過敏性肺炎的診斷和治療進展

胡蕓倩 歐鑫鋆 朱曉萍

摘 要 過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）是在易感人群中由已知或未知吸入抗原引起的一種免疫介導性疾病，主要屬于Ⅲ型和Ⅳ型超敏反應[1]。HP是一種影響肺實質(zhì)和小氣道的炎性和（或）纖維化疾病，曾稱“外源性過敏性肺泡炎”，并被分為急性、亞急性和慢性?；谟跋駥W或組織病理學上的纖維化是預后的主要決定因素，2020版ATS/ERS最新成人HP指南將HP分為纖維化型（混合炎癥性合并纖維化或純纖維化）或非纖維化型（純炎癥性）。HP以間質(zhì)性肺炎、淋巴細胞性細支氣管炎和肉芽腫為病理特征。HP與吸入抗原相關(guān)，許多刺激因子都與其有關(guān)，但仍有60%的患者難以識別暴露的抗原，導致HP未被廣泛認識，臨床診斷的HP遠低于實際的HP。2020版ATS/ERS最新成人HP的診斷指南對HP新分類等諸多方面進行了闡述和更新。臨床醫(yī)生及時識別非纖維化型HP和纖維化型HP意義重大，從而避免環(huán)境因素持續(xù)存在，影響HP的疾病進程及其預后。

關(guān)鍵詞 過敏性肺炎；暴露抗原；非肺纖維化型；纖維化型

中圖分類號：R563.1 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）10-0003-04

Progress in diagnosis and treatment of hypersensitivity pneumonitis

HU Yunqian， OU Xinyun， ZHU Xiaoping

（Respiratory Medicine Center of Dongfang Hospital Affiliated to Tongji University， Shanghai 200120， China）

ABSTRACT Hypersensitivity pneumonitis（HP） is an immune-mediated disease caused by known or unknown inhaled antigens in susceptible populations， mainly belonging to type Ⅲ and type Ⅳ hypersensitivity reactions. HP is an inflammatory and/or fibrotic disease that affects the lung parenchyma and small airways. It has been called “exogenous allergic alveolitis”and is classified as acute， subacute and chronic one. Based on imaging or histopathological fibrosis being a major determinant of prognosis， the new 2020 ATS/ERS guidelines for adult HP classify HP as fibrotic type（i.e. mixed inflammatory with fibrosis or pure fibrosis） or non-fibrotic type（i.e. pure inflammation）. The pathological features of HP is characterized by interstitial pneumonia， lymphocytic bronchiolitis and granuloma. HP is associated with inhaled antigens， and many citing antigens are associated with HP. However， 60% of patients still have difficulty in recognizing exposed antigens， leading to the fact that HP is not widely recognized and clinically diagnosed HP is far lower than the actual HP. The 2020 ATS/ERS guidelines for the diagnosis of adult HP describe and update the new classification of adult HP. It is of great significance for clinicians to identify non-fibrotic HP and fibrotic HP in time， so as to avoid the persistence of environmental factors and change the disease progression and prognosis of HP.

KEY WORDS hypersensitivity pneumonitis； exposure antigen； non-pulmonary fibrosis； fibrosis type

過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）的診斷和研究具有挑戰(zhàn)性。一直以來，缺乏診斷/處理HP的臨床實踐指南，其臨床實踐因地區(qū)和國家而異。2020年美國胸科學會與歐洲呼吸學會（American Thoracic Society/European Respiratory Society，ATS/ERS）發(fā)布了成人HP新指南（以下簡稱新指南），就HP定義、分型、影像學、病理、診斷及治療等方面給予了充分的闡述，其中，重新將HP分為纖維化型（混合炎癥性合并纖維化或純纖維化）或非纖維化型（純炎癥性）[1]。纖維化/慢性HP易誤診為特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）或另一種特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。一些專家在HP定義中使用了術(shù)語“隱源HP”或“不明原因HP”，是為強調(diào)致敏在HP發(fā)病過程中的重要作用。HP的診斷需要多學科討論，尤其是對于纖維化/慢性HP的診斷，或在沒有吸入暴露史情況下難以確定的HP的診斷。

