苯氧菌胺研究開(kāi)發(fā)綜述

徐英 高德良 劉定蓉 徐娜娜 朱芹芹 宋化穩(wěn) 劉鈺 莊占興

摘要：苯氧菌胺由日本鹽野義制藥公司研發(fā)成功，1993年在日本獲得登記，1999年上市，成為防治稻瘟病的優(yōu)良?xì)⒕鷦?。苯氧菌胺是甲氧基丙烯酸酯?lèi)殺菌劑，線粒體呼吸抑制劑，對(duì)14-脫甲基化酶抑制劑、苯甲酰胺類(lèi)、二羧酰胺類(lèi)和苯并咪唑類(lèi)產(chǎn)生抗性的菌株有效，具有保護(hù)、治療、鏟除、滲透、內(nèi)吸活性，適宜作物為水稻，防治稻瘟病有特效，也用于防治大豆銹病。綜述了苯氧菌胺的發(fā)現(xiàn)、理化性質(zhì)、合成路線、分析方法、應(yīng)用現(xiàn)狀、作用機(jī)理、抗藥性、安全性等方面的研究開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀，并對(duì)其開(kāi)發(fā)前景進(jìn)行了展望。

關(guān)鍵詞：苯氧菌胺;研究開(kāi)發(fā);展望;綜述

中圖分類(lèi)號(hào)：TQ455.4? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1001-1463（2021）05-0087-05

doi：10.3969/j.issn.1001-1463.2021.05.020

Review on Research and Development of Metominostrobin

XU Ying 1，2，3， GAO Deliang 1，2， LIU Dingrong 1，2， XU Nana 1，2， ZHU Qinqin 1，2， SONG Huawen 1，2， LIU Yu 1，2， ZHUANG Zhanxing 1，2

（1. Key Laboratory for Chemical Pesticide of Shandong Province， Jinan Shandong 250033， China; 2. Shandong Key Laboratory of Chemical Pesticides， Jinan Shandong 250033， China; 3. Shandong Xiangfeng Seed Industry Limited Liability Company， Jiaxiang Shandong 272000， China）

Abstract：Metominostrobin was successfully developed by Shionogi & Co.， Ltd.. It was registered in Japan in 1993 and listed in 1999. It has become an excellent fungicide for the control of rice blast.Phenoxystrobin is a methoxyacrylate fungicide and mitochondrial respiratory inhibitor. It is effective for strains resistant to 14-demethylase inhibitors， benzamides， dicarboxyamides and benzimidazoles， and has the activities of protection， treatment， eradication， penetration and absorption.Suitable crops for rice， rice blast control has a special effect， but also used to control soybean rust. In this paper， the discovery， physical and chemical properties， synthetic routes， analytical methods， application status， sterilization mechanism， drug resistance and safety of metominostrobin were reviewed，? and its development prospects were prospected.

Key words：Metominostrobin;Research and development;Prospect;Review

日本鹽野義制藥公司很早就從事具異噁唑基化合物的合成，1958年開(kāi)發(fā)了醫(yī)用抗菌劑metominostrobin（sinomin■），1973年開(kāi)發(fā)了除草劑isoxyl等，之后又通過(guò)對(duì)異噁唑基及其生理活性的探討，成功開(kāi)發(fā)了新穎殺菌劑苯氧菌胺。苯氧菌胺為甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑，1993年在日本獲得登記，1999年上市，成為防治稻瘟病的優(yōu)良?xì)⒕鷦┢贩N之一[1 - 2 ]。該殺菌劑具有保護(hù)、治療、鏟除、滲透、內(nèi)吸活性，除對(duì)稻瘟病有特效外，也可用于防治其他作物的病害[3 - 7 ]。我們對(duì)具有殺菌活性的苯氧菌胺的理化性質(zhì)、合成路線、分析方法、應(yīng)用現(xiàn)狀、殺菌機(jī)理、抗藥性、安全性等方面進(jìn)行綜述，為該類(lèi)農(nóng)用化合物的開(kāi)發(fā)利用推廣提供參考。

