藥物代謝相關(guān)基因多態(tài)性對(duì)抑郁型雙相情感障礙治療的指導(dǎo)作用 *

陳思宇，續(xù)慧蕾，任季冬，袁 旦，蔡 燕

(1.南充市身心醫(yī)院精神科，四川 南充 637700； 2.南充賽爾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，四川 南充 637700；3.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川 南充 637700)

雙向情感障礙(BP)，又稱為躁狂抑郁癥，是一種以情感的異常高漲或低落為特征的精神障礙性疾病，具有躁狂和抑郁2種臨床表現(xiàn)。我國(guó)人群中BP的發(fā)病率為0.46%。抗心境穩(wěn)定劑和抗精神病藥物聯(lián)用是目前主要的治療手段，由于個(gè)體對(duì)藥物的敏感性和不良反應(yīng)的耐受差異，僅30%～45%的患者可以獲得臨床癥狀的完全緩解[1]。近年來(lái)，隨著測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展，藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，藥物代謝酶(如CYP2C19)的基因多態(tài)性是導(dǎo)致酶活性差異及臨床藥物代謝個(gè)體差異的主要原因之一[2]，根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化用藥在抗腫瘤治療、抗心血管疾病治療方面大大提高了藥物療效[3]。本研究擬檢測(cè)BP患者血清中相關(guān)基因攜帶情況，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥，探討基因檢測(cè)對(duì)BP患者個(gè)體化用藥的臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年11月至2020年6月在南充市身心醫(yī)院就診的初診BP患者76例作為研究對(duì)象，將其分為研究組和對(duì)照組，研究組36例,其中男23例,女13例，年齡21～52歲；對(duì)照組40例,男25例,女15例，年齡23～48歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)精神病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)-Ⅲ》中有關(guān)BP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；漢密爾頓抑郁量表(HAMD)17項(xiàng)評(píng)分大于或等于16分；近2周內(nèi)未服用抗精神病、抗抑郁藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重自殺傾向；伴有嚴(yán)重的或不穩(wěn)定的內(nèi)科疾?。话d癇病史；1年內(nèi)有酒精和藥物依賴；繼發(fā)于其他精神疾病或軀體疾病的抑郁發(fā)作；哺乳期、妊娠或可能在試驗(yàn)期間妊娠的婦女。

1.2方法

1.2.1藥物基因檢測(cè) 采集研究組患者外周靜脈全血2 mL，檢測(cè)與藥物相關(guān)的24個(gè)基因(抗焦慮藥物代謝相關(guān)基因：NAT2、UGT2B15、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5；抗精神病藥物相關(guān)基因：MC4R、CYP26、CYP1A2、HTR2C、ANKK1、DRD2、COMT；抗抑郁藥物相關(guān)基因：HTR1A、GRIK4、HTR2A、FKBP5；抗癲癇藥——心境穩(wěn)定劑藥物相關(guān)基因：CYP2C9、ABCB1、HLA-B*15、EPHX1、UGT1A4、SCN2A、POLG和SCN1A)突變位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.2藥物治療 對(duì)照組根據(jù)患者的具體情況選用抗抑郁、抗精神病藥物，以及碳酸鋰和丙戊酸鈉等進(jìn)行常規(guī)治療。研究組根據(jù)患者基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行藥物劑量或藥物類型調(diào)整，當(dāng)結(jié)果顯示為正常代謝或藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)一般時(shí)，延用之前的治療方案；當(dāng)檢測(cè)結(jié)果為中間代謝或慢代謝時(shí)，減少藥物用量或更換藥物；如果檢測(cè)結(jié)果為快代謝時(shí)，適當(dāng)提高藥物的劑量。

1.2.3療效判斷 顯效：臨床療效總評(píng)量表(CGI)評(píng)分減分率大于或等于75%；有效：CGI評(píng)分減分率50%～<75%；無(wú)效：CGI評(píng)分減分率小于50%?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。抑郁癥狀改善情況采用HAMD評(píng)價(jià)，不良反應(yīng)采用不良反應(yīng)量表(TESS)，在治療第2、4、6周末進(jìn)行評(píng)定。治療前、治療6周末進(jìn)行血常規(guī)、電解質(zhì)、肝功能、心電圖等常規(guī)檢查。

2 結(jié) 果

2.1基因檢測(cè)結(jié)果 研究組36例患者中抗焦慮藥物代謝相關(guān)基因CYP3A4均為*1/*1型，未檢測(cè)到突變，其余4個(gè)基因均有不同基因型分布，基因突變后導(dǎo)致藥物為中間代謝和慢代謝的百分比較高(其中NAT2為45%和24%；CYP2C19為39%和12%；CYP3A5為46%和45%)。

抗精神病藥物代謝及不良反應(yīng)相關(guān)基因中亦包含CYP3A4基因，基因突變后導(dǎo)致藥物為中間代謝的比例較高(CYP2D6為43%，CYP1A2為46%)，慢代謝的百分比較低(CYP2D6為1%,CYP1A2為9%)；基因突變可導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增高(MC4R基因占35%；HTR2C高達(dá)95%)。

抗抑郁藥物代謝及不良反應(yīng)相關(guān)基因也包含CYP2D6、CYP1A2和CYP3A4基因，其余4個(gè)基因均有不同基因型分布?？拱d癇藥——心境穩(wěn)定劑相關(guān)基因檢測(cè)結(jié)果顯示，CYP2C9未見(jiàn)突變位點(diǎn)，其余8個(gè)基因均有不同基因型分布。

