清血消脂方調(diào)節(jié)脂肪酸結(jié)合蛋白4和過氧化物酶增殖物激活受體表達(dá)對動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的干預(yù)作用

康群甫 周明學(xué) 張蕾 劉紅旭 劉衛(wèi)紅

摘要 目的：探討清血消脂方調(diào)節(jié)脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4）和過氧化物酶增殖物激活受體（PPAR）表達(dá)對動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的干預(yù)作用。方法：選取45只ApoE-/-小鼠經(jīng)高脂喂養(yǎng)9周后，隨機(jī)分為模型組（n=15）、立普妥（阿托伐他汀鈣）組（n=15）、清血消脂方組（n=15）;繼續(xù)高脂喂養(yǎng)并藥物干預(yù)9周后，測其血脂及血清同型半胱氨酸水平，主動(dòng)脈斑塊面積與斑塊中膠原纖維含量;同時(shí)，測定FABP4、PPARα與PPARγ在肝臟及主動(dòng)脈中mRNA及蛋白表達(dá)水平。結(jié)果：與模型組比較，清血消脂方可顯著降低血清三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與血清同型半胱氨酸（Hcy）水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且明顯縮小主動(dòng)脈斑塊相對面積，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。清血消脂方顯著降低主動(dòng)脈中FABP4的mRNA及蛋白表達(dá)（P<0.05），并促進(jìn)PPARγ mRNA及蛋白表達(dá)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;同時(shí)，清血消脂方可顯著降低肝臟中FABP4的蛋白表達(dá)，并促進(jìn)PPARγ的蛋白表達(dá)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：清血消脂方對動(dòng)脈粥樣硬化具有一定的防治作用，其機(jī)制可能與顯著降低主動(dòng)脈與肝臟中FABP4的mRNA及蛋白表達(dá)，并促進(jìn)PPARγ的表達(dá)有關(guān)。

關(guān)鍵詞 動(dòng)脈粥樣硬化;清血消脂方;脂肪酸結(jié)合蛋白4;過氧化物酶增殖物激活受體-α;過氧化物酶增殖物激活受體-γ;ApoE基因敲除小鼠;同型半胱氨酸;中醫(yī)藥

Qingxue Xiaozhi Formula on Atherosclerosis Intervention in Mice by Regulating the Expression of FABP4 and PPARs

KANG Qunfu1，2，ZHOU Mingxue2，ZHANG Lei2，LIU Hongxu3，LIU Weihong2

（1 Cardiovascular Department，Shunyi Hospital，Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital，Beijing 101300，China; 2 Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Capital Medical University/Beijing Institute of Traditional Chinese Medicine， Beijing 100010，China; 3 Cardiovascular Department，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100010，China）

Abstract Objective：To explore the therapeutic mechanism of Qingxue Xiaozhi Formula（QXXZ） on atherosclerosis mice model via inhibiting FABP4 and promoting PPARγ in the aorta and liver.Methods：A total of 45 ApoE-knockout （ApoE-/-） mice fed with high-fat diet for 9 weeks were randomly divided into a model group （n=15），a Lipitor group （n=15） and a QXXZ group（n=15）.For an additional 9 weeks with high-fat diet and drug intervention，blood lipids and homocysteine （Hcy） in serum，plaque areas in aorta，and collagen fibers in plaques were determined.The mRNA and protein expression levels of FABP4，PPARα and PPARγ in the liver and aorta were measured.Results：1） QXXZ significantly decreased the TGs，LDL-C and Hcy levels compared with the model group.And it significantly reduced the relative area of aortic plaque （P<0.05） 2） QXXZ significantly reduced FABP4 protein expression levels in the aorta （P<0.05），and promoted PPARγ mRNA and protein expression levels （P<0.05）; at the same time，QXXZ can significantly reduce FABP4 protein expression levels in the liver and promote the protein expression of PPARγ （P<0.05）.Conclusion：QXXZ has a certain preventive effect on atherosclerosis，and its mechanism may be related to significantly reducing the mRNA and protein expression levels of FABP4 in the aorta and liver，and promoting the expression of PPARγ.

