血清超敏C反應(yīng)蛋白與伴軀體癥狀抑郁癥的臨床相關(guān)性研究*

莊二陽 喬 娟 趙后鋒 孟俊廷 耿德勤

近年來，抑郁癥已經(jīng)成為全球性精神問題，我國目前抑郁癥患者超過2 600萬人，近10%～15%的抑郁癥患者最終死于自殺[1]。抑郁癥(Depression)是一種常見的精神障礙，其典型癥狀是心境低落、興趣下降、愉悅感喪失等，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘性、高自殺率等特點[2]。2019年中國精神衛(wèi)生調(diào)查研究報告顯示，抑郁癥的終身患病率為3.4%，12個月患病率為2.1%，該數(shù)據(jù)還在不斷升高[3]。抑郁癥逐漸成為全球衛(wèi)生工作的重點之一[4]。抑郁癥患者的軀體癥狀發(fā)生率非常高。軀體癥狀臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，牽涉全身各部位，可模擬任何疾病，極易造成臨床漏診誤診，且半數(shù)以上患者嚴(yán)重程度達(dá)到中重度，在抗抑郁治療過程中易殘留，嚴(yán)重影響了患者的認(rèn)知功能、抑郁程度及生活質(zhì)量等[5]。

超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物，相關(guān)研究顯示，hs-CRP和抑郁癥的發(fā)病有一定聯(lián)系[6]，其機制可能是血清C反應(yīng)蛋白(CRP)濃度的增加可使與之相關(guān)的前炎性細(xì)胞因子水平迅速增高[7]，進一步引起中樞5-羥色胺(5-HT)濃度降低、下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，快感缺失，引起抑郁發(fā)作[8]。同時，焦慮、抑郁等不良情緒會導(dǎo)致機體的神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常，引起免疫功能紊亂，誘導(dǎo)機體的炎癥反應(yīng)，促進細(xì)胞炎癥因子刺激肝臟和上皮細(xì)胞合成CRP[9～11]。

鹽酸度洛西汀是一種選擇性5-HT和去甲腎上腺素(NA)再攝取抑制劑。其起效迅速，尤其對伴有軀體癥狀的抑郁癥改善具備優(yōu)勢，相應(yīng)的臨床痊愈率更高[12]。鹽酸度洛西汀臨床療效好，同時不良反應(yīng)癥狀輕，大部分患者均可耐受，便于完成長期治療[13]。度洛西汀對血清hs-CRP水平較高的抑郁癥患者可能具有更好的療效[14]，那么鹽酸度洛西汀抗抑郁治療是否對抑郁癥患者的hs-CRP有一定影響？