1 暴露的抗原

以往以職業(yè)環(huán)境暴露所致的發(fā)病較為多見，但近年暴露于居住環(huán)境和娛樂場所的寵物鳥（如鴿子和鸚鵡）、空氣加濕器，尤其室內(nèi)真菌和霉菌等所致的發(fā)病不斷增加。目前，已經(jīng)證明引起HP的抗原物質(zhì)有200余種，常見的有放線菌、真菌孢子、鳥類排泄物和羽毛、動物皮毛、植物加工產(chǎn)物及某些化學物質(zhì)如異氰酸鹽等。因接觸抗原來源不同，HP有多種不同疾病名稱，如吸入含嗜熱放線菌的霉干草粉塵引起的HP稱農(nóng)民肺（farmers lung），吸入含動物蛋白羽毛和排泄物的塵埃引起的稱飼鳥者肺（bird breeder-lung），吸入含嗜熱放線菌的蘑菇肥料引起的稱蘑菇工人肺（mushroom worker disease），生活在有嗜熱放線菌污染的空調(diào)或濕化器環(huán)境引起的稱空調(diào)器肺（air-conditioner lung）或濕化器肺（humidifier lung）等。新指南中詳細列出了導致HP的致敏原以及抗原的典型來源，如在室內(nèi)環(huán)境中生長的蘑菇、污水處理廠、發(fā)霉的植物等。暴露的特定因素（如濃度、持續(xù)時間、暴露頻率等）與臨床病程之間存在相關(guān)性。在接觸抗原的人群中，有5%～15%的人發(fā)病。需要強調(diào)，單獨侵入抗原可能并不足以引起HP，其他促發(fā)因素，如病毒感染可能導致肺泡巨噬細胞功能改變而促使HP發(fā)生。此外，80%～95%的HP病例發(fā)生在非吸煙者，可能與吸煙的免疫抑制效應有關(guān)，吸煙可能不是罹患HP的危險因素。

2 HP表型

臨床上HP在歷史上曾被稱為“外源性過敏性肺泡炎”，并被分為急性、亞急性和慢性。然而，這些分類并不容易劃分，而且，有些研究中的劃分存在可變和任意。因為影像學或組織病理學上的纖維化是預后的主要決定因素，考慮到這種分層更大的臨床應用價值，新指南委員會一致決定將HP分為纖維化型（混合炎癥性合并纖維化或純纖維化）或非纖維化型（純炎癥性）。有些患者可能有混合性特征，在這種情況下，分類由特征的優(yōu)勢決定，分為纖維化型HP或非纖維化型HP，主要取決于存在或不存在放射學和（或）組織病理學纖維化。該分類方法更加客觀，可能反映疾病表現(xiàn)，并且與臨床病程和其他結(jié)局更加一致。

3 HP的發(fā)病機制

HP的發(fā)病機制尚不完全清楚。HP是一種發(fā)生于易感個體中的免疫病理性疾病，主要屬于Ⅲ型和Ⅳ型超敏反應。目前認為HP最初由Ⅲ型變態(tài)反應介導，而后轉(zhuǎn)向Ⅳ型變態(tài)反應。急性HP患者長期吸入抗原性粉塵、真菌孢子等，再次吸入相同抗原后會在肺泡間形成免疫復合物，沉淀于肺泡毛細血管基底膜，激活補體，促進中性粒細胞、血小板、嗜堿性粒細胞等炎性細胞、滲液于肺泡間質(zhì)積聚，影響血氣交換。亞急性和慢性HP主要是T細胞介導的免疫應答，會出現(xiàn)T細胞遷移增加，并且發(fā)展為特征性T淋巴細胞性肺泡炎[2]。另外，Ⅳ型變態(tài)反應通過T細胞、肺泡巨噬細胞參與的免疫反應形成肉芽腫和間質(zhì)纖維化[3]。HP并無血清IgE和外周血嗜酸粒細胞增高的表現(xiàn)。

