潛心狨猴研究 揭示人腦奧秘
——記浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)神經(jīng)與認(rèn)知科學(xué)研究所研究員高利霞

謝更好

高利霞

人腦是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)。人類思維的物質(zhì)載體是大腦，組成人腦的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量上千億，與銀河系星體總數(shù)相當(dāng)，而正是這宛若銀河系繁星的細(xì)胞構(gòu)成的神經(jīng)環(huán)路和網(wǎng)絡(luò)，使人類得以產(chǎn)生感覺、形成意識(shí)，擁有思維、記憶和認(rèn)知能力，也讓浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)神經(jīng)與認(rèn)知科學(xué)研究所研究員高利霞對這一領(lǐng)域研究向往、迷戀。

那如何對大腦進(jìn)行探究呢？實(shí)驗(yàn)動(dòng)物便是其研究入手的主要途徑。在高利霞的介紹下，記者了解到：在人類的起源中，非人靈長類動(dòng)物和人類不論是親緣關(guān)系、基因的接近程度抑或是大腦的結(jié)構(gòu)功能都十分接近，因此更適合作為探究人類語言發(fā)育、社交、情感、高級(jí)認(rèn)知功能的研究對象。經(jīng)過多年對非人靈長類動(dòng)物進(jìn)行了解、觀察和比較，高利霞及其團(tuán)隊(duì)決定選用狨猴這一體型小、繁育快、聽覺敏感、叫聲多樣、情感豐富的小型熱帶猴展開研究工作。

為了更好地揭開人腦的秘密，他們主要采用行為學(xué)、電生理學(xué)以及現(xiàn)代分子生物學(xué)等方法來研究狨猴的叫聲發(fā)育、叫聲交流，清醒狨猴聽覺編碼以及自閉癥、抑郁癥狨猴模型的構(gòu)建和腦神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，在中國開創(chuàng)了針對狨猴類比于人類腦研究的新的科學(xué)嘗試。

科研源于興趣，緊跟前沿趨勢

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主杰拉德·埃德爾曼曾說過：“腦科學(xué)的知識(shí)將奠定即將到來的新時(shí)代之基礎(chǔ)。憑這些知識(shí)我們可醫(yī)治大量疾病，建造模仿腦功能的新機(jī)器，而且更深入地理解我們自己的本質(zhì)以及引導(dǎo)我們?nèi)绾握J(rèn)識(shí)世界?！币虼?，對于腦科學(xué)的研究，符合當(dāng)今世界的大勢所趨。

為了探索大腦的奧秘，美國、歐洲和日本等國家和地區(qū)都先后提出了“腦計(jì)劃”，中國也提出了最初的“一機(jī)兩翼”為核心的腦計(jì)劃。在2021年兩會(huì)審查的“十四五”規(guī)劃中，“腦科學(xué)與類腦研究”被列為七大“科技前沿領(lǐng)域攻關(guān)”項(xiàng)目之一，這是繼“十三五”規(guī)劃后，腦科學(xué)再次被列為重大科技項(xiàng)目。

“中國腦計(jì)劃的最大特色之一就是以非人靈長類為研究主體，因?yàn)槲覀儑矣胸S富的猴類資源，這樣一個(gè)國家層面的支持計(jì)劃有可能讓我國的腦科學(xué)研究在國際上處于領(lǐng)跑地位?！备呃颊f。

本科就讀于內(nèi)蒙古大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、研究生畢業(yè)于華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，高利霞一步步在生命科學(xué)探索中，感受著科學(xué)研究的樂趣。博士時(shí)期，她師從蒲慕明教授，在中國科學(xué)院神經(jīng)所展開了對神經(jīng)科學(xué)的深度科研探索，這一時(shí)期，高利霞受到了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域一批良師的指導(dǎo)，親身經(jīng)歷了他們對科研不斷探索求真的過程，對她的整個(gè)科學(xué)生涯產(chǎn)生了深刻的影響。

在此之后，高利霞相繼在香港理工大學(xué)賀菊芳教授實(shí)驗(yàn)室和美國約翰霍普金斯大學(xué)王小勤教授實(shí)驗(yàn)室做博士后研究。特別是在約翰斯·霍普金斯大學(xué)開展科研工作的5年間，她對狨猴的聽覺以及叫聲發(fā)育和叫聲交流產(chǎn)生了極大的興趣，并將此作為她的主要研究領(lǐng)域。

在這一階段，高利霞和研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過潛心研究，自創(chuàng)了在清醒狨猴的皮層進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)記錄的方法，并首次在清醒狨猴的聽皮層實(shí)現(xiàn)了同步記錄神經(jīng)元接受輸入和產(chǎn)生輸出的電活動(dòng)，揭示了清醒大腦的神經(jīng)元對感覺刺激進(jìn)行編碼的神經(jīng)機(jī)制。通過這一研究成果，高利霞還順利獲得了約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院頒發(fā)的“青年研究者杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)YOUNG investigator reward”獎(jiǎng)。

立足中國國情，回國致力科研

近些年來，中國對腦科學(xué)的研究如火如荼，順應(yīng)這一趨勢，高利霞也希望能夠運(yùn)用自己在腦科學(xué)領(lǐng)域的研究經(jīng)驗(yàn)，早日回國效力?！捌鋵?shí)，從最開始出國的時(shí)候，我就明確了自己的目標(biāo)：去國外學(xué)習(xí)幾年然后回國。同時(shí)，也希望自己的孩子能夠盡早接受中國教育。”高利霞說。