1? ?苯氧菌胺的理化性質(zhì)

日本鹽野義制藥公司將苯氧菌胺的商品名定為Oribright，其結(jié)構(gòu)式為：

其有效成分的化學(xué)名為（E）2-甲氧亞氨基-N-甲基-2-（2-苯氧苯基）乙酸胺;分子式為C16H16N2O3，分子量284.32;熔點(diǎn)88.8 ℃，蒸氣壓1.8×10-5 Pa（25 ℃），分配系數(shù)（正丁醇/ 水）logP= 2.3（20 ℃）;水中溶解度0.128 g/L（20 ℃）[1 ]。

2? ?苯氧菌胺的合成

據(jù)李?lèi)?ài)軍等[8 ]報(bào)道，苯氧菌胺的合成路線主要有以下3種。路線1：以二苯醚為原料，在正丁基鋰存在下與草酸二甲酯作用，苯氧基的鄰位發(fā)生?；磻?yīng)，再經(jīng)過(guò)胺解、胺化和順?lè)串悺?gòu)體分離等步驟合成苯氧菌胺。路線2：鄰氯硝基苯首先與苯酚在堿的存在下發(fā)生醚化反應(yīng)，然后硝基還原為氨基，再經(jīng)過(guò)溴化、格氏反應(yīng)、酰化等步驟合成最終產(chǎn)物。路線3：以較為昂貴的2-苯氧基苯甲醛為原料，首先與羥胺的鹽酸鹽發(fā)生肟化反應(yīng)，再依次經(jīng)過(guò)氯化、氰化、甲基化、胺解等步驟合成苯氧菌胺。

以上3種合成路線中，路線1使用了昂貴且危險(xiǎn)的試劑正丁基鋰，不適合規(guī)模化生產(chǎn);路線2采用了格氏反應(yīng)，同樣不適合規(guī)?；a(chǎn);路線3在反應(yīng)過(guò)程中的3個(gè)中間體均為順?lè)串悩?gòu)混合物，極難分離，得到的苯氧菌胺Z-異構(gòu)體比例很大，導(dǎo)致苯氧菌胺的總收率很低。苯氧菌胺的結(jié)構(gòu)與肟菌酯、醚菌胺類(lèi)似，參考肟菌酯和醚菌胺的合成路線及苯氧菌胺的合成路線，對(duì)苯氧菌胺的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，采用的合成路線如下：

該條路線通過(guò)控制反應(yīng)條件，如溫度、加料方式等操作就可以最大限度地控制順式異構(gòu)體的產(chǎn)生，為后緒最終產(chǎn)物的分離提純創(chuàng)造了有利條件。本條路線只有5步反應(yīng)，總收率為27.02%，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶后苯氧菌胺的純度為99.6%，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

3? ?苯氧菌胺殘留分析方法

目前，對(duì)甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑的多殘留檢測(cè)方法主要有氣相色譜-質(zhì)譜法、液相色譜-大氣壓化學(xué)電離（APCI）源-串聯(lián)質(zhì)譜法、液相色譜-電噴霧電離（ESI）源-串聯(lián)質(zhì)譜法[9 ]。

周瑤等[9 ]建立了超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）同時(shí)測(cè)定橙子、香蕉、蘋(píng)果、菠蘿中E-苯氧菌胺等6種甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑殘留的方法。采用計(jì)算機(jī)輔助譜圖解析軟件ACD Lab/MS Fragmenter對(duì)質(zhì)譜裂解路徑進(jìn)行了分析。樣品經(jīng)乙腈提取，氨基固相萃取柱（Supelclean LC-NH2）凈化，采用ACQUITY UPLC BEH C18色譜柱（50 mm×2.1 mm，1.7 μm）進(jìn)行分離，以含0.1%（V/V）甲酸的10 mmol/L乙酸銨溶液和含0.1%（V/V）甲酸的乙腈溶液為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫，在電噴霧正離子模式下，采用多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM）模式監(jiān)測(cè)，外標(biāo)法定量。結(jié)果顯示，E-苯氧菌胺在5～100 μg/L范圍內(nèi)的決定系數(shù)（r2）為0.999 9，檢出限（LOD）為0.5 μg/kg，定量限（LOQ）為2.0 μg/kg。E-苯氧菌胺在橙子、香蕉、蘋(píng)果和菠蘿中的添加回收率為69.9%～113.0%，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）為7.12%～9.52%（n=6）。該法能滿足橙子、香蕉、蘋(píng)果和菠蘿中6 種甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑殘留量的檢測(cè)要求。

