基于馬爾可夫模型的社區(qū)人群心血管病篩查策略的效果評(píng)價(jià)

劉秋萍，陳汐瑾，王佳敏，劉曉非，司亞琴，梁靖媛，沈 鵬，林鴻波，唐 迅 △，高 培, △

(1.北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京 100191；2.北京大學(xué)臨床研究所真實(shí)世界證據(jù)評(píng)價(jià)中心，北京 100191；3.寧波市鄞州區(qū)疾病預(yù)防控制中心，浙江寧波 315101)

心血管病目前仍是我國(guó)及全球范圍內(nèi)的首位死因，如何有效開(kāi)展人群篩查及干預(yù)，已成為重要的公共衛(wèi)生研究問(wèn)題之一。雖然當(dāng)前西方發(fā)達(dá)國(guó)家的心血管病預(yù)防指南普遍推薦并廣泛采用基于定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的預(yù)防策略，但Cochrane系統(tǒng)綜述數(shù)據(jù)庫(kù)提示現(xiàn)有的證據(jù)并不足以說(shuō)明在西方人群中開(kāi)展系統(tǒng)篩查有助于預(yù)防心血管病[1]，而世界卒中組織和世界心臟聯(lián)盟的最新立場(chǎng)聲明也質(zhì)疑了篩查等人群預(yù)防策略[2]。另一方面，我國(guó)兩個(gè)最新的心血管病預(yù)防指南推薦的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具存在較大差異，并缺乏應(yīng)用效果的證據(jù)。2019年《中國(guó)心血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理指南》推薦采用中國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)(prediction for atherosclerotic cardiovascular disease risk in China，China-PAR)模型作為10年和終生心血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的定量工具[3]，但最近更新的2020年《中國(guó)心血管病一級(jí)預(yù)防指南》仍然推薦根據(jù)危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)劃分風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的流程圖定性工具[4]。

考慮到心血管病在我國(guó)人群體現(xiàn)出卒中高發(fā)的特點(diǎn)，本研究組前期已在我國(guó)北方“卒中帶”地區(qū)[5]的北京房山農(nóng)村人群中采用馬爾可夫(Markov)模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與不篩查或采用定性工具篩查相比，采用China-PAR模型的定量工具篩查可獲得更高的健康收益，適用于經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)[6]；但該結(jié)論能否推廣到其他地區(qū)的一般人群，仍需進(jìn)一步研究。馬爾可夫模型已廣泛應(yīng)用于流行病學(xué)篩查及干預(yù)效果的評(píng)價(jià)[7]，例如在心血管病預(yù)防領(lǐng)域評(píng)估高血壓篩查[8]等。因此，本研究在我國(guó)沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的人群中采用馬爾可夫模型評(píng)價(jià)我國(guó)最新指南推薦的心血管病不同篩查策略的效果，為心血管病人群篩查和預(yù)防實(shí)踐提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究的研究對(duì)象來(lái)源于中國(guó)鄞州電子健康檔案研究(Chinese electronic health records research in Yinzhou，CHERRY)項(xiàng)目[9]，這是一項(xiàng)以浙江寧波經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)人群為基礎(chǔ)的雙向性隊(duì)列研究，已通過(guò)北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(IRB00001052-16011)。研究對(duì)象定義為2010年1月1日基線年齡在40～74歲、無(wú)心血管病史且用于計(jì)算心血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分所需變量未缺失的個(gè)體。本研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具涉及的基線變量主要包括：城鄉(xiāng)、性別、年齡、腰圍、吸煙狀況、心血管病家族史、血脂(總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平)、血壓(收縮壓水平、高血壓病史和用藥史)、糖尿病及慢性腎病3/4期病史。通過(guò)國(guó)際疾病分類(lèi)(International Classification of Disease，ICD)-10定義本研究隨訪的心血管病結(jié)局事件為冠心病(ICD-10編碼為I20～I(xiàn)25)和腦卒中(ICD-10編碼為I60～I(xiàn)64，I67，I69)的發(fā)病與死亡，疾病診斷由專(zhuān)業(yè)醫(yī)生在浙江省疾病監(jiān)測(cè)及死因登記平臺(tái)確認(rèn)。

