復(fù)方七芍降壓片對自發(fā)性高血壓大鼠血清炎癥反應(yīng)因子含量和血管組織學(xué)的影響

王順民 黃露 陳橙 楊曉丹 唐路軍 姚福勝 陸朵梅 宋雪云

摘要 目的：觀察復(fù)方七芍降壓片在調(diào)節(jié)血壓時(shí)對血清炎癥介質(zhì)和血管組織學(xué)的影響。方法：采用自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）為實(shí)驗(yàn)對象，Wistar-kyoto大鼠（WKY）為實(shí)驗(yàn)對照，以灌胃方式給予復(fù)方七芍降壓片和厄貝沙坦。使用嘌呤受體P2Y6抑制劑MRS2578干預(yù)炎癥反應(yīng)信號的傳遞，檢測不同處理下大鼠的血壓，炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-6、IL-1β的表達(dá)，以及血管結(jié)構(gòu)。結(jié)果：復(fù)方七芍降壓片可以顯著地降低大鼠血壓。結(jié)果表明，復(fù)方七芍降壓片可以顯著地降低血清中TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥介質(zhì)的含量。HE染色結(jié)果顯示復(fù)方七芍降壓片顯著地促進(jìn)血管結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常。結(jié)論：復(fù)方七芍降壓片抑制了炎癥介質(zhì)的表達(dá)，促進(jìn)了血管恢復(fù)。復(fù)方七芍降壓片降低血壓的功效可能與抑制炎癥反應(yīng)促進(jìn)血管恢復(fù)有關(guān)。

關(guān)鍵詞 復(fù)方七芍降壓片;炎癥介質(zhì);血管組織學(xué);自發(fā)性高血壓

Effect of Fufangqishao anti-hypertension tablets on the Content of Inflammatory Factors in Serum and Vascular Histology in Spontaneously Hypertensive Rats

WANG Shunmin1，Huang Lu1，CHEN Cheng2，YANG Xiaodan3，TANG Lujun4，YAO Fusheng3，LU Dumei5，SONG Xueyun1

（1 First Affiliated Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine，Changsha 410007，China; 2 Hunan Provincial Institute of Traditional Chinese Medicine，Changsha 410006，China; 3 Hunan University of Traditional Chinese Medicine，Changsha 410208，China; 4 Hunan Aerospace Hospital，Changsha 410006，China; 5 Changsha 9th Hospital，Changsha 410018，China）

Abstract Objective：To observe the effect of Fufangqishao anti-hypertension tablets（FHT）on inflammatory factors in serum and vascular Histology.Methods：The spontaneous hypertensive rats（SHR）were used as the experimental model，Wistar Kyoto rats were used as the control.FHT and Irbesartan were given by gavage.Purinoceptor P2Y6 inhibitor MRS2578 was used to interfere with the transmission of inflammatory response signals.The blood pressure，the expression of TNF-α，IL-6，IL-1 β and the vascular histology of rats under different treatments were measured.Results：FHT can significantly reduce the blood pressure of rats under different disposal.ELISA results showed that FHT can significantly reduce the content of TNF-α，IL-6，IL-1 β in serum.HE staining showed that FHT significantly promoted the recovery of vascular structure in rats.Conclusion：FHT inhibited the expression of inflammatory factors and promote the recovery of blood vessels.The effect of FHT may be related to inhibiting inflammatory reaction and promoting vascular recovery.

