左乙拉西坦對腦卒中后癲癇患者心肌酶譜及血清炎癥因子水平的影響

宋 慶，尹 華

(重慶市涪陵中心醫(yī)院藥學(xué)部 408000)

癲癇為臨床常見的慢性反復(fù)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中腦卒中后癲癇在大于60歲癲癇患者中約占40%[1]。目前尚不十分明確腦卒中后癲癇的發(fā)病機(jī)制，可能是因腦卒中損傷神經(jīng)元，引起免疫系統(tǒng)活化，打破炎癥因子分泌平衡狀態(tài)，局部神經(jīng)組織異常放電所致[2]。腦卒中后癲癇患者的臨床癥狀與炎癥因子水平呈正相關(guān)。腦卒中后癲癇會致使患者腦組織損傷程度和神經(jīng)功能癥狀加重，對患者的預(yù)后造成嚴(yán)重影響[3]。同時不少學(xué)者認(rèn)為，癲癇持續(xù)狀態(tài)可損害心血管系統(tǒng)，嚴(yán)重者能引起循環(huán)衰竭[4-5]。張丹紅等[6]也研究證實(shí)，全身性強(qiáng)直陣孿性癲癇持續(xù)狀態(tài)存在心肌損害。丙戊酸鈉為臨床常見的抗癲癇藥物，與苯二氮類抗癲癇藥相比，其安全性、療效更好，對呼吸系統(tǒng)影響較小。但是，此藥易引起造血功能損傷等不良反應(yīng),因而單一用藥受到一定限制[7]。左乙拉西坦具有安全性高、耐受性好、療效好等優(yōu)勢，輔助或單獨(dú)治療多種類型的癲癇療效均較為顯著，逐漸廣泛應(yīng)用于臨床[8]。本研究選擇在本院接受治療的88例腦卒中后癲癇患者作為觀察對象，分析左乙拉西坦對腦卒中后癲癇患者心肌酶譜及血清炎癥因子水平的影響，旨在為臨床治療腦卒中后癲癇方案的制訂提供參考依據(jù)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選擇2017年2月至2019年7月本院收治的腦卒中后癲癇患者88例，將所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，各44例。對照組中男34例，女10例；年齡52～76歲，平均(57.12±4.32)歲；病程1～14個月，平均(5.42±0.58)個月；癲癇發(fā)作類型：全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作24例，單純發(fā)作14例，混合性發(fā)作2例，復(fù)雜發(fā)作4例；腦卒中類型：腦出血12例，腦梗死32例。研究組中男32例，女12例；年齡51～75歲，平均(57.15±4.30)歲；病程1～14個月，平均(5.41±0.59)個月；癲癇發(fā)作類型：全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作23例，單純發(fā)作14例，混合性發(fā)作2例，復(fù)雜發(fā)作5例；腦卒中類型：腦出血14例，腦梗死30例。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。兩組患者基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》(2010 年)制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，經(jīng)磁共振成像(MRI)、CT等影像學(xué)檢查確診；(2)符合《神經(jīng)病學(xué)》[10]中關(guān)于癲癇的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)年齡大于或等于18歲；(4)自愿加入本研究并簽署知情同意書者。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并神經(jīng)功能缺陷或腦腫瘤；(2)過敏體質(zhì)；認(rèn)知功能障礙；顱腦手術(shù)引起的繼發(fā)性癲癇；原發(fā)性癲癇；(3)低鈉血癥、血糖異常、線粒體腦病等代謝性疾??；合并顱內(nèi)腫瘤、腦膜瘤、頭顱外傷、顱內(nèi)感染、休克、頭部手術(shù)史等基礎(chǔ)疾??；(5)嚴(yán)重肝腎功能損害患者。