張育樂(lè)等[10 ]建立了采用固相萃取-液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜同時(shí)測(cè)定麥冬、玄參、延胡索中7種甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑殘留量的方法。樣品經(jīng)乙酸乙酯提取、氨基固相萃取柱凈化后，經(jīng)C18色譜柱分離，以甲醇和0.1%甲酸溶液為流動(dòng)相梯度洗脫，電噴霧正離子模式離子化，旋轉(zhuǎn)反應(yīng)監(jiān)測(cè)方式監(jiān)測(cè)，串聯(lián)質(zhì)譜測(cè)定，外標(biāo)法定量。結(jié)果顯示，E-苯氧菌胺在5.0～100 μg/L范圍內(nèi)的相關(guān)系數(shù)（r）為0.999 7，檢出限（LOD）為3 μg/kg，定量限（LOQ）為10 μg/kg。E-苯氧菌胺在麥冬、玄參、延胡索中的添加回收率為82.4%～ 104%，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）為2.0%～4.9%（n=6）。

王璐芳等[11 ]建立了同時(shí)檢測(cè)6種不同植被類(lèi)型土壤中11種甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑（丁香菌酯、氯啶菌酯、啶氧菌酯、氟嘧菌酯、肟菌酯、E-苯氧菌胺、醚菌酯、醚菌胺、肟醚菌胺、唑菌酯和烯肟菌胺）的QuEChERS-超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜分析方法。土壤樣品經(jīng)0.1%（體積分?jǐn)?shù)）醋酸乙腈提取，用100 mg N-丙基乙二胺（PSA）和100 mg C18凈化。采用C18色譜柱進(jìn)行色譜分離和分析，以甲醇和水為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫，以電噴霧正離子、多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式進(jìn)行定性分析，采用基質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)曲線外標(biāo)法進(jìn)行定量分析。結(jié)果表明11種甲氧基丙烯酸酯殺菌劑在0.1～100 μg/kg范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)為0. 980 5～0.999 9。E-苯氧菌胺的檢出限（LOD）為0.004～0.010 μg/kg，定量限（LOQ）為0.01～0.02 μg/kg。E-苯氧菌胺在5、10和50 μg/kg添加水平下，黑土、灰漠土、高山土、潮土、紅壤土和砂土中的平均添加回收率為79.4%～93.7%，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）為0.57%～5.60%（n=3）。該方法能夠滿足不同植被類(lèi)型土壤（黑土、紅壤土、砂土、潮土、灰漠土、高山土）中11種甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑痕量的檢測(cè)要求。

薄海波等[12 ]建立了一種專(zhuān)屬、靈敏的氣相色譜-質(zhì)譜分析方法，用于檢測(cè)水果、蔬菜、飲料、糧谷類(lèi)、堅(jiān)果類(lèi)和肉、蛋、奶類(lèi)等多種類(lèi)型食品中Z-苯氧菌胺、E-苯氧菌胺等11種甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑殘留量。對(duì)于不同類(lèi)型的樣品，使用不同有機(jī)溶劑對(duì)甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑進(jìn)行超聲波提取，經(jīng)凝膠滲透色譜對(duì)樣品提取液進(jìn)行凈化、富集，采用氣相色譜-質(zhì)譜法以選擇離子監(jiān)測(cè)模式進(jìn)行定性，外標(biāo)法定量。結(jié)果顯示，E-苯氧菌胺在0.05～2.50 mg/kg濃度范圍內(nèi)相關(guān)系數(shù)（r）為0.996，檢出限（LOD）為0.002 mg/kg，定量限（LOQ）為0.005 mg/kg;Z-苯氧菌胺在0.10～5.00 mg/kg濃度范圍內(nèi)相關(guān)系數(shù)（r）為0.999，檢出限（LOD）為0.003 mg/kg，定量限（LOQ）為0.010 mg/kg。