Keywords Fufangqishao anti-hypertension tablets; Inflammatory Factors; Vascular Histology; Spontaneous Hypertension

中圖分類號：R285.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.04.009

高血壓是一種全球性慢性疾病，高血壓的防治是一項(xiàng)重要的課題[1-2]。中醫(yī)理論認(rèn)為，“病位在肝，根源在腎”是高血壓的主要病機(jī)。復(fù)方七芍降壓片由三七、白芍等多味活血化瘀、養(yǎng)陰柔肝的中藥制備而成，有“補(bǔ)益肝腎，活血化瘀”之功，行“養(yǎng)陰柔肝，化瘀息風(fēng)”之效。復(fù)方七芍降壓片在實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用中均能夠顯著地降低血壓[3-4]。

研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與血管重塑密切相關(guān)，異常的血流動(dòng)力學(xué)、血管活性物質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)和炎癥介質(zhì)等都是導(dǎo)致高血壓血管重構(gòu)的重要因素[5-6]。前期研究顯示，復(fù)方七芍降壓片在降低血壓的同時(shí)，能夠影響血流動(dòng)力學(xué)，血管緊張素II、內(nèi)皮素和一氧化氮等血管活性物質(zhì)以及TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)。炎癥介質(zhì)與原發(fā)性高血壓關(guān)系密切，炎癥反應(yīng)是高血壓發(fā)生和發(fā)展的重要因素[7-8]。本文重點(diǎn)研究復(fù)方七芍降壓片在炎癥介質(zhì)抑制劑存在的條件下，對炎癥介質(zhì)和血管結(jié)構(gòu)的影響，探討復(fù)方七芍降壓片通過抑制炎癥反應(yīng)和血管重塑達(dá)到降壓效果的可能性，為其治療自發(fā)性高血壓提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動(dòng)物 以48只8周齡自發(fā)性高血壓大鼠（Spontaneously Hypertension Rat，SHR）為觀察組，體質(zhì)量為（246.5±18.3）g;以8只8周齡Wistar-kyoto大鼠（WKY）為對照組，體質(zhì)量為（238.3±19.2）g。所用大鼠均為SPF級雄性，來源于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司[動(dòng)物許可證號：SCXK（京）2012-0001]。飼養(yǎng)條件為室溫18～20 ℃，濕度65%～70%，自由進(jìn)食飲水。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：ZYFY20151024）。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)藥物 復(fù)方七芍降壓片（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，批號：201506），厄貝沙坦[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批號：5A159]。

1.1.3 試劑與儀器 MRS2578試劑（賽力克，美國，貨號：S2855）;大鼠TNF-α酶聯(lián)免疫試劑盒（欣博盛，貨號：ERC102a.96）;大鼠IL-6酶聯(lián)免疫試劑盒（欣博盛，貨號：ERC003.96）;大鼠IL-1β酶聯(lián)免疫試劑盒（欣博盛，貨號：ERC007.96）;蘇木精（國藥滬試，貨號：71020782）;伊紅Y（國藥滬試，貨號：71014544）。智能無創(chuàng)血壓計(jì)（北京軟隆生物技術(shù)有限公司，型號：BP-98A）;病理組織包埋機(jī)（常州市中威醫(yī)療儀器有限公司，型號：BMJ-1n）;倒置顯微鏡（奧林巴斯，日本，型號：CKX53）;超薄切片機(jī)（廣州市華俊醫(yī)療器械有限公司，型號：LKB-Ⅲ）;生物組織自動(dòng)脫水機(jī)（湖北省孝感市宏業(yè)醫(yī)用儀器有限公司產(chǎn)品，型號：TS-12F）;多功能酶標(biāo)儀（安圖斯，奧地利，型號：biocell2010）。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備 取8只WKY大鼠作為正常對照組（A：WKY對照組）。將SHR大鼠隨機(jī)分為6個(gè)觀察組，每組8只（B：SHR組;C：SHR+MRS2578組;D：SHR+復(fù)方七芍降壓片組;E：SHR+復(fù)方七芍降壓片組+MRS2578;F：SHR+厄貝沙坦組;G：SHR+厄貝沙坦組+MRS2578）。

1.2.2 給藥方法 適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，各觀察組開始給藥。復(fù)方七芍降壓片和厄貝沙坦每日定點(diǎn)灌胃1次，連續(xù)灌胃8周，每周最后1 d測量體質(zhì)量，根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整給藥量;MRS2578則采用腹腔注射給藥，隔日注射1次。復(fù)方七芍降壓片給藥量為16 g/（kg·d），厄貝沙坦給藥量為25 mg/（kg·d），MRS2578為藥量為3 mg/（kg·d）。

