基于國家專利數(shù)據(jù)庫中藥復方治療肺心病用藥規(guī)律研究

胡永生 吳春興 武亭宇 王 彬 王博龍

宜春學院，宜春，336000，中國

肺源性心臟病，簡稱肺心病，是由肺動脈病變誘發(fā)肺功能及結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導致肺血管阻力上升、形成肺動脈高壓，進而繼發(fā)右心肥大、擴張等心臟病變［1-3］，屬中醫(yī)學“喘證”“肺脹”“痰飲”“水腫”等范疇［4］。西醫(yī)治療的原則一般為抗感染、祛痰平喘、糾正電解質(zhì)紊亂等。中醫(yī)治療此病則以益肺健脾、溫陽補陰為主，祛痰化瘀為輔，臨床治療效果顯著［5］。但目前尚無研究肺心病中藥治療專利的文獻，本研究擬通過挖掘國家專利數(shù)據(jù)庫中治療肺心病的中藥專利復方，分析其配伍及用藥規(guī)律，以期為臨床診治肺心病提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以國家知識產(chǎn)權(quán)局專利數(shù)據(jù)庫為信息來源，進入“高級檢索”頁面，勾選“發(fā)明授權(quán)”及“發(fā)明公布”，以“肺心病”和“專利”為主題進行全面檢索；檢索時間為建庫至2021 年5 月20 日。

1.2 納入及排除標準

納入中藥內(nèi)服治療肺心病的專利；排除單味中藥處方、中西藥聯(lián)合專利、專利中沒有明確中藥組成、保健類或預防性用藥等專利；中藥組成重復的專利只計一次。

1.3 數(shù)據(jù)庫的建立及處理

將符合納入標準的專利所涉及的全部中藥錄入Microsoft Office Excel 2021 表格，建立中藥數(shù)據(jù)庫。根據(jù)2020 版《中華人民共和國藥典》［6］和《中藥學》［7］規(guī)范中藥名稱，如將“熟地”統(tǒng)一為“熟地黃”、“益智子”統(tǒng)一為“益智仁”、“川穹”統(tǒng)一為“川芎”等。若同一味中藥有多個性味歸經(jīng)，則分別統(tǒng)計在內(nèi)。

1.4 統(tǒng)計學方法

利用Microsoft Office Excel 2021 表的數(shù)據(jù)透視表功能統(tǒng)計分析中藥的用藥頻數(shù)、性味、歸經(jīng)等。利用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件的Apriori 算法進行高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設置條件為支持度≥10%，置信度≥60%，最大前項數(shù)為5。支持度表示前項和后項中藥同時出現(xiàn)的概率；置信度表示在前項中藥出現(xiàn)的前提下后項中藥出現(xiàn)的概率；提升度用來表示規(guī)則的可靠程度；只有提升度>1 時才表明兩項中藥有關(guān)聯(lián)［8］。利用Cytoscape 3.8.2 軟件構(gòu)建關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡可視化展示圖；利用IBM SPSS Statistics 23.0 軟件進行高頻中藥聚類分析和因子分析，聚類分析選擇組間連結(jié)，度值標準區(qū)間采用平方歐氏距離；因子分析選擇最大方差法，提取特征值>1 的公因子。

2 結(jié)果

2.1 單味中藥用藥頻率及分類

共收集到治療肺心病的專利復方98 項，經(jīng)甄別篩選納入80 項符合標準的中藥專利復方，復方中最少中藥數(shù)量為2 味，累計用藥頻數(shù)為939 次。經(jīng)中藥名稱標準化規(guī)范后，共涉及中藥244 味。由表1 可知，使用頻數(shù)>10 的中藥有28 味，累計使用455 次，其中使用頻數(shù)前5 位中藥依次為：甘草（33 次）、五味子（29 次）、黃芪（23 次）、人參（23 次）、苦杏仁（21 次）。

表1 單味中藥頻數(shù)分析（頻數(shù)>10 次）

2.2 高頻中藥性味、歸經(jīng)、功效分析

根據(jù)2020 版《中國藥典》和《中藥學》，對表1 中出現(xiàn)的高頻中藥（頻數(shù)>10 次）進行性味、歸經(jīng)、功效統(tǒng)計，同一中藥的不同性味、歸經(jīng)均統(tǒng)計在內(nèi)。利用Cytoscape 3.8.2 軟件構(gòu)建中藥性味歸經(jīng)功效展示圖，如圖1 所示。從圖中可以看出：治療肺心病的高頻中藥主要以補虛藥、化痰止咳平喘藥為主，藥味以辛味（283 次）最多，苦味（196 次）次之；藥性以寒（184 次）為主。另外這些中藥以入肝經(jīng)（290 次）、心經(jīng)（184 次）最多；其次為腎經(jīng)（162 次）。由此可知，治療肺心病的專利復方中藥以補虛藥、化痰止咳平喘藥為主，藥味以辛、苦為主，藥性以寒最常見，歸經(jīng)中肝經(jīng)、心經(jīng)最多見。

