2015—2019年寧波市0～36月齡嬰幼兒癲癇發(fā)病的流行病學研究

姚曉瑩，劉志科，李 寧，馬 瑞，趙薛飛，張 良，許國章，詹思延△，方 挺△

(1.北京大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系，北京 100191；2.寧波市疾病控制與預防中心，浙江寧波 315010)

癲癇是一種以腦神經(jīng)元過度放電導致反復性、發(fā)作性和短暫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征[1]，與遺傳[2]、預防接種[3]等多病因相關的慢性腦部疾病，好發(fā)于1歲以下嬰幼兒[4-5]和老年人[6]。2017年一項全球性研究顯示，癲癇所致傷殘調(diào)整生命年占全球總疾病負擔的0.5%，受累人群近4 600萬，是導致兒童殘疾和死亡的重要病因[7]。在我國，癲癇是發(fā)病僅次于腦卒中的神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病[1]，受累人群高達900萬以上；兒童癲癇更是兒科最常見的導致兒童生理、心理、行為障礙的疾病之一[8]。然而，近10年國內(nèi)很少見兒童癲癇發(fā)病的流行病學研究。2015年的修訂版《臨床診療指南·癲癇病分冊》對癲癇的定義、診斷、治療做出重大改變，及時更新兒童癲癇發(fā)病流行病學研究將有助于完善癲癇護理機制、反映指南調(diào)整效果以及為協(xié)調(diào)公共衛(wèi)生資源分配提供參考性建議。

本研究擬基于寧波市全民健康信息平臺(以下簡稱寧波平臺)，采用出生隊列的研究設計，回顧性描述2015—2019年寧波市0～36月齡嬰幼兒癲癇發(fā)病的三間分布，了解該地區(qū)嬰幼兒癲癇的疾病發(fā)生負擔，識別癲癇發(fā)生的高危人群，為該地區(qū)該疾病的防控對策與病因?qū)W等研究提供基礎數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

浙江省寧波市位于我國華東地區(qū)，全市共10個區(qū)縣，該地區(qū)人口相對穩(wěn)定，2019年全市人口凈遷移率為7.02‰，年末常住人口超過854.2萬。寧波平臺于2014年開始運行，整合了全市所有6歲以下兒童一般人口學信息、疫苗接種記錄和電子病歷,數(shù)據(jù)相對完整且上傳及時[9]。

1.2 研究設計

本研究基于寧波平臺，回顧性收集2015—2019年間注冊登記的0～36月齡嬰幼兒，構建寧波市出生隊列。根據(jù)我國免疫規(guī)劃政策，嬰幼兒出生后需在1月齡內(nèi)盡早完成卡介苗和2劑次乙肝疫苗接種。寧波市疾病預防控制中心從2005年起，就要求在預防接種信息系統(tǒng)中強制錄入每一劑次本地發(fā)生的兒童預防接種記錄(包括一類和二類疫苗)和流動兒童非本地發(fā)生的預防接種記錄，可基本覆蓋寧波市3歲以下所有嬰幼兒。因此，本研究將在寧波市內(nèi)完成三劑次疫苗(卡介苗和2劑次乙肝疫苗)接種且滿足研究納入和排除標準(具體納入和排除標準見1.3小節(jié))的嬰幼兒定義為本地出生隊列。

出生隊列的開始時間：個體的出生日期。隨訪結束的時間：(1)2019年12月31日；(2)年齡滿36月齡；(3)在寧波市內(nèi)最近一次記錄更新時間(具體來源于預防接種信息系統(tǒng)中的遷出、死亡等記錄)。

本研究所使用的數(shù)據(jù)已通過寧波市疾病預防控制中心倫理審查委員會的批準(編號：202002)。

1.3 研究對象納入和排除標準

納入標準：(1)出生時間2015年1月1日至2019年12月31日；(2)在寧波市預防接種信息系統(tǒng)中注冊登記。

排除標準：(1)預防接種信息系統(tǒng)的建檔日期缺失；(2)預防接種信息系統(tǒng)登記時間不等于出生時間；(3)在本地門診不存在任一劑次疫苗的接種記錄，如本地出生但遷往外地的嬰幼兒等；(4)數(shù)據(jù)連接時變量缺失或無法識別，包括個人身份證號碼、名字和性別等缺失情況；(5)觀察期間就診可能存在區(qū)間刪失，即在寧波市外進行任一劑次疫苗接種且無法關聯(lián)到市外就診記錄的嬰幼兒。

1.4 資料整理

從平臺內(nèi)預防接種信息系統(tǒng)提取變量：個人唯一識別碼(隱匿化)、性別、出生日期、登記日期、遷出日期、居住地址(國標編碼)等；從平臺內(nèi)電子病歷提取變量：個人唯一識別碼(隱匿化)、主要診斷及次要診斷、診斷編碼、診斷日期、醫(yī)療機構編碼等，采用國際疾病分類(International Classification of Diseases，ICD)-10中“G40”“G41”或中文診斷名稱“癲癇”“羊癲瘋”模糊匹配的方式識別癲癇相關的就診記錄。所有記錄均進行去隱私化處理。