1.2.3 檢測指標(biāo)與方法 1）血壓測定：用藥期間每周最后1 d，應(yīng)用智能無創(chuàng)血壓計(jì)測量各組鼠尾血壓。2）酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）檢測：用藥期間每周最后1 d，采集各組血液，離心后獲得血清，按照ELISA試劑盒說明書操作。3）石蠟切片及HE染色：大鼠斷頭處死后，分離腎主動(dòng)脈血管組織。10%甲醛固定，石蠟包埋后制作切片。切片脫蠟至水，使用蘇木精和伊紅進(jìn)行染色。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，各組間比較采用方差分析（ANOVA），組間兩兩比較采用最小顯著差值法（LSD），以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血壓變化測定結(jié)果 各組大鼠處理前及處理后的血壓如圖1所示。WKY對照組（A組）血壓在整個(gè)實(shí)驗(yàn)各時(shí)間點(diǎn)均比較平穩(wěn)，SHR組（B組）血壓呈現(xiàn)自發(fā)性升高，單處理組（C、D、F組）血壓呈現(xiàn)下降趨勢，雙處理組（E、G組）呈現(xiàn)更明顯的下降趨勢。將各組間數(shù)據(jù)進(jìn)行比較得出：MRS2578可以有效抑制高血壓（C組相較于B組、E組相較于D組、G組相較于F組，第4周后P值均<0.05）;復(fù)方七芍降壓片可以有效抑制高血壓（D組相較于B組，第4周后P值均<0.05）;厄貝沙坦可以有效抑制高血壓（F組相較于B組，第4周后P值均<0.05）;雙處理組比較MRS2578或復(fù)方七芍降壓片或厄貝沙坦單獨(dú)處理，對血壓的控制效果更為顯著（E、G組相較于C組、E組相較于D組、G組相較于F組，第4周后P值均<0.05）。復(fù)方七芍降壓片組與厄貝沙坦血比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 炎癥介質(zhì)檢測結(jié)果 在實(shí)驗(yàn)的第1、4、8周最后1 d分別采集大鼠的外周血;采用ELISA法分別檢測血清中IL-6、IL-1β、TNF-α的含量，結(jié)果如圖2所示。WKY對照組（A組）血清中IL-6、IL-1β、TNF-α的含量在實(shí)驗(yàn)各個(gè)階段均比較平穩(wěn)，SHR大鼠模型組（B組）血清中IL-6、IL-1β、TNF-α的含量呈現(xiàn)升高趨勢，單處理組（C、D、F組）血清中IL-6、IL-1β、TNF-α的含量呈現(xiàn)一般下降趨勢，雙處理組（E、G組）血清中IL-6、IL-1β、TNF-α的含量呈現(xiàn)顯著下降趨勢。將各組間數(shù)據(jù)進(jìn)行比較得出：MRS2578可以有效降低血清中IL-6、IL-1β、TNF-α的含量（C組相較于B組、E組相較于D組、G組相較于F組，第4、8周P值均<0.05）;復(fù)方七芍降壓片可以有效降低血清中IL-6、IL-1β、TNF-α的含量（D組相較于B組，第4、8周P值均<0.05）;厄貝沙坦可以有效降低血清中IL-6、IL-1β、TNF-α的含量（F組相較于B組，第4、8周P值均<0.05）;雙處理組比較MRS2578或復(fù)方七芍降壓片或厄貝沙坦單獨(dú)處理，對血清中IL-6、IL-1β、TNF-α的含量控制效果更為顯著（E、G組相較于C組、E組相較于D組、G組相較于F組，第4、8周P值均<0.05）。復(fù)方七芍降壓片組與厄貝沙坦組比較，血清中炎癥介質(zhì)含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 動(dòng)脈組織學(xué)觀測結(jié)果 分離各組大鼠腎主動(dòng)脈血管組織，甲醛固定后制作石蠟切片，HE染色后觀測，結(jié)果如圖3所示。WKY大鼠正常組（A組）：動(dòng)脈內(nèi)膜光滑、管壁厚度較均勻;可見主動(dòng)脈膜中VSMC排列均勻而有序;主動(dòng)脈中層彈性膜厚薄均一，分層清晰且完整;隨實(shí)驗(yàn)的進(jìn)程，組織結(jié)構(gòu)無明顯變化。SHR大鼠模型組（B組）與正常組（A組）比較：動(dòng)脈內(nèi)膜粗糙不平，管壁明顯增厚;主動(dòng)脈膜中VSMC分布不均勻，且數(shù)目明顯增多;主動(dòng)脈中層彈性膜厚薄不一，分層不明顯，且少數(shù)出現(xiàn)斷層的現(xiàn)象;隨實(shí)驗(yàn)的進(jìn)程，到第4、8周組織結(jié)構(gòu)更加惡化，一些部位出現(xiàn)明顯的腫大。單處理組（C、D、F組）與模型組（B組）比較，隨著實(shí)驗(yàn)的進(jìn)程，到第4周主動(dòng)脈組織結(jié)構(gòu)有明顯的改觀，到第8周主動(dòng)脈組織結(jié)構(gòu)恢復(fù)的更加正常，但與正常組（A組）比較還存在較大的差異。雙處理組（E、G組）與單處理組（C、D、F組）比較，主動(dòng)脈組織結(jié)構(gòu)又有比較明顯的改觀，到第8周主動(dòng)脈組織結(jié)構(gòu)基本恢復(fù)到正常狀態(tài)，正常組（A組）比較，差異不明顯。復(fù)方七芍降壓片組與厄貝沙坦血比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

