網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)評價方法指南

中圖分類號：R285文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.04.001

本指南遵守了世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會發(fā)布的《世界中聯(lián)國際組織標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》和《標(biāo)準(zhǔn)制定和發(fā)布工作規(guī)范》（SCM 0001-2009），版權(quán)歸世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會所有。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是人工智能和大數(shù)據(jù)時代藥物系統(tǒng)性研究的新興、交叉、前沿學(xué)科，強調(diào)從系統(tǒng)層次和生物網(wǎng)絡(luò)的整體角度出發(fā)，解析藥物及治療對象之間的分子關(guān)聯(lián)規(guī)律，被廣泛應(yīng)用于藥物和中藥活性化合物發(fā)現(xiàn)、整體作用機制闡釋、藥物組合和方劑配伍規(guī)律解析等方面，為中藥復(fù)雜體系研究提供了新思路，為臨床合理用藥、新藥研發(fā)等提供了新的科技支撐。

在大數(shù)據(jù)背景下，隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的影響力和應(yīng)用日益廣泛，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在理論分析、算法發(fā)展和實際應(yīng)用等方面面臨著重要的發(fā)展機遇和挑戰(zhàn)。整合臨床、實驗的海量數(shù)據(jù)，結(jié)合科學(xué)驗證，揭示藥物對疾病的調(diào)控機制，是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的主要任務(wù)。然而，目前網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究存在質(zhì)量良莠不齊、數(shù)據(jù)缺乏規(guī)范、科學(xué)檢驗不足等問題，亟須建立嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范、科學(xué)統(tǒng)一的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究評價標(biāo)準(zhǔn)，以保障該新興學(xué)科的健康發(fā)展。

本文件以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的核心理論“網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)”為基礎(chǔ)，建立網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)評價的規(guī)范性標(biāo)準(zhǔn)，推動基于“網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)-系統(tǒng)調(diào)節(jié)”的研發(fā)模式成為更嚴(yán)謹(jǐn)、更科學(xué)、更普適的新一代藥物研究范式，推動網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)更規(guī)范地開展計算、實驗、臨床應(yīng)用，促進該學(xué)科快速、健康與有序發(fā)展。

由于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的多樣性、復(fù)雜性，以及目前研究水平與條件的局限性，其評價方法尚有諸多問題亟待進一步解決。本文件將結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究以及學(xué)科發(fā)展，不斷修訂和完善。

1 范圍

本文件規(guī)定了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究過程中數(shù)據(jù)收集、網(wǎng)絡(luò)分析，以及實驗驗證的原則、流程和評價指標(biāo)等內(nèi)容。

本文件適用于從事網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及相關(guān)學(xué)科的研究或?qū)徳u人員，進行中藥、植物藥、動物藥、化學(xué)藥、生物藥等藥物作用分析，以及疾病機制分析。

2 規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件;不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

GB/T 36344信息技術(shù) 數(shù)據(jù)質(zhì)量評價指標(biāo);

GB/T 34945信息技術(shù) 數(shù)據(jù)溯源描述模型;

GB/T 6379測量方法與結(jié)果的準(zhǔn)確度（正確度與精密度）;

AIOSS-01人工智能 深度學(xué)習(xí)算法評估規(guī)范;

GA/T 1587聲紋自動識別系統(tǒng)測試規(guī)范。

3 術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

融合系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)等學(xué)科，從系統(tǒng)層次和生物網(wǎng)絡(luò)的整體角度出發(fā)，解析藥物與治療對象之間的分子關(guān)聯(lián)，揭示藥物的系統(tǒng)性藥理機制，從而指導(dǎo)新藥研發(fā)和臨床診療，是人工智能和大數(shù)據(jù)時代藥物系統(tǒng)性研究的新興原創(chuàng)學(xué)科。

3.2 網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)

生物分子網(wǎng)絡(luò)中，能夠機制性關(guān)聯(lián)藥物與疾病，并定量表示藥物整體調(diào)節(jié)作用機制的網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括關(guān)鍵分子、關(guān)鍵通路或關(guān)鍵模塊等。

3.3 物質(zhì)基礎(chǔ)

藥物所含化學(xué)成分及其相關(guān)屬性，包括化學(xué)物質(zhì)的名稱、類型、理化屬性、藥代動力學(xué)參數(shù)等。

3.4 藥物靶標(biāo)