新發(fā)病例定義：觀察期內(nèi)首次發(fā)生的癲癇且診斷明確，首次明確診斷為癲癇的診斷時間為發(fā)病時間?！霸\斷明確”的判斷標準：如果疾病的診斷名稱包含“疑似癲癇”“癲癇待查”“癲癇？”“癲癇待排”“癲癇可能”等字樣，則認為這些診斷尚未明確，除此外的其他診斷記錄均認為是診斷明確。

質(zhì)量控制：(1)分日歷年描述各醫(yī)療機構的數(shù)據(jù)上傳情況，對存疑機構的數(shù)據(jù)(如出現(xiàn)某一醫(yī)療機構在某一年上傳病例數(shù)的激增)與相關工作人員進行確認，確保數(shù)據(jù)上傳的真實性和完整性；(2)對數(shù)據(jù)進行邏輯判斷，刪除邏輯錯誤。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 研究人群的一般人口學特征

2015—2019年寧波市累計出生兒童294 938人，其中男性153 137人，女性141 801人，男女性別比為1.08∶1；總隨訪人年595 307.70，中位隨訪人年 2.31年(IQR：1.90)。2016年出生人數(shù)最多(64 363)，其后減少，但2019年有所回升(56 200)。下轄10個區(qū)縣中，0～36月齡嬰幼兒排前三位的分別是鄞州區(qū)、慈溪市和余姚市。不同區(qū)縣性別差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；不同出生年份、不同出生季節(jié)的性別差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

表1 2015—2019年寧波市0～36月齡本地出生嬰幼兒一般人口學特征 [n (%)]Table 1 Demographic characteristics of local population under 36 months old born in Ningbo from 2015 to 2019 [n (%)]

2.2 嬰幼兒癲癇病例的一般人口學特征

隨訪期間共新發(fā)575例癲癇，其中男性301例(52.35%)。該疾病總就診人次2 599，平均就診人次 4.52。中位發(fā)病月齡為13月齡(IQR：15)，首次發(fā)病月齡在0～12月齡占比最高(49.04%，表2)。

表2 2015—2019年0～36月齡嬰幼兒癲癇首次發(fā)病病例的人口學特征Table 2 Demographic characteristics of infantile epilepsy onset among patients under 36-months-old from 2015 to 2019

2.3 嬰幼兒癲癇發(fā)病的三間分布

2.3.1總研究人群的發(fā)病密度 2015—2019年間總發(fā)病密度為96.59/10萬人年(95%CI：88.85～104.82)。

2.3.2地區(qū)及人群分布特征 在寧波下轄10個區(qū)縣中，奉化發(fā)病密度最高(130.54/10萬人年，95%CI：94.47～175.83)，寧海最低(66.44/10萬人年，95%CI：47.02～91.19)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，圖1)。表3顯示，性別發(fā)病密度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；隨年齡增長發(fā)病密度逐漸下降，0～12月齡最高(102.18/10萬人年)，25～36月齡最低(89.68/10萬人年)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3 2015—2019年0～36月齡嬰幼兒癲癇發(fā)病密度人群分布特征(/10萬人年)Table 3 Population distribution characteristics of infantile epilepsy incidence density among infants under 36-month-old from 2015 to 2019 (/100 000 person-years)

圖1 2015—2019年0～36月齡嬰幼兒癲癇發(fā)病密度地區(qū)特征示意圖(/10萬人年)Figure 1 Diagram of regional characteristics of infantile epilepsy incidence density among infants under 36-month-old from 2015 to 2019 (/100 000 person-years)

2.3.3時間分布特征 不同出生年份發(fā)病密度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。不同日歷年0～12月齡發(fā)病密度差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，該年齡組下，2015年發(fā)病密度最低(69.41/10萬人年，95%CI：41.79～108.39)，2019年最高(225.61/10萬人年，95%CI：186.10～271.03)。不同日歷年13～24、25～36月齡發(fā)病密度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表4)。

表4 2015—2019年0～36月齡嬰幼兒癲癇發(fā)病密度時間特征(/10萬人年)Table 4 Temporal characteristics of infantile epilepsy incidence density among infants under 36-month-old from 2015 to 2019(/100 000 person-years)

3 討論

本研究基于2015—2019年寧波市全民健康信息平臺，采用出生隊列的研究設計，回顧性描述了平臺內(nèi)0～36月齡本地出生嬰幼兒癲癇發(fā)病密度及其三間分布特征。總隨訪人年595 307.70，新發(fā)病例575人，男性301人(52.35%)。5年發(fā)病密度96.59/10萬人年，性別差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；區(qū)縣差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，奉化最高(130.54/10萬人年)，寧海最低(66.44/10萬人年)；不同日歷年0～12月齡組差異有統(tǒng)計學意義(Ptrend<0.05)，發(fā)病密度隨年份呈遞增趨勢。