將HE染色的結(jié)果應(yīng)用計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)，在同一位置測量主動(dòng)脈血管中膜厚度和管腔直徑，以二者比值計(jì)算WT值（Wall Thickness），結(jié)果如圖4所示。WKY大鼠正常組（A組）在整個(gè)實(shí)驗(yàn)階段均比較平穩(wěn);SHR大鼠模型組（B組）呈現(xiàn)升高趨勢;單處理組（C、D、F組）第1周WT值與SHR大鼠模型組（B組）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第4、8周呈現(xiàn)下降趨勢;雙處理組（E、G組）第1周與SHR大鼠模型組（B組）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），第4、8周后呈現(xiàn)下降趨勢，與單處理組比較下降趨勢更明顯。將各組間數(shù)據(jù)進(jìn)行比較得出：MRS2578可以有效降低WT值（C組相較于B組、E組相較于D組、G組相較于F組，第4、8周P值均<0.05）;復(fù)方七芍降壓片可以有效降低WT值（D組相較于B組，第4、8周P值均<0.05）;厄貝沙坦可以有效降低WT值（F組相較于B組，第4、8周P值均<0.05）;雙處理組比較MRS2578或復(fù)方七芍降壓片或厄貝沙坦單獨(dú)處理，對血管WT值控制效果更為顯著（E、G組相較于C組、E組相較于D組、G組相較于F組，第4、8周P值均<0.05）。復(fù)方七芍降壓片組與厄貝沙坦血比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