4? ?苯氧菌胺的應(yīng)用

苯氧菌胺為甲氧基丙烯酸酯類(lèi)廣譜性殺菌劑，具有保護(hù)、鏟除、滲透和治療作用，主要用于防治稻瘟病、白粉病、霜霉病等病害，在病害發(fā)生前或發(fā)生期使用，適宜作物為水稻、小麥、果樹(shù)和蔬菜等[3 ]，也用于棉花、蕓豆、玉米、大豆[4 ]。該類(lèi)殺菌劑主要用于葉面噴霧。用于谷物時(shí)，可增綠，延緩衰老，使籽粒飽滿，從而實(shí)現(xiàn)增產(chǎn)[5 ]。

苯氧菌胺通過(guò)阻止復(fù)合物Ⅲ（在真菌中，核心呼吸途徑包括Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ 3個(gè)質(zhì)子傳遞復(fù)合物）Qo位點(diǎn)（還原型輔酶Q的氧化位點(diǎn)）的電子流動(dòng)來(lái)抑制呼吸作用。苯氧菌胺阻止了細(xì)胞色素媒介途徑，靶標(biāo)病害稻瘟病菌就會(huì)誘使抗氰化物AOX呼吸作用。由于苯氧菌胺誘使產(chǎn)生的抗氰化物呼吸作用過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生過(guò)氧化物陰離子，而植物體內(nèi)的類(lèi)黃酮能清除病菌細(xì)胞產(chǎn)生的過(guò)氧化物陰離子，從而干擾病菌抗氰化物呼吸作用的產(chǎn)生，即苯氧菌胺與水稻植物產(chǎn)生的類(lèi)黃酮通力合作，達(dá)到了有效控制稻瘟病的作用[6 ]。

除稻瘟病外，苯氧菌胺以莖葉噴灑和水面處理對(duì)水稻紋枯病、水稻胡麻葉枯病也表現(xiàn)了較高的防治效果，但對(duì)水稻紋枯病的防治活性稍差。另外，該藥劑對(duì)水稻葉鞘腐敗病也同樣有效[1 ]。Metominostrobin的親酯性（lgPow=2.3）更低，水中溶解度是azoxystrobin的20倍。由于其藥效基團(tuán)肟醚酰氨基有特別高的代謝穩(wěn)定性，施于稻田水面或籽苗的土壤中，能通過(guò)根部進(jìn)入到水稻體內(nèi)，進(jìn)行內(nèi)吸傳遞，推薦劑量下對(duì)作物安全、無(wú)藥害[7 ]。

5? ?苯氧菌胺的作用機(jī)理及抗藥性現(xiàn)狀

5.1? ?苯氧菌胺的作用機(jī)理

苯氧菌胺是甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑，線粒體呼吸抑制劑，即通過(guò)在細(xì)胞色素b和c1間電子轉(zhuǎn)移抑制線粒體的呼吸，對(duì)14-脫甲基化酶抑制劑、苯甲酰胺類(lèi)、二羧酰胺類(lèi)和苯并咪唑類(lèi)產(chǎn)生抗性的菌株有效，具有保護(hù)、治療、鏟除、滲透、內(nèi)吸活性[4 ]。

5.2? ?苯氧菌胺的抗性

甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑為高效殺菌劑，廣泛用于多種作物上四大菌綱病害的防治。然而，由于它們作用位點(diǎn)單一，殺菌劑抗性行動(dòng)委員會(huì)（FRAC）將其抗性發(fā)展歸類(lèi)為“高風(fēng)險(xiǎn)”，這也是此類(lèi)殺菌劑發(fā)展的最大障礙?？剐詥?wèn)題已成為甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑市場(chǎng)的一個(gè)重要問(wèn)題，尤其是谷物市 場(chǎng)[13 ]。