Keywords Atherosclerosis; Qingxue Xiaozhi Formula; Fatty acid binding protein 4 （FABP4）; Peroxisome proliferator-activated receptor-α （PPARα）; Peroxisome proliferator-activated receptor-γ （PPARγ）; Peroxidase proliferator activated receptor-γ; ApoE-knockout mic; Homocysteine，Traditional Chinese Medicine （TCM）

中圖分類號：R285.5;R541文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.04.010

動(dòng)脈粥樣硬化是包括冠心病、心力衰竭等多數(shù)心血管疾病的重要病理基礎(chǔ)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國每5例死亡患者中便有2例死于心血管疾病[1]。在心血管疾病整個(gè)病程中，脂代謝紊亂均發(fā)揮著重要作用[2];同時(shí)，同型半胱氨酸作為心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管平滑肌細(xì)胞增殖以及抑制血管再生方面起著重要作用[3-5]。脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4）與脂代謝過程中的膽固醇的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)與儲存具有密切關(guān)系;FABP4在巨噬細(xì)胞內(nèi)的高表達(dá)會增加膽固醇在巨噬細(xì)胞內(nèi)的聚集，而當(dāng)敲除FABP4基因時(shí)，則會促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出[6-8]。過氧化物酶增殖物激活受體（Peroxisome Proliferator-activated Receptor，PPAR）是核激素受體超家族;其中，PPARα與PPARγ在脂代謝紊亂、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等反應(yīng)過程中均發(fā)揮重要作用，促進(jìn)其表達(dá)可增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的流出與體內(nèi)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程[9-10]。然而，在脂肪細(xì)胞組織中，F(xiàn)ABP4可通過抑PPARγ的表達(dá)而促進(jìn)脂質(zhì)的合成，從而引起脂代謝紊亂，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[11]。

清血消脂方（虎杖15 g、姜黃10 g、蒲黃10 g、茵陳15 g、大黃10 g、白術(shù)12 g、石菖蒲10 g、澤瀉15 g、萆薢10 g、紅花5 g）是首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)心病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科學(xué)術(shù)帶頭人、國家級名老中醫(yī)黃麗娟教授研制的院內(nèi)制劑，全方以化痰活血立法，在長期臨床實(shí)踐中獲得良好療效。前期臨床與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明，清血消脂方可通過降低人體及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平、升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平抑制血管內(nèi)斑塊的形成;并且，可通過改善代謝性炎癥反應(yīng)小鼠血清內(nèi)炎癥介質(zhì)減輕血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)[12-13]。研究表明，在細(xì)胞水平上，清血消脂方亦可抑制巨噬細(xì)胞攝入膽固醇而演變?yōu)榕菽?xì)胞，進(jìn)而干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[14]。但清血消脂方干預(yù)脂代謝紊亂的具體機(jī)制尚不明確。本研究將以ApoE-/-小鼠為研究對象，從mRNA及蛋白表達(dá)探討清血消脂方干預(yù)脂代謝紊亂可能機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動(dòng)物 45只健康雄性ApoE-/-小鼠，品系C57BL/6J、6～8周齡、體質(zhì)量（20±2）g;購于北京維通利華實(shí)驗(yàn)技術(shù)有限公司，許可證號：SCXK（京）2012-0001。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)符合首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會的要求。

1.1.2 藥物 清血消脂方各飲片購于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院中藥房，按照李夢杰等[14]方法制備清血消脂方凍干粉;阿托伐他汀鈣片（立普妥，輝瑞公司，批號：1337102）。