炎癥介質(zhì)是自發(fā)性高血壓的重要因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α，IL-6等炎癥介質(zhì)在高血壓患者中的表達(dá)量較正常人高[9-10]。嘌呤受體P2Y6是傳遞炎癥反應(yīng)信號的關(guān)鍵蛋白[11-12]，被認(rèn)為與高血壓的調(diào)控密切相關(guān)[13]。在本研究中，使用MRS2578作為P2Y6的抑制劑[13-14]，抑制炎癥反應(yīng)信號的傳遞。研究結(jié)果顯示，所有SHR模型組中IL-6、IL-1β、TNF-α均呈現(xiàn)高水平表達(dá)，說明SHR體內(nèi)促炎-抗炎平衡體系已經(jīng)打破，血壓增高導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙可產(chǎn)生大規(guī)模、高強(qiáng)度、持續(xù)性的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而打破炎癥反應(yīng)穩(wěn)態(tài)平衡。隨著時(shí)間的推移，SHR模型組（B組）中IL-6、IL-1β、TNF-α均呈現(xiàn)升高趨勢。復(fù)方七芍降壓片降低了血壓，下調(diào)了IL-6、IL-1β和TNF-α的表達(dá)水平，與MRS2578處理組和厄貝沙坦處理組一致。已有研究表明，多種降壓藥物在降壓的同時(shí)能夠下調(diào)炎癥介質(zhì)的表達(dá)[15-16]。因此推測抑制這些藥物可能是通過抑制炎癥反應(yīng)來發(fā)揮降壓功能，而復(fù)方七芍降壓片很可能也是通過抑制炎癥反應(yīng)，達(dá)到降壓的效果。

研究表明，高血壓與血管重塑密切相關(guān)[17-18]。WT值為血管壁比血管腔，比值升高則血管內(nèi)阻力增加，是評判小動(dòng)脈血管重塑的一個(gè)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，復(fù)方七芍降壓片可以顯著改善自發(fā)性高血壓造成的動(dòng)脈內(nèi)膜粗糙不平，管壁增厚;促使主動(dòng)脈膜中血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）分布均勻，數(shù)目逐漸恢復(fù)到正常水平;優(yōu)化主動(dòng)脈中層彈性膜，使其逐步恢復(fù)成厚薄均一，分層明顯;逐步下調(diào)血管壁厚度，直至恢復(fù)正常水平。血管異常增生使高血壓發(fā)展過程中的血管切應(yīng)力增加，炎癥介質(zhì)刺激血管內(nèi)皮引起細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致VSMC的異常增生和遷移，最終使得組織纖維化直至血管結(jié)構(gòu)改變。因此，內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)可能是血管異常增生發(fā)生的始動(dòng)因素。復(fù)方七芍降壓片從消除炎癥反應(yīng)開始，在抑制血管異常增生中起到很好的療效，這是其治療高血壓的病理學(xué)機(jī)制。

動(dòng)物機(jī)體內(nèi)有促炎系統(tǒng)和抗炎系統(tǒng)，其持續(xù)時(shí)間及反應(yīng)程度決定了組織損傷修復(fù)的結(jié)果，二者保持平衡狀態(tài)，才能維持機(jī)體正常的炎癥反應(yīng)穩(wěn)態(tài)[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)，短時(shí)間和輕度的炎癥反應(yīng)對損傷修復(fù)有利，長時(shí)間和強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)對損傷修復(fù)不利甚至導(dǎo)致壞死，而持續(xù)的中等強(qiáng)度的炎癥反應(yīng)則易引起組織纖維化，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)變化[21]。在高血壓狀態(tài)下，各炎癥介質(zhì)沒有處在正常水平，炎癥反應(yīng)反復(fù)發(fā)生或被過度放大，內(nèi)皮細(xì)胞不斷分泌炎癥介質(zhì)，使炎癥介質(zhì)維持在較高水平，機(jī)體難以維持炎癥反應(yīng)穩(wěn)態(tài)，最終造成血管組織損傷、血管異常增生甚至血管重塑。本研究中復(fù)方七芍降壓片對干預(yù)炎癥反應(yīng)具有良好的效果，顯著降低炎癥介質(zhì)表達(dá)水平，維系了機(jī)體正常的炎癥反應(yīng)穩(wěn)態(tài)。中醫(yī)防治高血壓講究“整體條理，辨證施治”，從多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)進(jìn)行調(diào)節(jié)，具有療效持久穩(wěn)定、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)。因此，把握高血壓的中醫(yī)病理，依理法方藥進(jìn)行機(jī)制研究，對高血壓的預(yù)防、治療和轉(zhuǎn)歸均具有十分重要的臨床意義和科學(xué)價(jià)值。

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（2019-10-30收稿 責(zé)任編輯：王明）