2017年年初，高利霞以人才引進(jìn)形式受聘于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)神經(jīng)與認(rèn)知科學(xué)研究所（ZIINT）。ZIINT在王菁(Anna Wang Roe)所長的帶領(lǐng)下，從全腦尺度、神經(jīng)環(huán)路到細(xì)胞分子水平等不同層面來研究非人靈長類和人類大腦。研究所建立了多種世界領(lǐng)先的研究方法和實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，例如超高磁場核磁共振成像平臺(tái)（7T）、雙光子成像平臺(tái)等。在研究方向與研究領(lǐng)域十分契合的情況下，高利霞決心在這一平臺(tái)繼續(xù)施展自己的科研抱負(fù)。

回國初期，高利霞度過的最艱難時(shí)期就是實(shí)驗(yàn)室的建立時(shí)期。但歷經(jīng)坎坷之后，她最終還是帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)圓滿搭建了功能齊全的實(shí)驗(yàn)設(shè)備與實(shí)驗(yàn)裝置?！澳壳懊绹茏龅膶?shí)驗(yàn)在我們的實(shí)驗(yàn)室中也都能完成?！彼f。

經(jīng)過多年的探索，現(xiàn)如今，高利霞所在的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)形成了以小型非人靈長類動(dòng)物狨猴為研究對象的研究特色。她介紹到：“狨猴除了大腦結(jié)構(gòu)和功能與人類非常接近以外，它叫聲豐富，個(gè)體之間存在一呼一應(yīng)的叫聲交流行為，與人類的語言對話有相似之處。由于叫聲豐富，且依賴叫聲進(jìn)行社交和情感表達(dá)，狨猴因此也具有非常發(fā)達(dá)的聽覺。另外，狨猴的聽皮層表面光滑、褶皺少，非常適合做電生理和光學(xué)成像研究?！?/p>

而想要對狨猴進(jìn)行研究，需要克服的困難有很多，狨猴的實(shí)驗(yàn)個(gè)體來源便是其中一個(gè)。目前，高利霞所在的浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)神經(jīng)與認(rèn)知科學(xué)研究所擁有狨猴的飼養(yǎng)和繁育許可。剛開始建立實(shí)驗(yàn)室時(shí)，高利霞團(tuán)隊(duì)遇到的最大難題是第一個(gè)狨猴媽媽生完寶寶后不會(huì)自己哺育小狨猴。針對這樣的情況，他們通過細(xì)心觀察，建立了人工喂養(yǎng)新生狨猴的方法，讓剛出生的小狨猴住在嬰兒保育箱，每隔2小時(shí)給小猴寶寶喂奶，最終建立了整套新生狨猴喂養(yǎng)方案，通過這種方法他們喂活了10多只小狨猴。與動(dòng)物的親密接觸，也為他們研究新生狨猴的叫聲發(fā)育、叫聲交流等奠定了很好的基礎(chǔ)。而高利霞所在的實(shí)驗(yàn)室就是利用狨猴的這些優(yōu)勢來研究動(dòng)物在意識(shí)清醒狀態(tài)下，對同類叫聲、語音和音樂等復(fù)雜聲的神經(jīng)編碼機(jī)制。

多年來，他們利用發(fā)育期的狨猴來研究狨猴叫聲的發(fā)育，叫聲使用和叫聲交流及其神經(jīng)機(jī)制，而這也是高利霞研究團(tuán)隊(duì)工作別具特色的地方。目前，在國內(nèi)能做這樣研究的機(jī)構(gòu)屈指可數(shù)。

實(shí)驗(yàn)用狨猴

堅(jiān)定科研方向，不斷錘煉探索

科研是一段摸著石頭過河，探索未知的過程。對于研究者來說，在這一過程中不僅要有大膽的假設(shè)，而且要能通過精巧的實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證假設(shè)，這個(gè)過程非常有趣。在探索未知、打破未知的過程中，高利霞對于研究領(lǐng)域的熱情也愈加炙熱。

回國之后，高利霞在研究中不斷錘煉，并參與了國家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃“情感與記憶的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)”項(xiàng)目。在這一項(xiàng)目中，她開始在“基于病毒介導(dǎo)基因編輯的孤獨(dú)癥非人靈長類模型建立及神經(jīng)環(huán)路研究”方向中展開了一系列探索。

自閉癥是一種與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的疾病，近些年來，科學(xué)家對自閉癥的研究如火如荼，但是目前還沒有更可靠的治療方法。與大小鼠等常用模式動(dòng)物相比，非人靈長類與人類有更接近的親緣關(guān)系，在猴上實(shí)驗(yàn)成功的藥物和診療方法更可能應(yīng)用于人類疾病的治療。在這一方向上，高利霞和中國科學(xué)院神經(jīng)所仇子龍研究員合作，利用基因編輯的新方法嘗試可以快速批量建模的方法，通過科研探索，建立孤獨(dú)癥非人靈長類模型，以服務(wù)于孤獨(dú)癥患者的治療。

科研之外，高利霞將很大的心血花費(fèi)在腦科學(xué)領(lǐng)域科研人才的培養(yǎng)上。在她看來，對于學(xué)生的培養(yǎng)，首先要激發(fā)學(xué)生對科學(xué)研究的興趣和熱情，培養(yǎng)他們科學(xué)的思維；其次，還要培養(yǎng)學(xué)生們耐得住寂寞、抗壓、抗挫折的能力，讓他們在不斷失敗中總結(jié)出成功的經(jīng)驗(yàn)，在科研道路上不斷前行下去。

法國思想家帕斯卡爾曾說：“人是一根會(huì)思考的蘆葦”。不僅僅是思維，我們的視覺、聽覺和注意力等時(shí)時(shí)刻刻都在受著大腦的控制。在腦科學(xué)領(lǐng)域，還有很多的問題值得高利霞團(tuán)隊(duì)深究。