等，由第三位評(píng)價(jià)員核對(duì)數(shù)據(jù)的一致性，如果所需資料不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲得。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Cochrane Review Handbook 5.0推薦使用的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，包括6個(gè)方面：①隨機(jī)分配方法；②隱藏分配方案；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其它偏倚來源。針對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)上述6條作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。①②⑤是評(píng)估每一篇納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余3條則需針對(duì)每一篇納入研究中的不同研究結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，強(qiáng)調(diào)同一研究中不同結(jié)果受偏倚影響程度不同。并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行Jadad質(zhì)量記分法進(jìn)行評(píng)分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析。各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)；分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)，各效應(yīng)量均用95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示；P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。必要時(shí)，采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

按檢索策略和資料收集方法，經(jīng)過剔除重復(fù)文獻(xiàn)共查到相關(guān)文獻(xiàn)343篇，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入16個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均為中文期刊論文。檢索流程見圖1。

圖1 檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

共納入905例腦癱患兒，其中rTMS組454例，對(duì)照組451例。14項(xiàng)研究[13-26]為rTMS+綜合康復(fù)與綜合康復(fù)比較，2項(xiàng)[27-28]研究為rTMS+綜合康復(fù)與假刺激+綜合康復(fù)。納入研究的基本特征見表1、表2。

表1 rTMS聯(lián)合綜合康復(fù)對(duì)照綜合康復(fù)納入研究特征

表2 rTMS聯(lián)合綜合康復(fù)對(duì)照偽刺激聯(lián)合綜合康復(fù)納入研究特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入研究對(duì)受試者均進(jìn)行了隨機(jī)分配，其中10項(xiàng)研究[13,17-21,23，26-28]提到了具體分配方式；2項(xiàng)研究[27-28]提及分配隱藏問題，16項(xiàng)研究均未涉及分配盲法，2項(xiàng)研究[18,20]設(shè)及結(jié)局評(píng)估盲法，但結(jié)果指標(biāo)的記錄都很完整，均可進(jìn)行數(shù)據(jù)合成與Meta分析，未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚存在。所有研究均完整報(bào)道了研究結(jié)果，均無選擇性報(bào)道結(jié)果。

2.4 Meta分析結(jié)果

運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)評(píng)分。

2.4.1 GMFM評(píng)分

納入以GMFM評(píng)分RCT共5項(xiàng)[15-16,22-23,26]，共253例CP患兒。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為，χ2=23.33，P=0.01，I2=57%(P＜0.1，I2＞50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：MD=2.94，95%CI[1.54，4.33]，Z=4.12，P＜0.00001，表明rTMS聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對(duì)照康復(fù)訓(xùn)練在整體粗大運(yùn)動(dòng)功能、臥位和翻身評(píng)分方面有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。主要結(jié)局指標(biāo)方面，3個(gè)研究[15,22,26]采用涉及GMFM中的B(坐位)、C(爬和跪位)、D(站立位)能區(qū)、E(評(píng)定走、跑和跳)能區(qū)以觀察rTMS療效，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果均顯示三組的GMFM評(píng)分改善效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.13，95%CI(-0.87，7.14)，P=0.13；MD=3.52，95%CI(-0.61，7.65)，P=0.10；MD=2.25，95%CI(-0.36，4.87)，P=0.09；MD=0.33，95%CI(-1.48，2.13)，P=0.72](圖2)。

圖2 rTMS+綜合康復(fù)組與綜合康復(fù)組GMFM評(píng)分比較的Meta分析

以GMFM評(píng)分為結(jié)局指標(biāo)，另有1項(xiàng)[27]對(duì)照組為偽刺激聯(lián)合綜合康復(fù)的RCT，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，rTMS結(jié)合綜合康復(fù)組較偽刺激結(jié)合綜合康復(fù)的D(站立位)能區(qū)、E(評(píng)定走、跑和跳)評(píng)分[MD=3.18，95%CI(0.86，5.51)，P＜0.0001]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

圖3 rTMS+綜合康復(fù)組與偽刺激+綜合康復(fù)組GMFM評(píng)分比較的Meta分析

2.4.2 Ashworth評(píng)分

2項(xiàng)研究[14-15]觀察了rTMS結(jié)合綜合康復(fù)對(duì)腦癱患兒Ashworth痙攣程度有效率的影響，合計(jì)86例患兒，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比rTMS結(jié)合綜合康復(fù)組在改善CP患兒雙側(cè)小腿三頭肌痙攣癥狀差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.66，95%CI(0.67，4.13)，P=0.27](圖4)。