體內(nèi)能被藥物作用的生物分子，包含蛋白質(zhì)（Protein）、核糖核酸（RNA）、脫氧核糖核酸（DNA）等。

3.5 網(wǎng)絡(luò)分析

針對疾病相關(guān)或藥物干預(yù)的生物分子網(wǎng)絡(luò)進行深度分析和挖掘，包括網(wǎng)絡(luò)基本分析（度、介數(shù)、聚集系數(shù)等網(wǎng)絡(luò)基本參數(shù)）和網(wǎng)絡(luò)深度分析（網(wǎng)絡(luò)模塊、網(wǎng)絡(luò)動態(tài)分析等）。

3.6 生物功能注釋

針對疾病相關(guān)或藥物干預(yù)的生物分子網(wǎng)絡(luò)，應(yīng)用生物信息學(xué)方法，進行生物通路（Pathway）、基因本體（GO）等功能注釋與富集。

3.7 生物功能預(yù)測

基于網(wǎng)絡(luò)分析的規(guī)律性結(jié)果，應(yīng)用生物信息、人工智能等進行功能預(yù)測。

3.8 準(zhǔn)確率

正確檢出的信息數(shù)量與被檢索數(shù)據(jù)庫中相關(guān)信息總量的比率。

3.9 查準(zhǔn)率

經(jīng)驗證正確檢出的信息量與檢出信息總量的比率（來源：GA/T 1587，3.13，有修改）。

3.10 查全率

正確的檢出信息量與被檢索數(shù)據(jù)庫中相關(guān)信息總量的比率，用于衡量信息檢索系統(tǒng)檢出信息的能力

（來源：GA/T 1587，3.14，有修改）。

注：查全率也稱召回率、靈敏度。

3.11 特異性

干擾物存在時，分析系統(tǒng)可以正確區(qū)分或檢測被測量對象的能力。

3.12 F值

查準(zhǔn)率與查全率的加權(quán)調(diào)和平均值，用于評價分析方法的有效性。

公式為：F=（α2+1）×查準(zhǔn)率×查全率/α2×（查準(zhǔn)率+查全率）。

注：當(dāng)α=1時，即為F1值

（來源：GA/T 1587，3.15，有修改）。

3.13 信度

在一定條件下，采用同樣方法對同一對象重復(fù)分析時所得結(jié)果的一致性及穩(wěn)定性程度。

3.14 效度

通過相應(yīng)分析方法或手段能夠準(zhǔn)確判斷出擬分析對象真實情況的有效程度。

3.15 一致率

在相同條件下，用某種分析方法重復(fù)分析同一受試對象時，分析結(jié)論一致的比例。

4 評價要求

在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)評價中，要求從可靠性、規(guī)范性和合理性3個方面進行評價。具體要求如下：a）可靠性評價：評估主要數(shù)據(jù)及其關(guān)聯(lián)信息的獲取、軟件算法與分析方法的設(shè)計以及驗證方法的選擇與模型構(gòu)建是否可靠、能否滿足分析要求。評價要素與評價指標(biāo)的選擇可參考附錄A中的表A1。b）規(guī)范性評價：評價數(shù)據(jù)信息的提取與轉(zhuǎn)換、軟件/算法的開發(fā)、網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析以及實驗驗證等流程是否規(guī)范，相關(guān)技術(shù)方法的應(yīng)用是否準(zhǔn)確，用于保障分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和可重現(xiàn)性，評價要素與評價指標(biāo)可參考附錄A中的表A2。c）合理性評價：評估數(shù)據(jù)篩選與過濾、網(wǎng)絡(luò)分析指標(biāo)的選擇與閾值的確定、驗證模型及檢測指標(biāo)的選擇等內(nèi)容是否合理性，評價要素與評價指標(biāo)可參考附錄A中的表A3。

5 評價內(nèi)容

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)評價內(nèi)容分為基礎(chǔ)性評價和擴展性評價，具體內(nèi)容參見表1。

5.1 基礎(chǔ)性評價

在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中，針對不同的分析對象（疾病、藥物）和分析目的（數(shù)據(jù)庫開發(fā)、算法開發(fā)、機制研究、診療發(fā)現(xiàn)、藥物研發(fā)等），必須開展的評價內(nèi)容，以保證分析結(jié)果的真實可信。

5.2 擴展性評價

在基礎(chǔ)性評價之上，針對不同的分析對象和分析目的，可選擇開展的評價內(nèi)容，使評價活動更加深入和客觀，以提升網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析結(jié)果的可信度。