目前國內(nèi)外關(guān)于抑郁障礙患者血清hs-CRP水平的研究越來越多，但其與抑郁癥軀體癥狀的相關(guān)性研究相對較少，并且針對抑郁癥患者本身病情變化與血清hs-CRP的關(guān)系研究資料缺乏，因此本研究試圖探討血清hs-CRP與伴有軀體癥狀的抑郁癥病情的關(guān)系，以便以后進一步研究藥物治療對血清hs-CRP的影響，為后續(xù)尋找抑郁癥診斷與預(yù)后評估的生物學(xué)指標(biāo)作一定鋪墊。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2018年12月～2020年11月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州東方醫(yī)院的住院患者作為研究組。入組標(biāo)準(zhǔn)為：(1)符合國際疾病分類第10版(ICD-10)抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)選擇量表評估工具為24項漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD-24)≥20分；(3)年齡為18～60歲；(4)患者知情同意，簽署同意書；(5)既往無躁狂發(fā)作者；(6)首次抑郁發(fā)作，入院前未曾抗抑郁藥物治療者；(7)無嚴(yán)重軀體疾病如感染性疾病、肝腎疾病以及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等。根據(jù)其癥狀自評量表(SCL-90)軀體化因子分是否大于2分，將研究組分為伴軀體癥狀組和不伴軀體癥狀組。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患其他精神疾病者；(2)嚴(yán)重軀體或神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝腎功能障礙者；(3)入組前3個月內(nèi)使用過抗抑郁藥物和其他精神藥物或精神活性物質(zhì)(如酒精)；(4)入組前1個月內(nèi)有輸血史；(5)入組前6個月內(nèi)接受過電休克治療者；(6)既往曾有嚴(yán)重腦外傷史導(dǎo)致意識喪失24 h者。對照組來自于同期徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州東方醫(yī)院的健康體檢者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～60歲；(2)無精神疾病史；(3)無精神類疾病家族史；(4)無重大軀體疾病包括軀體感染、肝腎功能障礙者；(5)近1個月內(nèi)未服用任何藥物者。本研究共納入研究組120例，其中伴軀體癥狀組60例，男31例，女29例，均為漢族，年齡(37.83±9.71)歲，受教育程度為(10.02±4.14)年，病程為(5.94±2.92)個月，HAMD總分為(32.57±3.91)分；不伴軀體癥狀組60例，男32例，女28例，均為漢族，年齡(35.01±11.20)歲，受教育程度為(9.75±3.98)年，病程為(5.80±2.82)個月，HAMD總分為(31.58±3.32)分。共收集對照組60名，包括男29名，女31名，均為漢族，年齡(38.90±9.95)歲，受教育程度為(8.58±4.22)年。三組人群性別、年齡、受教育程度方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。伴軀體癥狀組和不伴軀體癥狀組病程、HAMD總分方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 研究工具 (1)采用自制的一般情況調(diào)查表，剔除不符合調(diào)查要求的病例。調(diào)查內(nèi)容包括姓名、性別、年齡、住院號、受教育程度、家族史、病程時間、病前誘因；(2)采用HAMD-24進行評估，各項目采用5級評分(無、輕度、中度、重度、極重度)?？偡?8分為正常；總分8～19分為可能有抑郁癥；總分20～35分為肯定有抑郁癥；總分>35分為嚴(yán)重抑郁癥。以HAMD減分率來評定好轉(zhuǎn)程度。HAMD評分減分率≥75%，且HAMD評分<8分為痊愈；減分率50%～74%為顯著進步(減分率≥50%為顯效)；減分率25%～49%為好轉(zhuǎn)；減分率<25%為無效。同樣對對照組采用HAMD-24進行評分。顯效率=(痊愈+顯著進步)/總例數(shù)×100%；有效率=(痊愈+顯著進步+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

1.2.2 治療方法 研究組使用鹽酸度洛西汀腸溶片(規(guī)格20 mg)治療，初始劑量40 mg/d，在2周內(nèi)加量至適宜劑量(60 mg/d)，療程為6周。伴軀體癥狀組鹽酸度洛西汀用量為(56.67±7.52)mg/d，不伴軀體癥狀組鹽酸度洛西汀用量為(58.00±6.05)mg/d，兩組鹽酸度洛西汀用量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.07,P=2.867)。不合并其他精神藥物。單一用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用支持性心理治療，不采用系統(tǒng)性心理治療、其他抗抑郁藥、抗精神病藥、抗焦慮藥以及重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、無抽搐電休克治療等物理治療。