1.2方法

1.2.1治療方法 入組后，給予所有患者常規(guī)治療，包括降血壓、降血脂、降低顱內(nèi)壓、改善微循環(huán)、抗血小板聚集、抗凝、腦神經(jīng)保護(hù)藥等。在此基礎(chǔ)上給予對照組口服20 mg/(kg·d)丙戊酸鈉(湖南省湘中制藥有限公司)，每天3次，連續(xù)用藥1周，如控制癥狀，則維持此劑量；如患者癥狀未得到控制，可將其劑量增加至30 mg/(kg·d)，每天3次。在對照組治療基礎(chǔ)上給予研究組左乙拉西坦(重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司)治療，口服，初始劑量每次0.25 g，每天2次，連續(xù)治療1周后將劑量增加至0.5 g，每天2次。兩組患者均連續(xù)治療3個月后評估治療效果。

1.2.2評價指標(biāo) (1)臨床療效[11]。治愈：無癲癇發(fā)作；顯效：與治療前相比，癲癇發(fā)作次數(shù)減少大于或等于75%；好轉(zhuǎn)：與治療前相比，癲癇發(fā)作次數(shù)減少50%～<75%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。治愈率、顯效率與好轉(zhuǎn)率之和為總有效率。(2)血清炎癥因子、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)。采集兩組患者治療前、治療3個月后5 mL外周靜脈血于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，進(jìn)行10 min的3 000 r/min離心操作，取上清液，以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清炎癥因子，包括白細(xì)胞介-2(IL-2)、IL-6、TNF-α、NSE。儀器為美國bio-radimark酶標(biāo)儀，試紙盒由上海西唐生物有限公司提供。(3)心肌酶譜。采集兩組患者治療后48 h的5 mL清晨空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血，進(jìn)行10 min的3 000 r/min離心操作，取上清液，以日立7180生化分析儀檢測心肌酶譜，包括低密度脂蛋白(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌酸激酶(CK)、肌鈣蛋白(cTn)，LDH、CK-MB、CK試紙盒購自北京中生生物工程高技術(shù)公司，cTn試紙盒購自美國雅培公司。陽性參考值：LDH>250 U/L，CK-MB>25 U/L，CK>200 U/L，cTn>0.04 ng/mL。(4)記錄兩組治療期間皮疹、腹瀉、惡性嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.950，P=0.026)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組血清炎癥因子水平、NSE比較 兩組治療前IL-2、IL-6、TNF-α、NSE水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組IL-2、IL-6、TNF-α、NSE水平較治療前均有顯著改善，研究組IL-2、IL-6、TNF-α、NSE水平較對照組均較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清炎癥因子水平、NSE比較

2.3兩組心肌酶譜比較 研究組cTn、LDH、CK、CK-MB水平較對照組均較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組心肌酶譜比較

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較研究組皮疹、腹瀉、惡性嘔吐、失眠等并發(fā)癥發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

腦卒中后約有3%～5%患者會有癲癇樣發(fā)作出現(xiàn)，其中進(jìn)一步發(fā)展為癲癇類疾病占55%以上[12]。癲癇會致使腦卒中患者腦組織損傷程度加重，增加其死亡風(fēng)險。腦卒中后癲癇具有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，當(dāng)神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生出現(xiàn)缺血性壞死或缺血后，細(xì)胞、神經(jīng)遞質(zhì)內(nèi)外會流出大量外離子，改變細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，造成細(xì)胞功能缺失和神經(jīng)元變形，增高細(xì)胞興奮性并同步放電，最終引起癲癇發(fā)作[13-14]。癲癇會致使神經(jīng)元壞死和腦組織缺氧、缺血加重，神經(jīng)元壞死會誘發(fā)癲癇發(fā)作，而出現(xiàn)惡性循環(huán)[15]。因此，及時、有效地治療腦卒中后癲癇尤為重要。