1.1.3 試劑與儀器 血脂檢測試劑盒均購自英科新創(chuàng)（廈門）科技有限公司，批號：總膽固醇（TC）：110821、三酰甘油（TG）：110541、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）：120531、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）：120501。同型半胱氨酸（Hcy）測定試劑盒（雅培制藥有限公司，美國，批號：#6502）;VG染色試劑盒（福州市邁新生物技術(shù)開發(fā)公司，批號：1312178002）;TRIzol總RNA提取試劑（北京天根生化科技有限公司，貨號：DP405-02）;FABP4抗體（abcam ab92501，1∶1 000），PPARα多克隆抗體（abcam，ab24509，1∶1 000），PPARγ多克隆抗體（ImmunoWay，貨號：YM3443，1∶2 000）。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備 45只ApoE-/-小鼠均飼養(yǎng)于SPF級動(dòng)物室，環(huán)境條件：溫度：22～24 ℃，濕度50%，光照時(shí)間7：00～19：00，自由采食攝水）。普通飼料喂養(yǎng)3 d后，更換為高脂飼料[21%脂肪（wt/wt）、0.15%膽固醇（wt/wt）]。9周后隨機(jī)分為模型組（n=15）、阿托伐他汀鈣組（立普妥組、n=15），清血消脂方組（n=15）;繼續(xù)高脂飼料喂養(yǎng)9周。

1.2.2 給藥方法 依據(jù)體質(zhì)量系數(shù)比計(jì)算各組小鼠給藥量[15];其中，阿托伐他汀鈣組按3 mg/kg體質(zhì)量給予阿托伐他汀鈣給藥，清血消脂方組按4.541 g/kg體質(zhì)量給予以清血消脂方給藥;給藥前將藥物溶解于蒸餾水中，灌胃給藥1次/d;同時(shí)，模型組給予等量蒸餾水灌胃。

1.2.3 檢測指標(biāo)與方法 1）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物取材：末次給藥后，所有小鼠禁食12 h;給予0.1%戊巴比妥鈉腹腔麻醉（50 mg/kg體質(zhì)量）;即刻眶下眼靜脈取血，經(jīng)室溫靜置2 h后，離心分離血清，將血清置于-80 ℃凍存?zhèn)溆?。同時(shí)，無菌條件下留取小鼠心臟、主動(dòng)脈與肝臟標(biāo)本，置于4%甲醛溶液固定。2）血清生化指標(biāo)檢測：各組所得血清2周內(nèi)用于測定血清TC、TG、HDL-C、LDL-C及Hcy含量。具體實(shí)驗(yàn)操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。3）病理學(xué)測定：各組小鼠心臟標(biāo)本，經(jīng)4%甲醛溶液固定72 h后，給予常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片等。參照Suzuki等[16]建立的方法，留取主動(dòng)脈瓣起始橫斷面，每隔100 μm取4張切片，切片厚5 μm，40 ℃溫水中展平后貼于載玻片上，60 ℃烤片2 h。行常規(guī)HE染色與VG染色，使用Image Proplus6.0軟件測量各組小鼠心臟標(biāo)本斑塊面積及斑塊內(nèi)膠原纖維含量，以百分率形式呈現(xiàn)。4）mRNA表達(dá)水平檢測：每組隨機(jī)取凍存主動(dòng)脈及肝臟組織樣本5例，采用TRIzol總RNA提取試劑進(jìn)行RNA提取，采用PrimeScript RT reagent Kit with gDNA Eraser進(jìn)行cDNA反轉(zhuǎn)錄，用ABI7500型熒光定量PCR儀進(jìn)行擴(kuò)增，擴(kuò)增條件為95 ℃ 30 s，（95 ℃ 5 s，60 ℃ 40 s）×45個(gè)循環(huán)，采用2-△△Ct法進(jìn)行相對定量分析。引物序列見表1。5）蛋白表達(dá)水平檢測：每組隨機(jī)取凍存主動(dòng)脈及肝臟組織樣本各3例，采用RIPA蛋白抽提試劑提取蛋白;采用BCA蛋白定量試劑盒測定蛋白濃度，以RIPA調(diào)整蛋白濃度，樣品終濃度為4 mg/mL。后經(jīng)常規(guī)電泳、轉(zhuǎn)膜、封閉，隨后加入一抗及FABP4、PPARα與PPARγ抗體;加入顯影劑后，經(jīng)化學(xué)發(fā)光法顯色，成像掃描分析系統(tǒng)保存圖像。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用GraphPad Prism6.01軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的建立