圖4 rTMS+綜合康復(fù)組與綜合康復(fù)組Ashworth評(píng)分比較的Meta分析

2項(xiàng)研究[16,19]采用的是觀察rTMS對(duì)腦癱患兒Ashworth痙攣分級(jí)程度的影響，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，rTMS結(jié)合綜合康復(fù)Ashworth痙攣分級(jí)程度與對(duì)照組相 比 差 異 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義[MD=0.08，95%CI(-0.58，0.75)，P=0.80](圖5)。

圖5 rTMS+綜合康復(fù)組與綜合康復(fù)組Ashworth痙攣分級(jí)比較的Meta分析

續(xù)表1

2.4.3 MBI

只有1項(xiàng)研究[20]采用改良Barthel指數(shù)評(píng)定rTMS對(duì)腦癱患兒的影響，結(jié)果顯示rTMS結(jié)合綜合康復(fù)組優(yōu)于綜合康復(fù)組，能夠明顯改善CP患兒日常生活活動(dòng)功能[MD=8.35，95%CI(6.81，9.89)，P＜0.00001]。

2.4.4 FMFM

只有1項(xiàng)研究[17]采用FMFM評(píng)定rTMS對(duì)腦癱患兒的影響，結(jié)果顯示rTMS結(jié)合綜合康復(fù)組與綜合康復(fù)組在改善患兒精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能無顯著差異[MD=1.10，95%CI(-5.80，8.00)，P=0.75]。

以FMFM評(píng)分的另有2項(xiàng)RCT[27-28]對(duì)照組為偽刺激聯(lián)合綜合康復(fù)，共70例CP患兒。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：MD=0.75，95%CI[0.17，1.32]，Z=2.53，P=0.01，表明rTMS聯(lián)合綜合康復(fù)對(duì)照假刺激聯(lián)合綜合康復(fù)在改善CP患兒上肢關(guān)節(jié)活動(dòng)能力、抓握能力及操作能力方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖6)。

圖6 rTMS+綜合康復(fù)組與偽刺激+綜合康復(fù)組FMFM評(píng)分比較的Meta分析

2.5 語(yǔ)言及智力檢查

2.5.1 S-S評(píng)分

2項(xiàng)研究[23,25]采用S-S評(píng)分觀察rTMS對(duì)CP患兒的影響，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，rTMS結(jié)合綜合康復(fù)組在改善CP患兒語(yǔ)言理解及語(yǔ)言表達(dá)與對(duì)照組較相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.29，95%CI(-2.07，1.48)，P=0.75](圖7)。

圖7 rTMS+綜合康復(fù)組與綜合康復(fù)組S-S評(píng)分比較的Meta分析

2.5.2 發(fā)育商評(píng)分

3項(xiàng)RCT[13,21,24]觀察rTMS對(duì)腦癱患兒Gesell發(fā)育商評(píng)分的影響，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，rTMS結(jié)合綜合康復(fù)組的在應(yīng)物能、言語(yǔ)能及應(yīng)人能評(píng)分方面與對(duì)照組較相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.20，95%CI(-0.29，4.70)，P=0.23](圖8)。

圖8 rTMS+綜合康復(fù)組與綜合康復(fù)組發(fā)育商評(píng)分比較的Meta分析

1項(xiàng)研究[18](張清華2016)采用Gesell發(fā)育量表總發(fā)育商(Development quotient，DQ)有效率評(píng)價(jià)rTMS對(duì)腦癱患兒的影響，結(jié)果顯示干預(yù)后臨床療效及DQ值提高，但rTMS結(jié)合綜合康復(fù)與綜合康復(fù)組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.61，95%CI(0.82，8.31)，P=0.10]。

2.6 敏感性分析

對(duì)各個(gè)臨床療效指標(biāo)采用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，除Gesell發(fā)育診斷量表外，各指標(biāo)逐一剔除后的Meta分析結(jié)果均較接近。提示除Gesell發(fā)育診斷量表外，其他療效指標(biāo)的Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。

2.7 發(fā)表偏倚

由于本研究單個(gè)臨床療效指標(biāo)的納入文獻(xiàn)數(shù)量不足，故未做漏斗圖分析。

2.8 安全性

納入的研究?jī)H有4項(xiàng)[15,16,21,25]報(bào)道了不良反應(yīng)。不良反應(yīng)主要是哭鬧，2-3次治療后可安靜接受治療，偶有頭暈、一過性輕微頭痛等不適癥狀，無需特殊處理，患兒均能較快適應(yīng)，無耳鳴、意識(shí)障礙、精神行為異常、癇性發(fā)作等不良反應(yīng)。