1.2.3 血清hs-CRP檢測方法 儀器采用飛測?免疫熒光檢測儀(廣州萬孚生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn))，試劑由廣州萬孚生物技術(shù)股份有限公司提供。檢測方法：所有受試人員在入組后的第2天及研究組在治療后第1、2、4、6周末的晨間06∶00～08∶00檢測，要求患者空腹8 h以上，采用真空采血管抽取5 ml肘靜脈血，分離血清，并且置于-70℃冰箱中保存。采用速率散射比濁法，測定按照飛測免疫熒光檢測儀的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進行。分析指標(biāo)：空腹hs-CRP，正常參考值為0～5 mg/L。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0進行統(tǒng)計分析處理。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗；計量資料的比較采用單因素方差分析和t檢驗。采用Pearson相關(guān)分析對HAMD總分及各因子分和hs-CRP水平進行相關(guān)分析。檢驗標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 伴軀體癥狀組、不伴軀體癥狀組、對照組治療前后血清hs-CRP水平比較 伴軀體癥狀組和不伴軀體癥狀組治療后第1、2、4、6周末的hs-CRP水平均較治療前降低(P<0.05)。伴軀體癥狀組、不伴軀體癥狀組的hs-CRP均隨治療時間延長逐漸下降。三組治療前及治療后第1、2、4、6周末hs-CRP水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。進一步兩兩比較結(jié)果顯示，伴軀體癥狀組治療前及治療后第1、2、4、6周末血清hs-CRP水平均高于不伴軀體癥狀組和對照組(P<0.05)，不伴軀體癥狀組治療前及治療后第1、2、4周末血清hs-CRP水平均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 伴軀體癥狀組、不伴軀體癥狀組、對照組治療前后血清hs-CRP水平比較

2.2 伴軀體癥狀組、不伴軀體癥狀組治療前后HAMD評分比較 伴軀體癥狀組治療后第1、2、4、6周末HAMD評分均較治療前降低(P<0.05)，不伴軀體癥狀組治療后第1、2、4、6周末HAMD評分均較治療前降低(P<0.05)，伴軀體癥狀組、不伴軀體癥狀組的HAMD評分隨治療時間延長均逐漸下降。見表2。

表2 伴軀體癥狀組、不伴軀體癥狀組治療前后HAMD評分比較

2.3 伴軀體癥狀組治療前血清hs-CRP水平與HAMD評分相關(guān)分析 經(jīng)Pearson相關(guān)分析顯示，伴軀體癥狀組血清hs-CRP水平與HAMD總分及軀體癥狀因子總分、睡眠障礙、胃腸道癥狀、全身癥狀因子分均呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 伴軀體癥狀組治療前血清hs-CRP水平與HAMD評分相關(guān)分析

2.4 伴軀體癥狀組治療前后血清hs-CRP水平與HAMD評分相關(guān)分析 Pearson相關(guān)分析顯示，伴軀體癥狀組治療前及治療后第1、2、4、6周末血清hs-CRP水平與HAMD評分均呈正相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 伴軀體癥狀組治療前后血清hs-CRP水平與HAMD評分相關(guān)分析

3 討論

抑郁癥屬于慢性復(fù)發(fā)性精神疾病，對患者家庭和社會造成沉重的負(fù)擔(dān)[15]。抑郁癥的炎癥假說近年來逐漸成為研究熱點，提示抑郁癥與免疫炎癥之間存在一定的關(guān)系[16, 17]。抑郁癥患者通常伴有免疫失調(diào)，其腦脊液、外周血中炎癥因子水平發(fā)生了明顯變化[18]，促炎細(xì)胞因子增多，導(dǎo)致抑郁相關(guān)的腦功能異常[19]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，抑郁癥患者血清hs-CRP水平提高，可能是因為抑郁情緒對于免疫系統(tǒng)有一定抑制作用[20]，免疫系統(tǒng)功能紊亂導(dǎo)致細(xì)胞因子調(diào)節(jié)炎性淋巴因子刺激肝臟和上皮細(xì)胞合成CRP,從而使血清中CRP水平含量增加[21]。國外學(xué)者對人口中抑郁/焦慮障礙癥狀與血清hs-CRP和炎癥相關(guān)條件之間的關(guān)系進行性別分層檢查發(fā)現(xiàn)，抑郁癥和焦慮癥與hs-CRP水平升高有關(guān)[22]。國內(nèi)外諸多研究結(jié)果與本研究結(jié)果一致，提示血清hs-CRP水平可能與抑郁癥嚴(yán)重程度相關(guān)[23，24]。一項對老年抑郁癥患者的研究表明，老年抑郁癥患者存在5-HT、NA、DA代謝異常，機體存在炎癥反應(yīng)狀態(tài)，5-HT、NA、DA濃度、炎癥因子水平與患者抑郁嚴(yán)重程度有著密切的聯(lián)系[25]。同樣，徐靜等[26]研究表明，CRP與HAMD評分呈正相關(guān)，CRP可以為判斷抑郁癥病情嚴(yán)重程度作參考。