4 臨床表現(xiàn)

HP的患病率在老年人中最高（65歲及以上，患者平均在50歲或60歲時確診），也可以在年輕人和兒童中診斷出來，纖維化型HP患者年齡較大，HP臨床表現(xiàn)無特異性。非纖維化型和纖維化型HP的常見癥狀和體征包括呼吸困難、咳嗽和喘鳴，偶爾也會出現(xiàn)體質(zhì)癥狀，如體重減輕、流感樣癥狀（發(fā)冷、低燒和不適）、胸悶和喘息，以及體格檢查發(fā)現(xiàn)的啰音和紫紺。發(fā)病可能是急性的（持續(xù)數(shù)天至數(shù)周，偶爾伴有胸腔積液），也可能是隱匿的（持續(xù)數(shù)月至數(shù)年惡化）；發(fā)作可能會反復發(fā)生。盡管急性病程表現(xiàn)（有或沒有體質(zhì)癥狀）似乎更符合非纖維化型HP，而潛伏隱匿或者慢性病程的表現(xiàn)似乎更符合纖維化型HP，癥狀持續(xù)時間并沒有嚴格地與纖維化狀態(tài)相關(guān)。

5 輔助檢查

5.1 肺功能檢查

彌散功能障礙，其中大部分有限制性通氣功能障礙和小氣道功能障礙。

5.2 支氣管鏡

支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）淋巴細胞增多，其計數(shù)可預測HP的炎癥活動情況和抗原吸入的持續(xù)時間。纖維化型HP患者年齡較大，肺活量、彌散能力和灌洗液中淋巴細胞百分比低于非纖維化型HP[4]。

5.3 影像學特征

5.3.1 掃描方案

新指南特別提出，評估疑似HP的掃描方案，以高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）為基礎(chǔ)，參數(shù)選擇以確保在減少輻射劑量的情況下創(chuàng)建較好的圖像質(zhì)量[1]。不論是纖維化型HP還是非纖維化型HP，均在仰臥位拍攝兩組圖像，一組在深吸氣時拍攝，一組在長時間呼氣后拍攝。肺部浸潤的所有特征均可以在吸氣圖像上描繪出來，空氣滯留征可在呼氣HRCT表現(xiàn)出來。呼氣時肺部影像改變可以增加對非纖維化型HP診斷的可靠性，由于HP的肺部改變分布廣泛，通常不需要第三次俯臥位CT掃描。診斷HP的最佳HRCT掃描應該是非增強CT檢查，除非懷疑合并肺栓塞。

5.3.2 胸部HRCT主要特征

胸部HRCT主要特征包括磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）、小葉中心結(jié)節(jié)、馬賽克征、網(wǎng)格影或蜂窩肺，這些改變在不同臨床表現(xiàn)形式出現(xiàn)的頻率不同，急性主要表現(xiàn)為彌漫GGO伴實變影；亞急性主要表現(xiàn)為雙肺彌漫分布的小葉中心結(jié)節(jié)、馬賽克征和斑片磨玻璃影伴馬賽克征；慢性主要表現(xiàn)為網(wǎng)格影或伴蜂窩肺，小葉間隔增厚或牽拉性細支氣管擴張，通常幾種表現(xiàn)同時出現(xiàn)。

5.3.3 非纖維化型HP典型特征

要求：（1）至少一種實質(zhì)性浸潤的HRCT異常表現(xiàn)；（2）至少一種表明小氣道疾病的HRCT異常的表現(xiàn)；并呈彌漫分布。

CT表現(xiàn)：包括均勻細小的小葉中心結(jié)節(jié)、吸氣掃描上的馬賽克征、呼氣掃描上的空氣潴留征。實質(zhì)浸潤的征象為GGO和馬賽克征；提示小氣道疾病的征象為邊界不清的小葉中心結(jié)節(jié)（<5 mm）和呼氣時空氣潴留[5]。實質(zhì)性異常和小氣道疾病特征的結(jié)合強烈提示非纖維化型HP，孤立的區(qū)域性的空氣潴留和陷閉是HP的另一種模式。