6 評價的技術(shù)內(nèi)容

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)評價的技術(shù)內(nèi)容分為數(shù)據(jù)收集、網(wǎng)絡(luò)分析和結(jié)果驗證3個方面，具體內(nèi)容參見表2。

6.1 可靠性評價

6.1.1 數(shù)據(jù)收集

主要評價藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)、生物靶標(biāo)等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)來源及收集方法的可靠性。評價內(nèi)容如下：

1）數(shù)據(jù)來源，評價使用數(shù)據(jù)的出處，如文獻、數(shù)據(jù)庫、實驗數(shù)據(jù)等;

2）數(shù)據(jù)信息，評價使用數(shù)據(jù)的整體情況，如數(shù)據(jù)總量、收集時間、相關(guān)數(shù)據(jù)庫版本等;

3）關(guān)聯(lián)信息，評價不同數(shù)據(jù)間進行關(guān)聯(lián)的相關(guān)內(nèi)容，如關(guān)聯(lián)信息的數(shù)量、種類等。

本文件優(yōu)先推薦采用經(jīng)嚴(yán)謹(jǐn)實驗驗證或權(quán)威文獻來源的數(shù)據(jù)，對于軟件預(yù)測和非文獻來源的數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，應(yīng)盡量提供數(shù)據(jù)的可信度評價，推薦采用高信度的數(shù)據(jù)。

6.1.2 網(wǎng)絡(luò)分析

評價生物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)分析中新開發(fā)算法的可靠性，或擬選擇分析方法的正確性與穩(wěn)定性。主要評價內(nèi)容如下：

1）軟件算法，評價分析過程應(yīng)用的軟件或算法，如已成熟應(yīng)用的軟件或算法、原創(chuàng)的軟件或算法;

2）分析方法，評價分析過程采用的具體方法，如總體技術(shù)路線、實驗研究思路等。

如果采用新開發(fā)的算法，常用的評價指標(biāo)包括算法實現(xiàn)、功能的正確性，以及算法性能的準(zhǔn)確率、召回率和F值等。

如果將相關(guān)領(lǐng)域已成熟的分析方法應(yīng)用于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，建議采用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集或?qū)嶒灁?shù)據(jù)對擬選用的方法進行可靠性分析，其中標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集應(yīng)參考數(shù)據(jù)收集進行可靠性評價。

如果采用已有的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析方法，應(yīng)明確標(biāo)注該分析方法的出處。

6.1.3 結(jié)果驗證

評價驗證過程中，采用方法的可靠性、可重復(fù)性等，以保證驗證結(jié)果和最終結(jié)論的可信度。主要評價內(nèi)容如下：

1）驗證方法，評價結(jié)果驗證過程采用的具體方法，如文獻驗證、計算機輔助驗證、實驗驗證、臨床試驗等;

2）模型構(gòu)建，評價結(jié)果驗證過程采用的模型構(gòu)建方法與終點指標(biāo)。其中，評價模型包括計算機模型的構(gòu)建、體內(nèi)外實驗?zāi)Ｐ偷慕?、臨床研究隊列的入組等;終點指標(biāo)包括金指標(biāo)、代表性指標(biāo)等。

本文件優(yōu)先推薦采用體、內(nèi)外實驗或臨床試驗進行驗證。

6.2 規(guī)范性評價

6.2.1 數(shù)據(jù)收集

評價數(shù)據(jù)收集過程中，數(shù)據(jù)信息的完整性、數(shù)據(jù)提取的明確性與數(shù)據(jù)處理的規(guī)范性。主要評價內(nèi)容如下：

1）信息提取，評價提取/獲取擬分析內(nèi)容相關(guān)信息的方法，如信息提取的規(guī)則、范圍等;

2）信息轉(zhuǎn)換，評價不同數(shù)據(jù)信息進行轉(zhuǎn)換的方式和方法，如不同數(shù)據(jù)庫信息的轉(zhuǎn)換、異常信息處理等。

6.2.2 網(wǎng)絡(luò)分析

評價分析流程的明確性、方法評價的規(guī)范性以及分析方法的可溯源性。主要評價內(nèi)容包括：

1）算法實現(xiàn)，評價擬采用分析軟件或算法的實現(xiàn)過程，如軟件或算法的調(diào)用方式、原創(chuàng)算法的開發(fā)方法等;