1.2 評(píng)估的篩查及干預(yù)策略

本研究分別比較篩查與不篩查、采用風(fēng)險(xiǎn)流程圖定性工具與China-PAR模型定量工具的篩查策略，以及在40～74歲與50～74歲不同起始年齡人群中采用China-PAR模型進(jìn)行定量篩查的效果。與不篩查相比，主要評(píng)估的3種篩查策略包括：策略1，在40～74歲人群中采用2020年《中國(guó)心血管病一級(jí)預(yù)防指南》推薦的風(fēng)險(xiǎn)流程圖的定性篩查策略；策略2，在40～74歲人群中采用2019年《中國(guó)心血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理指南》推薦的China-PAR模型的定量篩查策略；策略3，在50～74歲人群中采用China-PAR模型的定量篩查策略。

只在基線進(jìn)行一次篩查，評(píng)定個(gè)體在不同策略中的心血管病風(fēng)險(xiǎn)分層水平。在定性篩查策略中，根據(jù)個(gè)體的危險(xiǎn)因素[吸煙、高密度脂蛋白膽固醇<1.0 mmol/L、男性≥45歲或女性≥55歲]個(gè)數(shù)、是否患有高血壓、糖尿病以及血脂水平劃分研究對(duì)象的10年心血管風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)[4]。在定量篩查策略中，直接通過(guò)China-PAR模型的10年風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分公式計(jì)算研究對(duì)象的10年心血管病風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)≥10%定義為高危，5.0%～9.9%為中危，<5.0%為低危[3]。

本研究中的篩查策略及干預(yù)措施是一套整體的心血管病一級(jí)預(yù)防方案，經(jīng)過(guò)篩查策略評(píng)估為不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的人群將根據(jù)我國(guó)指南的推薦，對(duì)中危及以上人群進(jìn)行生活方式干預(yù)(包括戒煙、限鹽和控制體質(zhì)量)，對(duì)高危人群額外進(jìn)行降壓和他汀類(lèi)藥物治療。

1.3 馬爾可夫模型的構(gòu)建

1.3.1模型結(jié)構(gòu) 為了便于結(jié)果比較，本研究根據(jù)前期研究已構(gòu)建的馬爾可夫模型狀態(tài)轉(zhuǎn)換圖，主要?jiǎng)澐譃?個(gè)健康狀態(tài)(圖1)：未患心血管病(Status 1)、患有心血管病(Status 2)、死于心血管病(Status 3)或死于其他疾病(Status 4)[6]。個(gè)體根據(jù)目前所處的狀態(tài)按照各個(gè)分支的發(fā)生概率選擇路徑進(jìn)入下一個(gè)狀態(tài)，在一定時(shí)間內(nèi)按照健康狀態(tài)間相互轉(zhuǎn)換的概率模擬疾病發(fā)病的過(guò)程，累積各個(gè)健康狀態(tài)和狀態(tài)轉(zhuǎn)換過(guò)程的健康效用。馬爾可夫模型一共設(shè)定10個(gè)周期，每個(gè)周期為1年。在這10個(gè)周期內(nèi)死亡的個(gè)體將進(jìn)入吸收狀態(tài)，即不再模擬疾病的發(fā)展，10個(gè)周期結(jié)束后仍然存活的個(gè)體也將停止其狀態(tài)轉(zhuǎn)換過(guò)程的仿真。

CVD,cardiovascular diseases;P1,probability from CVD-free status to alive with CVD status;P2,probability from CVD-free status to CVD death status;P3,probability from alive to non-CVD death status;P4,probability to stay alive without CVD;P5,probability from alive with CVD status to CVD death status;P6,probability to stay alive with CVD.圖1 基于馬爾可夫模型的心血管病篩查的狀態(tài)轉(zhuǎn)換結(jié)構(gòu)圖Figure 1 Markov model diagram for screening of cardiovascular diseases