5.3.4 纖維化型HP典型的特征

纖維化型HP典型的特征包括粗糙的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和小的蜂窩狀結(jié)構(gòu)，呈軸向隨機分布，與小氣道疾病有關(guān)。并存肺纖維化和細支氣管阻塞，高度提示纖維化型HP。HP患者的肺纖維化最常表現(xiàn)為不規(guī)則的細網(wǎng)狀或粗網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)伴肺結(jié)構(gòu)扭曲，伴間隔增厚，可單獨存在，或在GGO區(qū)與牽拉性支氣管擴張并存。蜂窩樣改變分布極少，但嚴重纖維化型HP會出現(xiàn)廣泛蜂窩樣改變，肺纖維化在中下肺區(qū)嚴重。在橫斷面CT上，肺纖維化常以非中心性分布或外周分布為主。

5.4 診斷技術(shù)

傳統(tǒng)經(jīng)支氣管鉗夾活檢（TBLB）因獲取組織標本小，人為擠壓嚴重，質(zhì)量較差，不能滿足病理診斷的要求。外科肺活檢是診斷這類疾病的金標準，但因手術(shù)創(chuàng)傷大，費用高，受心肺功能限制等因素，臨床開展仍然不多。近年來，經(jīng)支氣管冷凍肺活檢（transbronchial cryobiopsy，TBCB）技術(shù)因創(chuàng)傷小、花費少而受推薦。TBCB可取的標本體積大、結(jié)構(gòu)完整并能滿足病理學家對診斷的要求，在虛擬導航、徑向超聲探頭、C臂X線機等引導設(shè)備輔助下實施，能準確定位提高診斷陽性率，同時避免氣胸和出血等并發(fā)癥發(fā)生。

6 診斷

Schuyler等[6]提出的診斷標準包括主要標準和次要標準。主要標準：（1）與HP相應的癥狀；（2）病史、血清和（或）BALF抗體檢測證實有特異性抗原；（3）胸部CT顯示與HP相應改變；（4）BALF淋巴細胞增多；（5）與HP相應的肺組織學改變；（6）自然激發(fā)試驗陽性（暴露到可疑環(huán)境后癥狀或?qū)嶒炇耶惓Ｔ佻F(xiàn)）。次要標準：（1）兩側(cè)肺底部濕啰音；（2）彌散功能（DLCO）下降；（3）休息或運動時動脈低氧血癥。如滿足4條以上的主要標準、2條次要標準，并排除其他癥狀類似的肺部疾病，則可以確診。

也有提出專家提出HP的診斷標準：（1）有明確的環(huán)境抗原暴露史；（2）有HP相應的臨床征象（咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱等）或脫離環(huán)境抗原暴露后病情改善；（3）胸部影像學檢查提示間質(zhì)性肺疾病表現(xiàn)（雙肺彌漫性GGO、斑片影、小葉中心性結(jié)節(jié)影、馬賽克征、網(wǎng)格影或伴蜂窩肺）；（4）肺功能檢查提示限制性肺通氣功能障礙和彌散功能障礙[7]；（5）BALF檢查提示淋巴細胞增高和（或）組織病理學檢查提示非壞死性肉芽腫、淋巴濾泡性細支氣管炎以及間質(zhì)性肺炎等，同時除外結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織病繼發(fā)的肺間質(zhì)改變、特發(fā)性肺纖維化（IPF）等疾病[8]。

新指南對HP的診斷標準強調(diào)三方面的重要性：（1）暴露的識別；（2）影像學特征；（3）BAL淋巴細胞增多/組織病理學發(fā)現(xiàn)。非纖維化型HP患者更多的是急性和可識別的暴露，肺部和全身癥狀的快速發(fā)作，胸部CT掃描顯示有雙肺均勻細小的小葉中心結(jié)節(jié)，支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）細胞分析顯示淋巴細胞增多。纖維化型HP患者不太可能有明確的暴露，而更常見的是有隱匿的、慢性的肺部癥狀，在胸部影像上有或沒有更具體的HP特征的纖維性改變，在BAL分析上有非特異性的細胞差異。新指南委員會使用了一種類似于一個國際工作組提出的方法，該方法基于可靠度對ILD診斷進行分類，將診斷分為明確（≥90%置信度）、高可靠度（80%～89%）、中可靠度（70%～79%）和低可靠度（51%～69%）。這種方法得到了最近研究的支持，表明以診斷可靠度的方式來判別HP具有潛在的治療和預后效用。