總體來說，由于調(diào)查方法、數(shù)據(jù)來源、人群背景的異質(zhì)性，既往國內(nèi)外關于嬰幼兒癲癇發(fā)病情況的相關研究存在差異。首先，在人群特征上，本研究未發(fā)現(xiàn)嬰幼兒癲癇發(fā)病存在性別差異，這與國外多項研究結論一致[4,10-11]；我們估算寧波市2015—2019年0～12月齡、13～24月齡、25～36月齡的發(fā)病密度分別為102.18/10萬人年、93.14/10萬人年、89.68/10萬人年，該結果低于2015年一項基于2008—2012年美國索賠數(shù)據(jù)庫的全國性兒童癲癇發(fā)病的描述性研究結果(162/10萬人年、122/10萬人年、92/10萬人年)[12]，但與2012年一項基于1996—2005年意大利費拉拉城和羅馬城的區(qū)域注冊登記數(shù)據(jù)庫[13]、2011年一項基于1980—2004年美國明尼蘇達州奧姆斯特縣人群的0～12月齡組研究結果相似(109.4/10萬人年、102.4/10萬人年)[14]。本研究近50%的癲癇病例發(fā)生在0～12月齡，但不同年齡組間的發(fā)病密度不存在統(tǒng)計學差異，這與國外研究的0～1歲發(fā)病峰值[4-5]不完全一致，可能與研究人群的遺傳、文化等背景差異有關[7]，也可能是中國癲癇指南更新較國際更遲所致，需開展更大樣本量的研究以驗證該猜測。

在地區(qū)特征上，我們發(fā)現(xiàn)不同區(qū)縣發(fā)病差異有統(tǒng)計學意義，這與既往研究結論[15]相似。國際上普遍認為經(jīng)濟發(fā)展水平[10]、醫(yī)療衛(wèi)生資源的可及性[16]、就醫(yī)觀念[17]會影響癲癇的診斷發(fā)病率。對于寧波市而言，各區(qū)縣經(jīng)濟發(fā)展水平參差不齊，與婦幼保健相關的醫(yī)療衛(wèi)生資源在分配上也存在差異[18]，可能在一定程度上影響癲癇的診斷情況。

在時間特征上，研究僅發(fā)現(xiàn)不同日歷年下0～12月齡組的診斷發(fā)病密度差異具有統(tǒng)計學意義，呈逐年遞增，這與國外多項縱向研究的結論保持一致[11,13,19-20]，考慮可能與診斷定義范圍的擴大、診斷流程的規(guī)范化、診斷工具的完善化相關。2015年中國抗癲癇協(xié)會頒布的《臨床治療指南·癲癇病分冊(2015修訂版)》對癲癇的定義、診斷、治療進行了重大修訂，明確指出“癲癇不是單一的疾病實體”，在突破傳統(tǒng)單一途徑、單一致病機制的疾病認識觀念的同時，也對癲癇診斷流程進行了更加明確的規(guī)定。此外，近些年隨著磁共振波譜檢查、視頻腦電圖、單光子發(fā)射計算機斷層掃描等神經(jīng)影像學檢測技術的不斷進展，為嬰幼兒癲癇診斷提供了技術上的支持，這些都有助于嬰幼兒癲癇的診斷年齡提前。

本研究的優(yōu)勢主要有以下兩點：(1)本研究是基于人群的電子健康檔案估算0～36月齡嬰幼兒癲癇發(fā)病密度的出生隊列研究，研究以全市全覆蓋且強制性登記的預防接種信息系統(tǒng)為基礎構建出生隊列，并由相關工作人員結合預防接種進行動態(tài)隨訪，可以較精準地獲取個體的隨訪時間，與傳統(tǒng)的以戶籍人口、常住人口、流調(diào)人群為分母的測算結果相比更為精確。(2)研究過程采取多種質(zhì)量控制手段，如數(shù)據(jù)復核、代碼邏輯判斷、診斷分級等以保證結果真實可靠。但本研究也存在一定局限：(1)沒有對癲癇病例進行病例驗證，無法消除錯分偏倚；(2)研究對象僅為寧波市本地出生的0～36月齡嬰幼兒，將本研究的結論外推至寧波市流動嬰幼兒或全國嬰幼兒發(fā)病時需謹慎。

綜上，基于寧波市全民健康信息平臺，2015—2019年寧波市0～36月齡嬰幼兒癲癇發(fā)病密度整體較低，36月齡以內(nèi)發(fā)病趨勢差異無統(tǒng)計學意義；不同區(qū)縣的發(fā)病差異可能與經(jīng)濟發(fā)展水平、醫(yī)療資源可及性有關；0～12月齡嬰幼兒診斷發(fā)病密度存在隨年份遞增的趨勢，整體診斷年齡提前，可能與診療指南的更新和診斷技術的提升有關。將來仍需開展更大規(guī)模和更長觀察時間的流行病學研究驗證本結論。