Strategy 0,non-screening;Strategy 1,screening strategy based on cardiovascular risk charts by numbers of risk factors in adults aged 40-74 years;Strategy 2,screening strategy based on the prediction for atherosclerotic cardiovascular disease risk in China (China-PAR) models in adults aged 40-74 years;Strategy 3,screening strategy based on China-PAR models in adults aged 50-74 years.圖2 不同發(fā)病率對(duì)質(zhì)量調(diào)整生命年影響的單因素敏感性分析Figure 2 One-way sensitivity analyses on quality adjusted life years (QALYs) by different incidence rates

1.3.2模型參數(shù) 馬爾可夫模型的參數(shù)主要包括狀態(tài)轉(zhuǎn)換概率和健康效用，模型參數(shù)盡可能從CHERRY研究的隊(duì)列人群中直接計(jì)算獲得，干預(yù)的效應(yīng)值及健康效用權(quán)重與前期已發(fā)表的研究一致[6]。采用不同篩查工具對(duì)人群進(jìn)行心血管病風(fēng)險(xiǎn)分層后，將根據(jù)一般人群的狀態(tài)轉(zhuǎn)換概率、風(fēng)險(xiǎn)比(相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的人群相比一般人群的心血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、死亡風(fēng)險(xiǎn))和干預(yù)的效應(yīng)值計(jì)算該風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)人群的狀態(tài)轉(zhuǎn)換概率。不同篩查策略下人群的風(fēng)險(xiǎn)比、干預(yù)的效應(yīng)值等參數(shù)設(shè)置及來(lái)源如表1所示[10-17]。本研究只考慮與心血管病患病狀態(tài)有關(guān)的生命質(zhì)量，即假設(shè)未患有心血管病時(shí)的生命質(zhì)量最高，死亡所對(duì)應(yīng)的生命質(zhì)量最低，根據(jù)疾病的發(fā)展累積各個(gè)健康狀態(tài)和狀態(tài)轉(zhuǎn)換過(guò)程的健康效用值計(jì)算質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life year，QALY)。

表1 馬爾可夫模型中的效應(yīng)值參數(shù)及來(lái)源Table 1 Parameters related to effect sizes and the data sources in Markov model

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

隊(duì)列人群的基線特征連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類(lèi)變量用頻數(shù)(%)表示，對(duì)非正態(tài)分布資料用對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，均為雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著水平為α=0.05，連續(xù)變量和分類(lèi)變量分別采用t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)比較組間差異。評(píng)價(jià)篩查策略預(yù)防心血管病的效果指標(biāo)包括獲得的生命年和QALY、可預(yù)防的心血管病發(fā)病數(shù)、心血管病死亡數(shù)及全因死亡數(shù)，并計(jì)算相應(yīng)的需篩查人數(shù)。采用單因素敏感性分析評(píng)估一般人群心血管病發(fā)病率的不確定性對(duì)結(jié)果的影響。采用概率敏感性分析估計(jì)所有與干預(yù)有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)比、不同策略風(fēng)險(xiǎn)分層的風(fēng)險(xiǎn)比以及有心血管病史人群相比一般人群發(fā)生或死于心血管病的風(fēng)險(xiǎn)比參數(shù)的不確定性，隨機(jī)數(shù)種子設(shè)為1，進(jìn)行10 000次仿真。根據(jù)概率敏感性分析得到分布估計(jì)效果指標(biāo)的95%不確定性區(qū)間(uncertainty interval，UI)。采用TreeAge Pro Healthcare 2021軟件構(gòu)建馬爾可夫模型并進(jìn)行模型仿真及敏感性分析，其他統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用Stata 14軟件。

2 結(jié)果

2.1 隊(duì)列人群的基線特征

本研究共納入202 179名研究對(duì)象(表2)，男性的平均年齡、血壓、腰圍、吸煙率、服用高血壓藥物的比例和具有心血管病家族史的比例均高于女性，而女性的總膽固醇水平、高密度脂蛋白膽固醇水平、低密度脂蛋白膽固醇水平、糖尿病患病率、高血壓患病率均高于男性(P<0.001)。