圖1 高頻中藥性味歸經(jīng)功效圖

2.3 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析總共得到中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則41 項，按支持度降序排列前20 位的中藥組合見表2，高頻中藥關(guān)聯(lián)“網(wǎng)絡化展示”見圖2。分析可知，它們的提升度均大于1，因此這些中藥組合均具有統(tǒng)計學意義。其中五味子-人參、五味子-麥冬、甘草-川芎等中藥組合的支持度較高，在網(wǎng)絡化展示圖中它們之間的連線較粗。利用CytoScape 3.8.2 軟件對41 項中藥關(guān)聯(lián)組合進行共現(xiàn)關(guān)系網(wǎng)絡分析，如圖3 所示，顏色深淺代表中藥度值（degree）大小，連線粗細表示關(guān)聯(lián)程度的強弱。由此可見，五味子、生地黃、甘草、當歸、川芎、川貝母、苦杏仁等中藥的度值較高，這些中藥是其他中藥聯(lián)系的樞紐，重要性較大。

圖3 中藥關(guān)聯(lián)組合共現(xiàn)關(guān)系網(wǎng)絡分析圖

表2 治療肺心病的高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖2 高頻中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡化展示圖

2.4 高頻中藥聚類分析

利用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件對高頻中藥進行系統(tǒng)聚類分析，結(jié)果見圖4。根據(jù)中醫(yī)藥基本理論，有潛在聚類配伍關(guān)系的中藥可分為6 類，類1：靈芝、三七、生地黃、當歸。類2：茯苓、桂枝、白芍、白術(shù)、附子、桑白皮、黨參、半夏、麻黃、陳皮。類3：知母、川貝母、桃仁、瓜蔞、苦杏仁、葶藶子。類4：川芎、赤芍、丹參。類5：五味子、麥冬、人參。類6：黃芪、甘草。

圖4 聚類分析樹狀圖

2.5 高頻中藥因子分析

KMO（Kaiser-Meyer-Olkin）檢驗和巴特利特球形檢驗結(jié)果顯示KMO>0.5，巴特利特的球形度檢測的近似卡方為834.974（自由度為378）顯著（p<0.001），表明各中藥不獨立，取值是有聯(lián)系的，可進行因子分析。選用最大方差法旋轉(zhuǎn)，提取到11 個公因子，累計因子貢獻率為73.868%，表明前11 個特征值可反映全部28 味中藥信息，碎石圖如圖5 所示。把中藥歸入其貢獻值最高的公因子內(nèi)，具體統(tǒng)計結(jié)果如表3 所示，載荷圖見圖6。

表3 高頻中藥的因子分析結(jié)果

圖5 高頻中藥因子分析碎石圖

圖6 高頻中藥因子分析載荷圖

3 討論

肺心病屬中醫(yī)學“喘證”“肺脹”“痰飲”“水腫”等范疇，《靈樞·脹論》曰：“肺脹者，虛滿而喘咳”；《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》篇中提到“咳逆倚息，短氣不得臥，其形如腫”；《醫(yī)學入門》謂：“肺脹滿，此痰與瘀血礙氣，所以動則喘息”［9］。故肺心病在臨床表現(xiàn)上以咳喘、咳痰、胸悶脹滿，心悸、水腫等為特征；其病理本質(zhì)多為本虛標實，本虛主要以心、脾、肺、腎為主，標實主要是淤血、痰濁、氣滯和寒凝等［10］。本文通過運用關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析、因子分析等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，揭示了專利中藥治療肺心病的配伍規(guī)律，以期為中醫(yī)藥治療肺心病提供思路和借鑒，并為治療肺心病藥物的開發(fā)提供科學依據(jù)。

本研究納入專利80 項，涉及藥物244 味，其中使用頻數(shù)前5 位中藥為甘草、五味子、黃芪、人參、苦杏仁。甘草味甘，性平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，有補脾和胃、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥之效［11］?！侗静莩缭分赋觯骸案什菸陡剩{(diào)和臟腑，通貫陰陽，故治理臟腑陰陽之正氣，以除寒熱陰陽之邪氣也”。張玉龍等［12］研究表明，甘草及其提取物具有鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘及抗心律失常等作用。五味子味酸、甘，性溫，歸肺、腎經(jīng)?！侗静菪戮帯份d“五味子入肺、腎二經(jīng)，生津止渴，強陰益陽，生氣除熱”。張旻昱等［13］認為，五味子能維持心血管舒張功能，增強心肌抗氧化還原反應，維持心肌纖維正常形態(tài)及線粒體結(jié)構(gòu)。黃芪味甘、性溫，歸脾、肺經(jīng)。中醫(yī)理論認為，黃芪入脾、肺而補氣，走經(jīng)絡而益營，具有補氣健脾、升陽舉陷、收澀等功效?！侗静菪戮帯吩啤包S芪，味甘，氣微溫，氣薄而味濃，可升可降，陽中之陽也，無毒，專補氣”。胡光星等［14］認為，黃芪可改善人體的心臟功能、增加心輸出量、增強心臟收縮振幅。因此黃芪重在補氣，對肺心病中出現(xiàn)的肺氣不足效果明顯。人參味甘、微苦，微溫，歸脾、肺經(jīng)，有大補元氣、補脾益肺、生津養(yǎng)血之效?！堕L沙藥解》中寫道“人參主補五臟，安精神，定魂魄，止驚悸”，這說明人參可以安神補虛，對肺心病中出現(xiàn)的心悸效果明顯。苦杏仁味苦，性溫，歸肺、大腸經(jīng)?！侗静菪戮帯分兄赋觥靶尤?，乃利下之劑，除胸中氣逆喘促，止咳嗽，墜痰”。李衛(wèi)東等［15］認為，苦杏仁苷具有鎮(zhèn)咳平喘、止咳、鎮(zhèn)痛等功效，由此可見苦杏仁有止咳化痰之效，可用于治療肺心病中現(xiàn)的喘促、咳痰。