2）分析路徑，評價進行分析的主要過程，如網(wǎng)絡(luò)分析的流程等。

6.2.3 結(jié)果驗證

驗證網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的分析結(jié)果時，評價采用操作流程和結(jié)果分析過程等驗證流程的規(guī)范性，包括計算機模擬過程、體內(nèi)外實驗過程、臨床試驗流程等。

6.3 合理性評價

6.3.1 數(shù)據(jù)收集

評價數(shù)據(jù)收集過程中，針對信息的傳遞途徑、信息的處理過程等內(nèi)容進行合理性評價。要的評價內(nèi)容包括：

1）數(shù)據(jù)溯源，評價擬分析的數(shù)據(jù)能否追溯，如參考文獻具體信息、實驗或臨床試驗詳細(xì)結(jié)果等;

2）數(shù)據(jù)篩選，對擬分析數(shù)據(jù)進行選擇的相關(guān)過程進行評價，如篩選原則、篩選條件等。

針對藥效成分的篩選，應(yīng)充分考慮分析對象、吸收途徑、藥效部位、顯效成分、代謝形式、生物利用度、成藥性等影響藥效學(xué)行為因素，選取影響藥效學(xué)行為的參數(shù)進行藥效成分篩選。

針對靶標(biāo)或靶標(biāo)間相互作用等信息的篩選，應(yīng)著重考察數(shù)據(jù)的可信度、獲取方法合理性等因素。

6.3.2 網(wǎng)絡(luò)分析

針對用于篩選重要作用靶標(biāo)（群）、關(guān)鍵藥效成分（群）等要素分析指標(biāo)進行合理性評價，包括軟件/算法參數(shù)、網(wǎng)絡(luò)分析參數(shù)等。其中，網(wǎng)絡(luò)分析參數(shù)包括節(jié)點與邊的特征（如節(jié)點度、節(jié)點中心性、邊權(quán)重等）、網(wǎng)絡(luò)的凝聚性（如密度、聚類系數(shù)、子圖、連通性等）、網(wǎng)絡(luò)的可分割性（如層次聚類、譜分割等）、網(wǎng)絡(luò)模塊性、網(wǎng)絡(luò)基序等。

針對研究的具體疾病，應(yīng)該綜合考慮以上指標(biāo)，建立合理的病證生物分子網(wǎng)絡(luò)，確定適宜的網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)。

如使用全新計算方法確定藥效成分群與網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)，還應(yīng)該考察所選藥效成分及網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)對整體網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)的重要性。

6.3.3 結(jié)果驗證

評價用于驗證網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析結(jié)果的試驗設(shè)計、檢測方法等具體實現(xiàn)過程的合理性。主要的評價內(nèi)容包括：

1）驗證模型，評價結(jié)果驗證所采用的模型，如計算機模型、實驗?zāi)Ｐ?、臨床研究隊列等;

2）檢測指標(biāo)，評價結(jié)果驗證所參考的具體檢測指標(biāo)，包括計算機模擬的輸出結(jié)果、算法效能的檢測指標(biāo)、實驗或臨床試驗的檢測指標(biāo)等。

對于新開發(fā)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析算法，需根據(jù)結(jié)果類型提供適宜的性能評價指標(biāo)，對其預(yù)測結(jié)果進行驗證，必要時可采用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集進行驗證。

7 評價過程

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)評價的一般流程見圖1。

主要起草單位：清華大學(xué)、世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)專業(yè)委員會。

參與起草單位：中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所、中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心、北京中醫(yī)藥大學(xué)、上海中醫(yī)藥大學(xué)、安徽中醫(yī)藥大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)、浙江中醫(yī)藥大學(xué)、澳門大學(xué)、沈陽藥科大學(xué)、溫州醫(yī)科大學(xué)、遵義醫(yī)科大學(xué)、蘭州大學(xué)、北京交通大學(xué)、天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院、清華-福州數(shù)據(jù)技術(shù)研究院。

主要起草人：李梢。

參與起草人（按姓氏拼音排序）：陳宜濤、丁清揚、戴建業(yè)、段賢春、胡元佳（中國澳門）、賴新星、劉清飛、牛明、項榮武、向錚、許海玉、王鑫、楊洪軍、楊擴、楊銘、于海洋、張博、張鵬、張倩茹、趙慧輝、趙靜。

請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構(gòu)不承擔(dān)識別專利的責(zé)任。