丙戊酸鈉對電壓依賴性Na+通道起到抑制作用，降低Cl-和Na+內(nèi)流；能促進(jìn)γ-氨基丁酸內(nèi)源性抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，使神經(jīng)元細(xì)胞異常放電降低，能對細(xì)胞膜起到穩(wěn)定作用，有明顯的抗癲癇發(fā)作效果[16]。當(dāng)丙戊酸鈉達(dá)到一定濃度時，會對患者的共濟(jì)運(yùn)動、認(rèn)知，甚至內(nèi)分泌系統(tǒng)以及肝功能等造成一定的影響。本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率較對照組高，cTn、LDH、CK、CK-MB水平均較對照組低，說明在丙戊酸鈉治療的基礎(chǔ)上，給予腦卒中后癲癇患者左乙拉西坦治療，能提高臨床療效，對心肌酶譜的影響更小，降低腦卒中后癲癇狀態(tài)對心肌的損害。有研究結(jié)果顯示，谷氨酸會在癲癇發(fā)作時出現(xiàn)興奮毒性作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放自由基，致使血腦屏障破壞，導(dǎo)致大量炎癥因子和神經(jīng)遞質(zhì)NSE進(jìn)入機(jī)體[14]。隨著炎癥因子和NSE水平的增加，會增強(qiáng)腦部炎性反應(yīng)，所以可將炎癥因子水平、NSE作為評價癲癇預(yù)后的重要指標(biāo)。其中NSE能反映神經(jīng)元損傷程度和數(shù)量，是神經(jīng)元損傷的敏感標(biāo)志物，NSE分泌量與神經(jīng)元損傷程度成正比。本研究中，研究組IL-2、IL-6、TNF-α、NSE水平均較對照組低，各并發(fā)癥發(fā)生率與對照組相似，說明聯(lián)合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇安全性較高，能有效減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，改善神經(jīng)元損傷程度。

左乙拉西坦為吡拉西坦類似物，屬于吡咯烷酮衍生物，具有安全性和耐受性好、藥代動力學(xué)特點(diǎn)理想等優(yōu)點(diǎn)[17]。其作用機(jī)制與以下幾點(diǎn)有關(guān)：(1)中樞神經(jīng)突觸囊泡(SV)蛋白在神經(jīng)遞質(zhì)釋放入突觸間隙、突觸囊泡循環(huán)等均發(fā)揮重要的作用，會使分泌性囊泡數(shù)量提高，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放。左乙拉西坦能經(jīng)結(jié)合SV蛋白，抑制神經(jīng)元異常放電[18]。(2)能解除負(fù)性變構(gòu)抑制劑抑制甘氨酸能和γ-氨基丁酸能神經(jīng)元，進(jìn)而起到間接抑制中樞作用。(3)對N型高電壓激活鈣離子通道起到選擇性抑制作用。(4)避免大腦皮質(zhì)多巴胺(GABA)受體下調(diào)，滯留下調(diào)受體于海馬，使GABA抑制神經(jīng)元回路作用增強(qiáng)[19]。左乙拉西坦經(jīng)口服后能快速起效，達(dá)到血藥濃度峰值時間僅需1.3 h，能迅速而完全的吸收，具有較高的生物利用度，不會受到食物的影響，能快速抑制癲癇發(fā)作[20]。且左乙拉西坦不會產(chǎn)生肝臟代謝酶誘導(dǎo)效應(yīng)，長期治療不良反應(yīng)較小，對其他藥物的代謝影響小，對認(rèn)知功能和睡眠質(zhì)量均無不利影響等，尤其適合口服多種藥物、疾病眾多的老年人群[21]。本研究仍存在一定的局限性：(1)納入樣本量較?。?2)未進(jìn)行長期隨訪，未分析患者經(jīng)治療后的遠(yuǎn)期療效；(3)單中心研究，結(jié)果可能存在一定的主觀偏倚等，因此后期仍需加重納入樣本量，進(jìn)行進(jìn)一步多中心研究。

綜上所述，對腦卒中后癲癇患者行左乙拉西坦治療，對心肌酶譜的影響較小，能有效降低血清炎癥因子，提高臨床療效，且不會提高不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高，在臨床應(yīng)用于具有較高的推廣價值。