性味、歸經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)專利復方的高頻中藥主要以補虛藥、化痰止咳平喘藥為主，藥性以寒性居多；藥味以苦、辛為主，歸經(jīng)以肝經(jīng)、心經(jīng)為主，這些結(jié)果符合肺心病的中醫(yī)病因病機及治則治法。中醫(yī)認為，痰瘀阻絡是肺心病主要病理改變，而應用化痰止咳藥則可通暢肺道，邪祛而咳喘自平。加之該病反復發(fā)作，遷延日久則虛，故補虛扶正是其主要治則之一［16］?！秲?nèi)經(jīng)博議》有“苦寒為降，既可散龍火、清本源，又可堅可補；辛味之藥，散肝苦、補肝虛”的記載，辛味發(fā)散行氣活血，苦寒之性燥濕清熱，去除體內(nèi)邪熱。而歸肝經(jīng)藥物疏泄條暢氣機，調(diào)和氣血［17］；歸心經(jīng)藥物具有復脈益氣、開竅醒神、化痰解毒功效［18］。故專利中藥在治療肺心病時多選用入肝經(jīng)、心經(jīng)的中藥進行配伍，符合肺心病的發(fā)病病機。

高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，常用中藥組合有五味子-人參、五味子-麥冬、甘草-川芎等，這與高頻中藥分析結(jié)果基本一致。五味子常見配伍的方劑有生脈散（人參、麥冬、五味子）?！夺t(yī)方考》言“人參補肺氣，麥冬清肺氣，五味子斂肺氣，一補一清一斂，養(yǎng)氣之道畢矣。名曰生脈者，以脈得氣則充，失氣則弱，故名之”［19］。五味子配伍麥冬滋陰斂液，配伍人參可益氣養(yǎng)陰，育陰以配陽，以達到增補腎陰、益腎精之力。這提示治療肺心病時三藥配伍使用可以提高療效。川芎入心而能散，研究表明，川芎在肺系疾病中的應用較多且取得了很好的療效［20］。常見川芎甘草配伍方劑有川芎石膏湯，可起清神利頭，宣通氣血，解中外諸邪，調(diào)理諸病勞復傳染、風痰喘嗽的功效。

高頻中藥因子分析共提取得到11 個公因子，其中公因子1 包含當歸、靈芝、三七、生地黃等；公因子2 包含苦杏仁、桃仁、知母、川貝母；公因子3 包括茯苓、桂枝；公因子4：五味子、人參、麥冬；公因子5：甘草、白芍、白術(shù)；公因子6：川芎、赤芍；公因子7：桑白皮、黨參；公因子8：瓜蔞、陳皮；公因子9：半夏、麻黃；公因子10：丹參、葶藶子；公因子11：黃芪、附子。分析各因子中藥組成及其類別可知，“補虛藥”在治療肺心病過程中起關(guān)鍵作用。肺心病為本虛標實之證，補虛可提高人體腎上腺皮質(zhì)功能，增強機體的免疫力，改善肺心病的臨床癥狀，減少患者復感外邪的機會，從而降低其發(fā)病率［21］。聚類分析顯示高頻藥物可分為6 類。類1：靈芝、三七、生地黃，當歸為安神止血、清熱涼血類；類2：茯苓、桂枝、白芍、白術(shù)、附子、桑白皮、黨參、半夏、麻黃、陳皮為利水滲濕、理氣溫里、解表補虛類；類3：知母、川貝母、桃仁、瓜蔞、苦杏仁、葶藶子為清熱化痰止咳平喘類；類4：川芎、赤芍、丹參為活血化瘀類；類5：五味子、麥冬、人參為收澀補虛類；類6：黃芪、甘草為補虛類。這提示了補虛，化瘀在治療肺心病中的重要性。唐容川《血證論》中寫道：“瘀血乘肺，咳逆喘促”，“須知痰水之壅，由瘀血使然，但去瘀血，則痰水自消”［22］，強調(diào)了補虛、化瘀在治療肺心病中的重要性。

總之，本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，挖掘國家知識產(chǎn)權(quán)局專利數(shù)據(jù)庫治療肺心病中藥復方的專利，揭示了治療肺心病專利復方的核心藥物及其配伍規(guī)律，為肺心病的臨床用藥提供了參考。不足之處在于未對復方適用的劑量作出說明，后期將繼續(xù)結(jié)合中藥劑量以及臨床經(jīng)驗進行深入研究。