經(jīng)HE染色，可見ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈根部形成明顯斑塊，斑塊內(nèi)大量膽固醇結(jié)晶及泡沫細(xì)胞聚集。見圖1A。VG染色，可見模型組小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膠原纖維含量減少。見圖1B。

2.2 清血消脂方對各組小鼠血脂及血清同型半胱氨酸的影響

高脂喂養(yǎng)18周后，與模型組比較，清血消脂方可顯著降低血清TG、LDL-C與血清Hcy水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），并且升高HDL-C水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。同時(shí)，清血消脂方組與立普妥組均可一定程度上降低血清TC水平，立普妥可一定程度升高HDL-C水平，并降低血清Hcy水平，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見圖2。

2.3 清血消脂方對ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊相對面積及膠原纖維含量的影響

經(jīng)IPP軟件拍照并觀察、測量各組小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積及斑塊內(nèi)膠原纖維含量。見圖3。后計(jì)算各小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊所占管腔相對面積及斑塊內(nèi)膠原纖維含量。結(jié)果顯示，與模型組比較，立普妥組與清血消脂方組小鼠主動(dòng)脈內(nèi)斑塊相對面積明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（圖3A）。然而，立普妥組與清血消脂方組動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膠原纖維含量較模型組雖均有升高（圖3B），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 清血消脂方對ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈及肝臟中FABP4、PPARα與PPARγ mRNA表達(dá)的影響

與模型組比較，清血消脂方顯著降低主動(dòng)脈中FABP4 mRNA表達(dá)水平，并可促進(jìn)PPARα與PPARγ mRNA的表達(dá)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。同時(shí)，清血消脂方亦可促進(jìn)PPARα在肝臟中的mRNA表達(dá)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見圖4。

2.5 清血消脂方對ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈及肝臟中FABP4、PPARα與PPARγ蛋白表達(dá)的影響

與模型組比較，清血消脂方可顯著降低主動(dòng)脈及肝臟中FABP4的蛋白表達(dá)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），并且顯著增加主動(dòng)脈及肝臟中PPARγ的蛋白表達(dá)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見圖5。

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化是一種主要發(fā)生在大、中彈力型動(dòng)脈，病變由內(nèi)膜開始，先后出現(xiàn)脂質(zhì)條紋、纖維組織增生、粥樣斑塊形成的血管性疾病[17]。以動(dòng)脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的冠心病、腦梗死等心腦血管疾病是引起我國居民患病死亡的首要原因[1]。在整個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中，脂代謝紊亂發(fā)揮重要作用;其中，以膽固醇及三酰甘油代謝紊亂最為顯著[18]。通過改善脂代謝紊亂，可減輕冠狀動(dòng)脈狹窄程度，從而干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[19]。