畢秋艷等[14 ]用噴霧離體段法檢測(cè)小麥白粉病菌對(duì)苯氧菌胺、唑胺菌酯、嘧菌酯3種甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑的敏感性，結(jié)果表明苯氧菌胺對(duì)70株小麥白粉病菌的EC50值最低為0.062 μg/mL，最高為1.397 μg/mL，相差22.6倍。通過(guò)SPSS分析W正態(tài)檢驗(yàn)結(jié)果為：W=0.960，P=0.690 > 0.05，對(duì)苯氧菌胺敏感性的頻率分布符合正態(tài)分布，所以將其平均EC50值（0.568±0.280） μg/mL作為苯氧菌胺對(duì)小麥白粉病菌的敏感基線。交互抗性檢測(cè)結(jié)果表明，這3種殺菌劑間存在相互抗性，因此生產(chǎn)中應(yīng)與不同作用機(jī)制的殺菌劑輪換使用。

6? ?苯氧菌胺的登記情況

苯氧菌胺已經(jīng)在全球最大大豆生產(chǎn)國(guó)阿根廷，以及哥倫比亞、厄瓜多爾、秘魯和玻利維亞等其他拉美國(guó)家，作為作物保護(hù)產(chǎn)品進(jìn)行了登記。此外，還在亞洲（包括越南、菲律賓、馬來(lái)西亞、印度尼西亞、以色列）登記用于作物保護(hù)用途。目前主要市場(chǎng)在日本和阿根廷，主要作物為水稻和大豆，在中國(guó)尚無(wú)產(chǎn)品登記[4 ]。

7? ?苯氧菌胺的安全性

甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑對(duì)作物的選擇性是來(lái)自體內(nèi)酶的脫脂化作用，由于酶的脫脂化使其毒力喪失。因此，藥劑不會(huì)到達(dá)動(dòng)植物的線粒體，不會(huì)影響植物、昆蟲(chóng)、哺乳動(dòng)物的電子傳遞，故對(duì)動(dòng)植物安全，沒(méi)有致癌和致突變作用[15 ]。

另外，這類(lèi)殺菌劑的毒性也很低。苯氧菌胺對(duì)雌、雄大鼠的急性經(jīng)口毒性（LD50）分別為708、776 mg/kg，對(duì)雌、雄小鼠的急性經(jīng)口毒性（LD50）分別為1 413、1 778 mg/kg，對(duì)雌、雄大鼠的急性經(jīng)皮毒性（LD50）均 >? ?2 000 mg/kg，Ames試驗(yàn)為陰性。可見(jiàn)，苯氧菌胺是一種對(duì)人畜安全的藥劑。其對(duì)魚(yú)的毒性為：鯉魚(yú)TLm（48 h）為158 mg/kg，水蚤T(mén)Lm（3 h）為3 910 mg/L，且對(duì)鳥(niǎo)、蚯蚓、蜜蜂等環(huán)境生物亦安全，為環(huán)境相容性較高的農(nóng)藥[1 ]。

8? ?展望

由于甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑獨(dú)特的作用機(jī)制、廣泛的殺菌譜、杰出的殺菌效果，以及對(duì)環(huán)境的相容性，使對(duì)此類(lèi)化合物的模擬成為殺菌劑領(lǐng)域中活躍的研究課題。具有這類(lèi)結(jié)構(gòu)的其他化合物還具有殺蟲(chóng)、殺螨和除草活性，所以在不久的將來(lái)這類(lèi)化合物很可能還會(huì)以其他身份出現(xiàn)在世界農(nóng)化市場(chǎng)上。盡管甲氧基丙烯酸酯類(lèi)殺菌劑的作用位點(diǎn)單一，存在抗性問(wèn)題，但只要嚴(yán)格執(zhí)行抗性治理策略，合理使用藥劑，相信它們會(huì)為持續(xù)植保事業(yè)作出較大的貢獻(xiàn)[2 ]。

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（責(zé)任編輯：鄭丹丹）