同時，新指南委員會提倡臨床醫(yī)生全面詢問病史，以確定患者環(huán)境中已知與HP相關(guān)的潛在暴露和來源，如胸部CT掃描新發(fā)現(xiàn)ILD，患者家中、工作或其他生活環(huán)境中有或無可能引起ILD的因素等。另外，對于新診斷的ILD，其鑒別診斷包括非纖維化型HP的患者，推薦BAL淋巴細胞分析。

7 自然病程與預后

HP的自然史是從改善至呼吸衰竭所致的進行性下降和死亡。避免持續(xù)暴露于誘發(fā)因素的非纖維化型HP患者預后可能良好，可能穩(wěn)定或完全恢復。纖維化型HP患者，尤其是具有普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）表現(xiàn)的患者，生存期降低。與預后不良相關(guān)的其他特征包括吸煙、基線肺活量較低、BAL淋巴細胞減少、持續(xù)暴露于誘發(fā)因素和（或）無法識別誘因。

8 治療進展

8.1 脫離過敏原

早期診斷和避免接觸過敏原是治療HP的關(guān)鍵，了解患者的生存環(huán)境，并對其環(huán)境進行改善，囑咐患者注意防塵、通風，定期對生活場所進行打掃和消毒[2]。盡管有文獻報道過敏原持續(xù)暴露后患者仍能獲得完全緩解，但在大多數(shù)情況下，持續(xù)抗原吸入是不良預后的確定原因之一[9]。

8.2 激素治療

當消除過敏原暴露后疾病仍不能完全恢復時，就可能需要全身性使用激素。對于急性重癥HP患者，當其伴有明顯的肺部滲出癥狀和低氧血癥時，可給予激素治療，及時使用激素可以減輕免疫炎癥反應，促進早期纖維化病灶的吸收[2]。大多數(shù)激素推薦的治療劑量為40～60 mg/d，在患者發(fā)病的1～2周后，通過影像學及肺功能檢查評估病情改善情況，待癥狀和體征消失，影像學顯示肺部病灶吸收后可逐漸減量至停藥，療程4～8周，如果患者的臨床反應特別好，可提前停藥[10]。在亞急性/慢性進展性病例中，經(jīng)驗方案包括0.5 mg·kg-1·d-1潑尼松1個月，然后逐漸減少，直到每天10至15 mg的維持劑量。糖皮質(zhì)激素對于HP急性癥狀的緩解和進展是有效的，但長期療效不能確定[11]。

8.3 免疫抑制劑

對于慢性HP患者，尤其是那些具有明顯進展性的患者，可考慮使用免疫抑制劑如硫唑嘌呤以及嗎替麥考酚酯作為輔助治療。Morisset等[12]的一項回顧性研究顯示，硫唑嘌呤和嗎替麥考酚酯治療與患者肺部氣體交換能力的改善有關(guān)。

8.4 抗纖維化治療

對于進行性纖維化的慢性HP患者，使用治療IPF的新型抗纖維化藥物可能是有效的，一項隨機對照研究指出，無論使用尼達尼布還是吡非尼酮均有效[1]。

8.5 肺移植

當脫離過敏原和藥物治療無法奏效時，可以考慮肺移植。一項有關(guān)肺移植的回顧性研究顯示，HP患者移植后1、3、5年的存活率分別為96%、89%和89%，而IPF患者的存活率分別為86%、67%和49%[13]。前者的預后明顯好于后者，但移植后的HP患者仍應避免過敏原接觸，減少對移植肺的損害。

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