3 討論

痙攣性腦癱是腦癱中最常見的一種類型，以椎體系受損為主，運(yùn)動(dòng)障礙及肌張力增高是此型腦癱最典型的癥狀，也是嚴(yán)重影響患兒日常生活的最主要因素。rTMS技術(shù)作為腦癱兒童康復(fù)治療的一項(xiàng)物理因子治療手段，其療效已被證實(shí)[14]。rTMS作用于大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)通過皮質(zhì)脊髓束抑制脊髓水平的興奮性，降低α和γ運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性，從而降低肢體肌張力，緩解痙攣[29]。rTMS作為一種大腦神經(jīng)功能調(diào)制技術(shù)，不僅在刺激時(shí)對(duì)神經(jīng)功能有在線調(diào)制作用，而且在刺激停止后也有明顯的離線調(diào)制功能。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)TMS能影響運(yùn)動(dòng)終板降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)表達(dá)，CGRP作為一種神經(jīng)肽類物質(zhì)，分布于脊髓神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)終板，在運(yùn)動(dòng)終板中與乙酰膽堿共同參與調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉的活動(dòng)[30]。潘鈺等[31]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)大鼠進(jìn)行TMS刺激后CGRP表達(dá)增加，提示TMS可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性改變遠(yuǎn)端肌肉的可塑性，從而促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。rTMS不僅刺激單個(gè)神經(jīng)元，而且刺激神經(jīng)元群體和與之相連的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過增強(qiáng)或減弱突觸可塑性，而最終發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性作用[32]。

按照刺激頻率的不同，rTMS分為高頻和低頻刺激，頻率≥5Hz為高頻刺激(快刺激)，頻率≤1Hz為低頻刺激(慢刺激)。不同的刺激頻率對(duì)皮質(zhì)興奮性的調(diào)節(jié)作用是不同的，其中，高頻刺激主要引起長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)樣神經(jīng)興奮增高作用，而低頻刺激主要產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression，LTD)樣神經(jīng)興奮性降低作用。Valle等[33]認(rèn)為高頻rTMS通過提高運(yùn)動(dòng)皮層的興奮性，增強(qiáng)皮質(zhì)脊髓束對(duì)脊髓的抑制達(dá)到緩解痙攣的目的，該研究結(jié)果需要進(jìn)一步證實(shí)。16項(xiàng)研究中有12項(xiàng)研究采用高頻刺激，10項(xiàng)研究刺激皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)，通過提高神經(jīng)興奮性，進(jìn)一步提高大腦對(duì)神經(jīng)肌肉的控制作用。

本研究尚存在以下幾方面的局限性：①各研究由于患者臨床類型、治療周期及療效評(píng)估方法的不同，可能造成偏倚；②納入的16篇RCT方法學(xué)質(zhì)量并不高，僅有2項(xiàng)研究采用了分配隱藏，2項(xiàng)研究采用了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)者盲法；③本研究納入的研究樣本量均較小，小樣本研究易出現(xiàn)假陽(yáng)性；④納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，可能出現(xiàn)發(fā)表偏倚；⑤還需要擴(kuò)大樣本，為結(jié)論提供更堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。

另外，我們也建議未來rTMS的相關(guān)研究能夠更加關(guān)注以下幾點(diǎn)：①rTMS的刺激部位、頻率、脈沖數(shù)，具體哪種治療模式更適用于腦癱患兒，尚待更多研究進(jìn)行驗(yàn)證。②量表評(píng)價(jià)受評(píng)估者的主觀因素影響較大，且不同評(píng)定者之間的信度較低，故各類疾病的評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)盡可能結(jié)合客觀電生理檢查結(jié)果。

綜上所述，基于目前證據(jù)，rTMS結(jié)合綜合康復(fù)治療腦癱運(yùn)動(dòng)障礙的療效優(yōu)于單純綜合康復(fù)或偽刺激聯(lián)合綜合康復(fù)治療，對(duì)腦癱患兒的語(yǔ)言及認(rèn)知可能有潛在改善作用。然而由于國(guó)內(nèi)缺乏相應(yīng)的多中心、高質(zhì)量的RCT，而國(guó)外相關(guān)RCT數(shù)量偏少，因此所獲證據(jù)質(zhì)量不高，尚需大樣本、高質(zhì)量的RCT以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。