軀體癥狀在抑郁障礙中很常見，抑郁嚴(yán)重程度和軀體癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)[27]。本研究表明，伴有軀體癥狀的抑郁癥患者血清hs-CRP水平比不伴有軀體癥狀的抑郁癥患者高，而伴有軀體癥狀的抑郁癥患者血清hs-CRP水平與HAMD總分及軀體癥狀、睡眠障礙、胃腸道癥狀、全身癥狀因子分均呈正相關(guān)。同樣，陸玲娜等[28]研究表明，CRP水平與抑郁癥癥狀中的軀體化癥狀也存在相關(guān)性。提示血清hs-CRP水平可以反映抑郁癥患者特別是其軀體癥狀的病情。軀體癥狀與細(xì)胞因子系統(tǒng)也有一定聯(lián)系，可能是由于炎癥的通路產(chǎn)生一些情緒癥狀，以及疲倦無力、疼痛感增強、自主神經(jīng)功能紊亂等軀體癥狀[29]。抑郁癥患者中促炎細(xì)胞因子的升高和抑制上行感覺的下行5-HT能和DA能通路的功能障礙，可能會導(dǎo)致軀體疼痛等癥狀[30]。

經(jīng)過鹽酸度洛西汀治療后，研究組血清hs-CRP水平和HAMD評分均逐步降低，并且兩者仍相關(guān)，提示鹽酸度洛西汀可能是抑郁癥患者的血清hs-CRP水平降低的因素，其抑制NA和5-HT的再攝取，從而緩解抑郁癥患者的病情，其中包括軀體癥狀。這與國內(nèi)外現(xiàn)有研究[31, 32]結(jié)果相一致。鹽酸度洛西汀對體內(nèi)呈較高水平hs-CRP的抑郁癥患者可能治療效果更好，但仍需要進一步擴大樣本量進行相關(guān)驗證性研究[33]。而王丹等[14]研究抑郁癥患者血清hs-CRP水平在治療前后的變化發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)參與了抑郁癥的病理機制，血清hs-CRP的水平高低與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度相一致，hs-CRP可能是發(fā)生抑郁障礙的危險因素之一，hs-CRP的下降可能與抑郁癥狀的減輕有關(guān)，度洛西汀對血清hs-CRP水平較高的抑郁癥患者可能具有更好的療效。

綜上所述，本研究探討了血清hs-CRP與伴有軀體癥狀的抑郁癥病情的關(guān)系，為后續(xù)研究藥物治療對血清hs-CRP的影響做鋪墊，可作為試圖尋找抑郁癥診斷與預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)的前期研究之一。本研究提示血清hs-CRP水平與抑郁癥患者的軀體癥狀相關(guān)，血清hs-CRP水平可能在一定程度上反映抑郁嚴(yán)重程度，特別是軀體癥狀的嚴(yán)重程度。而鹽酸度洛西汀抗抑郁治療可以降低抑郁癥患者血清hs-CRP水平，改善其軀體癥狀，從而緩解病情。血清hs-CRP水平在一定意義上可作為療效評判的生物學(xué)指標(biāo)和理論依據(jù)。但本研究也有一些不足，本研究發(fā)現(xiàn)度洛西汀抗抑郁治療可能是降低血清hs-CRP水平的影響因素，但hs-CRP是血管炎癥的生物標(biāo)志物，而血管炎癥的治療有望預(yù)防或減輕抑郁癥的癥狀[34]?？寡字委煂τ诎檐|體癥狀抑郁癥患者的癥狀的改善需要未來進一步探討。此外，對于具體的hs-CRP與抑郁癥相關(guān)機制及鹽酸度洛西汀作用機制，仍需后續(xù)的進一步研究。