動(dòng)脈粥樣硬化的一系列癥狀可歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“真心痛”“眩暈”“頭痛”“血瘀”與“痰證”等病證之中;此類病證多以氣血虧虛在本，痰、瘀阻滯為標(biāo)[20]。對此類病證的治法，則多以益氣活血、化痰祛瘀為主。清血消脂方以祛濁化瘀法組方，全方由虎杖、姜黃、蒲黃、澤瀉、萆薢、茵陳、紅花、酒大黃、白術(shù)、石菖蒲等組成，方中酒制大黃通腑泄?jié)帷⒒钛铕?，蒲黃行血活血、補(bǔ)中氣，姜黃破氣行血，兼可防大黃過寒而為君;澤瀉、萆薢、茵陳助君藥利濕泄?jié)岫鵀槌?，佐以白術(shù)健脾祛濕、菖蒲開竅醒脾化濕濁，紅花活血通絡(luò);全方共奏利濕兼行血，活血兼化痰，祛瘀重通脈，通腑以瀉濁的功效。清血消脂方的前期研究顯示，清血消脂方可顯著改善高脂血癥患者及動(dòng)物血脂水平以及代謝性炎性小鼠血清炎癥介質(zhì)水平[12-13]。體外實(shí)驗(yàn)表明，清血消脂方可通過抑制巨噬細(xì)胞攝入膽固醇從而演變?yōu)榕菽?xì)胞，進(jìn)而干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[14]。本研究表明，清血消脂方對血脂水平及同型半胱氨酸的有效干預(yù)作用，并且從干預(yù)FABP4及PPARs表達(dá)的作用探討清血消脂方干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)進(jìn)展及斑塊形成的機(jī)制。

FABP4是細(xì)胞脂質(zhì)結(jié)合蛋白超家族中的一種，在脂代謝過程中發(fā)揮著重要的轉(zhuǎn)運(yùn)及靶向定位功能[21]。有研究表明，F(xiàn)ABP4在膽固醇代謝及炎癥反應(yīng)等病理過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，通過敲除FABP4基因可促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程，而FABP4的過表達(dá)則會促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇的沉積[7-8，22]。本研究通過高脂喂養(yǎng)ApoE-/-小鼠制備動(dòng)脈粥樣硬化模型，經(jīng)清血消脂方干預(yù)9周后，結(jié)果顯示：清血消脂方可顯著降低主動(dòng)脈中FABP4的mRNA及蛋白表達(dá)，并且對肝臟中FABP4的mRNA表達(dá)起到一定抑制作用。另外，研究結(jié)果還顯示，清血消脂方可顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型血清Hcy水平。有體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Hcy水平的升高可引起FABP4基因在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇的積聚，加速巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的演變，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[22]。因此，我們推測清血消脂方降低血中Hcy水平，有可能是抑制FABP4表達(dá)的機(jī)制之一。

過氧化物酶增殖物激活受體（Peroxisome Proliferator-activated Receptor，PPAR）屬Ⅱ型核受體超家

族成員之一，經(jīng)研究證實(shí)，PPARα與PPARγ在脂肪細(xì)胞分化、糖脂代謝、炎癥反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化過程中均發(fā)揮著重要作用[9]。其中，在肝臟的能量代謝過程中，PPARα可通過調(diào)節(jié)脂肪酸的氧化從而控制脂肪酸的攝入，減輕肝臟內(nèi)脂質(zhì)的沉積[23]。通過激活PPARα可有效抑制巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[24]。PPARγ是目前研究最多的一個(gè)亞型，其可促進(jìn)脂代謝紊亂中膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，從而抑制巨噬細(xì)胞演變?yōu)榕菽?xì)胞，干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[25]。有實(shí)驗(yàn)表明，通過上調(diào)組織中PPARγ含量可改善小鼠胰島素抵抗、降低血液中TC、TG水平，從而改善脂代謝紊亂，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[26]。另有研究證實(shí)，在脂肪細(xì)胞組織中，F(xiàn)ABP4可通過抑PPARγ的表達(dá)而促進(jìn)脂質(zhì)的合成，從而引起脂代謝紊亂，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[11]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，清血消脂方可顯著升高PPARγ在主動(dòng)脈中的mRNA及蛋白表達(dá)以及在肝臟中的蛋白表達(dá);并且可顯著升高主動(dòng)脈及肝臟中PPARα的mRNA表達(dá)。

綜上所述，清血消脂方對動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型具有顯著的干預(yù)作用，這種干預(yù)作用與其降低血脂及血清Hcy水平有直接關(guān)系;而清血消脂方抑制主動(dòng)脈及肝臟中FABP4的表達(dá)，并促進(jìn)PPARα與PPARγ的表達(dá)，可能是其干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一。

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（2019-12-08收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）