表2 研究人群的基線特征Table 2 Baseline characteristics of study population by gender

2.2 篩查效果比較

心血管病篩查的不同策略的篩查效果如表3所示。與不篩查相比，3種策略均可獲得更多的QALYs，在40～74歲人群開(kāi)展定性篩查(策略1)獲得的增量QALYs為1 433年(95%UI：969～1 831)，在40～74歲人群采用China-PAR模型開(kāi)展定量篩查(策略2)獲得的增量QALYs為1 401年(95%UI：936～1 807)，在50～74歲人群采用China-PAR模型開(kāi)展定量篩查(策略3)獲得的增量QALYs為716年(95%UI：265～1 111)。3種策略可預(yù)防的心血管病死亡數(shù)分別為150例(95%UI：80～201)、140例(95%UI：76～186)和109例(95%UI：49～155)。策略1、2和3每獲得1個(gè)QALY的需篩查人數(shù)分別為141人(95%UI：110～209)、144人(95%UI：112～216)和198人(95%UI：127～529)。

表3 不同心血管病篩查策略之間的效果比較Table 3 Comparisons of effectiveness by different cardiovascular screening strategies

不同策略間篩查效果的比較發(fā)現(xiàn)，在40～74歲人群采用定性篩查策略和China-PAR模型的定量篩查策略可獲得相似的生命年和QALYs，并且可預(yù)防的心血管病發(fā)病數(shù)、死亡數(shù)和全因死亡數(shù)以及相應(yīng)的需篩查人數(shù)也相似。采用China-PAR模型在40～74歲人群相比于在50～74歲人群進(jìn)行篩查，可獲得更多生命年和QALYs，以及更多可預(yù)防的心血管病發(fā)病數(shù)、死亡數(shù)和全因死亡數(shù)。

2.3 敏感性分析

單因素敏感性分析結(jié)果(圖2)顯示，當(dāng)一般人群的心血管病發(fā)病率在200/10萬(wàn)人年到3 000/10萬(wàn)人年之間變化時(shí)，篩查所獲得的QALYs始終高于不篩查，在40～74歲人群采用定量篩查(策略2)與定性篩查(策略1)的QALYs相似，但心血管病篩查策略選擇的閾值為570/10萬(wàn)人年，即當(dāng)發(fā)病率大于570/10萬(wàn)人年時(shí)，定量篩查(策略2)的QALYs較高。概率敏感性分析的10 000次仿真結(jié)果提示，對(duì)于增量QALY，策略1被選為最優(yōu)策略(即在所有策略中獲得的篩查效果最多)的頻率為71.81%，高于策略2的頻率(28.19%)；而對(duì)于可預(yù)防的心血管病發(fā)病數(shù)，策略2為最優(yōu)策略(67.09%)，高于策略1的頻率(32.91%)；對(duì)于可預(yù)防的心血管病死亡數(shù)和全因死亡數(shù)，策略1均被選為最優(yōu)策略(頻率分別為96.81%和96.81%)。因此，單因素敏感性分析和概率敏感性分析的結(jié)果與主要分析結(jié)果一致，均提示在40～74歲人群采用定性篩查(策略1)與定量篩查(策略2)的效果相似。