2.2藥物療效比較 治療6周后，依據(jù)CGI評(píng)分減分率判定，研究組總有效率為77.78%，對(duì)照組為72.50%，研究組總有效率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.28，P>0.05)。研究組HAMD評(píng)分在治療第4周時(shí)低于對(duì)照組，CGI評(píng)分在治療第6周時(shí)低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組HAMD、CGI評(píng)分比較分)

2.3藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為25.00%，對(duì)照組為47.50%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.12，P<0.05)。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率前3位依次為：食欲下降5例(13.89%)，惡心4例(11.11%)，頭暈3例(8.33%)；對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率前3位依次是：食欲下降6例(15.00%)，失眠6例(15.00%)，口干5例(12.50%)，兩組治療前后血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等常規(guī)檢查均未見(jiàn)異常。

3 討 論

藥物基因檢測(cè)是用分子生物學(xué)的方法檢測(cè)與藥物代謝相關(guān)的酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物作用靶點(diǎn)及不良反應(yīng)相關(guān)基因的變異情況，從而調(diào)整治療方案進(jìn)行個(gè)體化治療。藥物治療是目前BP的主要治療手段，由于個(gè)體對(duì)藥物的敏感性和不良反應(yīng)的耐受差異，僅30%～45%的患者可以獲得臨床癥狀的完全緩解。目前，臨床上對(duì)BP的治療仍遵循傳統(tǒng)模式，采用經(jīng)驗(yàn)用藥?？咕癫∷幬镏饕ㄟ^(guò)細(xì)胞色素P450進(jìn)行催化代謝，研究證實(shí)CYP2C19是P450酶系超家族中的一種重要藥物代謝酶,其活性強(qiáng)弱決定藥物代謝速率的快慢。相關(guān)基因發(fā)生突變后，代謝酶合成減少或缺失，導(dǎo)致療效下降或治療失敗，甚至不良反應(yīng)發(fā)生。而根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果調(diào)整精神分裂癥患者的治療方案，臨床療效增加[4]。提示藥物基因檢測(cè)可能對(duì)BP患者治療有益。

本研究中使用的抗BP藥物主要有阿立哌唑、利培酮、帕羅西汀、奧氮平、氮氯平、齊拉西酮和舍曲林等，與之相關(guān)的代謝酶主要有CYP3A4、CYP2A9、CYP2C19、CYP3A5、CYP2D6和CYP1A2，本次檢測(cè)的前2個(gè)基因型均為野生型，故藥物調(diào)整主要根據(jù)后面4個(gè)基因的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行。細(xì)胞色素P4502DY(CYP2D6)基因作為細(xì)胞色素P450蛋白酶超家族中的一員，具有高度的基因多態(tài)性，且能參與利培酮等抗精神病藥物的代謝反應(yīng)。研究顯示，在應(yīng)用藥物治療前，尤其是面對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者，根據(jù)CYP2D6基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果選擇抗精神分裂癥的藥物，可以更好地調(diào)整藥物劑量，使用藥物更加安全[5]。本研究結(jié)果顯示，在本地區(qū)人群中CYP2D6*10的基因攜帶頻率為58%，酶的活性降低，代謝表型為中等代謝型(IM)，提示本地區(qū)50%以上的BP患者如果使用這些藥物應(yīng)根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果調(diào)整藥物劑量或更換藥物；CYP2C19基因多態(tài)性分布不受性別的影響，但具有明顯的地域性特點(diǎn)[6]。東方人群中慢代謝型(PM)的發(fā)生率高達(dá)13%～23%，本次結(jié)果為12%，略低于既往報(bào)道結(jié)果，IM比例為39%；CYP3A5基因存在多個(gè)等位基因的突變，如CYP3A5*2、CYP3A5*3、CYP3A5*4、CYP3A5*5、CYP3A5*6等，其中，CYP3A5*3在各種族中發(fā)生突變頻率最高[7]，CYP3A5基因存在正常代謝(EM)、IM和PM 3種表型，本次檢測(cè)的慢代謝(45%)比例較高，這與我國(guó)漢族人群種CYP3A5以PM為主的結(jié)論一致[8]。與CYP2D6一樣，CYP1A2存在超快代謝(UM)、EM、IM和PM 4種表型[9]，研究顯示CYP1A2的遺傳變異可能會(huì)影響艾司西酞普蘭的代謝，但與奧氮平臨床療效無(wú)顯著相關(guān)性[10-11]。本次檢測(cè)的PM為9%，但I(xiàn)M為46%，提示如果患者采用奧氮平治療，約50%的患者需要減少藥物劑量，以減輕藥物不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，療程結(jié)束后，兩組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.28，P>0.05)。但在治療第6周時(shí)研究組CGI評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，治療第4周時(shí)HAMD評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，而不良反應(yīng)發(fā)生率研究組低于對(duì)照組(χ2=4.12，P<0.05)。提示根據(jù)藥物相關(guān)基因檢測(cè)結(jié)果更換治療方案后，患者可在短期內(nèi)癥狀控制更明顯，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率降低。故治療初期(2～4周)根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥方案后可增強(qiáng)治療效果和減輕藥物不良反應(yīng)，有利于快速控制病情，增加患者堅(jiān)持治療的信心。

總之，精神疾病的治療是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，影響治療效果的因素不僅包括遺傳因素，也包括如環(huán)境和藥物依從性等非藥理學(xué)因素[12]。對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，如何合理地選擇藥物、劑量調(diào)整、臨床監(jiān)測(cè)及合理地控制不良反應(yīng)顯得尤為重要。根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果對(duì)BP患者制訂個(gè)體化的治療方案，可以更好地控制臨床癥狀，減輕不良反應(yīng)。但因BP患者治療依從性較差，本研究入組例數(shù)較少，觀察周期較短，長(zhǎng)期療效、換藥方法等尚需進(jìn)一步研究。