3 討論

本研究利用馬爾可夫模型評(píng)估了我國(guó)兩個(gè)最新指南推薦的心血管病不同篩查策略的效果，發(fā)現(xiàn)相比于不篩查，在40～74歲人群中進(jìn)行心血管病篩查能夠獲得更多的健康收益。這一結(jié)果與英國(guó)社區(qū)人群的研究結(jié)果相似[18]，也驗(yàn)證了本研究組前期在我國(guó)北方農(nóng)村人群中的主要結(jié)論[6]，但本研究與北方農(nóng)村人群中的前期研究結(jié)果也存在一些差異。在北方農(nóng)村人群中發(fā)現(xiàn)定量篩查策略?xún)?yōu)于定性篩查策略，但本研究提示兩種篩查策略可獲得相似的效果。這可能與指南的更新或人群特征的差異有關(guān)，本研究評(píng)估的2020年更新的《中國(guó)心血管病一級(jí)預(yù)防指南》[4]中推薦的定性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具與前期研究評(píng)估的2017年《中國(guó)心血管病預(yù)防指南(2017)》[19]在總體上相差不大，但是新指南沒(méi)有直接將3級(jí)高血壓和重度吸煙的人群列為心血管病高危人群，而是增加了慢性腎病這一指標(biāo)?；诖罅筷?duì)列研究的Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，估算的腎小球?yàn)V過(guò)率能夠提高心血管病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性[20]。

人群特征差異方面，我國(guó)心血管病風(fēng)險(xiǎn)及危險(xiǎn)因素的地理分布特征的最新研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)北方地區(qū)的心血管病風(fēng)險(xiǎn)高于沿海發(fā)達(dá)地區(qū)[21]。理論上，在高危人群中開(kāi)展篩查更容易獲得收益，這可以從本研究計(jì)算的需篩查人數(shù)遠(yuǎn)高于前期研究得到佐證，處于“卒中帶”的北方農(nóng)村人群的心血管病發(fā)病率明顯高于本研究中發(fā)達(dá)地區(qū)的一般人群。從本研究的單因素敏感性分析結(jié)果可以看出，當(dāng)人群的心血管病發(fā)病率大于570/10萬(wàn)人年時(shí)，在40～74歲人群采用China-PAR模型進(jìn)行定量篩查比定性篩查策略能夠獲得更多收益，這也解釋了China-PAR模型在北方農(nóng)村人群篩查效果更明顯的原因。

針對(duì)篩查人群的起始年齡，區(qū)別于前期在北方農(nóng)村人群中的研究，本研究提示在發(fā)達(dá)地區(qū)醫(yī)療資源比較充足時(shí)，可以考慮將篩查的起始年齡提前到40歲。另外，雖然本研究發(fā)現(xiàn)在40～74歲人群采用定性或定量篩查的兩種策略效果相似，但需要指出的是，根據(jù)危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)識(shí)別高危人群的定性策略可能將單個(gè)危險(xiǎn)因素升高的個(gè)體直接歸為高危；而定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可同時(shí)考慮多種危險(xiǎn)因素的綜合水平并精確計(jì)算個(gè)體的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)際應(yīng)用時(shí)也便于根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)閾值確定篩查后需干預(yù)的人數(shù)[22]。

本研究補(bǔ)充了心血管病篩查策略在我國(guó)不同人群中應(yīng)用效果的證據(jù)。與其他采用馬爾可夫模型的研究類(lèi)似，本研究的主要局限性是模型簡(jiǎn)單化的假設(shè)(即狀態(tài)轉(zhuǎn)換的概率只與當(dāng)前的狀態(tài)有關(guān)，與在當(dāng)前狀態(tài)所處的時(shí)間長(zhǎng)短或之前的經(jīng)歷無(wú)關(guān))[7]，后續(xù)研究將考慮采用基于個(gè)體特征的微觀仿真模型進(jìn)一步探討。另外，本研究中的區(qū)域性數(shù)據(jù)可能會(huì)影響結(jié)論的外推性，還需要在其他人群中開(kāi)展更多研究，以便根據(jù)不同的人群特征和資源條件制定因地制宜的循證篩查策略。

綜上所述，本研究提示在我國(guó)沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的40歲以上人群中開(kāi)展心血管病篩查能夠獲得更多的健康收益，采用2020年《中國(guó)心血管病一級(jí)預(yù)防指南》推薦的風(fēng)險(xiǎn)流程圖的定性篩查策略與2019年《中國(guó)心血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理指南》推薦的China-PAR模型的定量篩查策略可獲得相似的篩查效果。