中段胰腺切除術(shù)在胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤治療中的應(yīng)用及療效分析

李森，李煒，楊佳華，程鵬，陳誠，于昆，吳文韜，李剛

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院 普通外科，上海 200062；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院 肝膽胰脾外科，上海 200433）

胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤（solid pseudopapillary neopl-asm of the pancreas，SPNP）是一種好發(fā)于青年女性的低度惡性腫瘤，手術(shù)效果良好，復(fù)發(fā)率低[1]。影響SPNP患者預(yù)后的主要因素是圍手術(shù)期并發(fā)癥及殘余胰腺內(nèi)外分泌功能狀態(tài)。中段胰腺切除術(shù)（central pancreatectomy，CP）最初用于治療慢性胰腺炎及胰腺外傷[2-3]。1982年，Dagradi等[4]首次應(yīng)用CP治療胰腺頸部的胰島素瘤獲得成功。隨著經(jīng)驗(yàn)的積累，該術(shù)式在胰腺良性及低度惡性腫瘤的治療中得到廣泛應(yīng)用。CP最大優(yōu)勢在于可有效降低患者術(shù)后發(fā)生胰腺內(nèi)外分泌功能不足的風(fēng)險(xiǎn)，然而在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率方面目前仍有較多分歧。Crippa等[5]報(bào)道，相較于遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)（distal pancreatectomy，DP），CP的療效相當(dāng)，安全可行。而另有研究顯示，CP增加了術(shù)后并發(fā)癥尤其是胰瘺的發(fā)生率[6]。以往研究多為異質(zhì)性病例，混雜了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、囊腺瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤、實(shí)性假乳頭狀瘤等多種腫瘤。為排除病例異質(zhì)性導(dǎo)致的結(jié)果偏倚，我們報(bào)道一組CP治療胰頸部或近體部SPNP的病例，評(píng)估手術(shù)適應(yīng)證，分析圍手術(shù)期并發(fā)癥及遠(yuǎn)期預(yù)后情況，旨在為CP在SPNP治療中的合理應(yīng)用提供一定依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

檢索2010年1月至2015年12月在海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院肝膽胰脾外科接受胰腺手術(shù)的患者臨床病例資料。入組標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）單發(fā)的腫瘤；（2）腫瘤位于胰腺頸部或近端胰體部；（3）接受中段胰腺切除術(shù)或遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)（保脾或不保脾）；（4）術(shù)后病理診斷為胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤。通過住院及門診病歷系統(tǒng)、電話隨訪統(tǒng)計(jì)患者的性別、年齡、癥狀、腫瘤大小及部位（影像學(xué)）、術(shù)中情況、術(shù)后并發(fā)癥及遠(yuǎn)期預(yù)后等信息。所有患者均簽署手術(shù)相關(guān)知情同意書，未成年（＜18歲）患者由其監(jiān)護(hù)人代簽。

1.2 手術(shù)方案

1.2.1 中段胰腺切除術(shù)（CP）

探查：取上腹正中切口，探查盆腹腔，打開胃結(jié)腸韌帶，進(jìn)入小網(wǎng)膜囊。將胃向上、橫結(jié)腸及系膜向下牽引，顯露胰腺，評(píng)估殘余胰腺大于5 cm。

切除：解剖分離腸系膜上靜脈、門靜脈、肝總動(dòng)脈和脾動(dòng)脈。打通胰頸后“隧道”（即胰腺頸部與腸系膜上靜脈/門靜脈之間隙）。于十二指腸側(cè)距腫瘤1 cm處切斷胰腺，將腫瘤及遠(yuǎn)端胰腺向上向左牽拉，在脾血管前方游離遠(yuǎn)端胰腺至腫瘤左側(cè)1 cm處作為左切緣，繼續(xù)游離遠(yuǎn)端胰腺約2 cm保證殘端有一定的活動(dòng)度以備吻合。切斷胰腺，標(biāo)本送術(shù)中冰凍病理（包括腫瘤及切緣）。

吻合：在胰頭側(cè)單獨(dú)結(jié)扎主胰管，胰腺斷端間斷縫合。遠(yuǎn)端胰腺主胰管內(nèi)置入支撐管，斷端與空腸行黏膜對(duì)黏膜吻合法（Roux-en-Y法）（圖1）。

1.2.2 遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)（DP）

探查步驟同CP。

保留脾臟：充分切開胰腺體尾部下緣腹膜，分離胰腺后方疏松間隙，將胰腺與脾靜脈一起從腹膜后游離，于胰腺后方顯露脾靜脈及胰腺匯入脾靜脈的靜脈分支，均予以仔細(xì)結(jié)扎切斷。沿胰腺上緣打開后腹膜，顯露脾動(dòng)脈主干，分離、結(jié)扎切斷脾動(dòng)脈向胰腺分出的各分支血管。于十二指腸側(cè)距腫瘤1 cm處切斷胰腺，在胰頭側(cè)單獨(dú)結(jié)扎主胰管，胰腺包膜間斷縫合。將腫瘤及遠(yuǎn)端胰腺向上向左牽拉，在脾血管前方游離遠(yuǎn)端胰腺至脾門部，完整切除遠(yuǎn)端胰腺（圖2），標(biāo)本送術(shù)中冰凍病理。

圖2 保留脾臟的遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)

不保留脾臟：解剖分離腸系膜上靜脈、門靜脈、肝總動(dòng)脈和脾動(dòng)脈，打通胰頸后“隧道”。于根部結(jié)扎切斷脾動(dòng)脈，后在于十二指腸側(cè)距腫瘤1 cm處切斷胰腺，將腫瘤及遠(yuǎn)端胰腺向上向左牽拉，暴露脾靜脈并于根部結(jié)扎切斷，注意保護(hù)腸系膜下靜脈。沿左側(cè)腎血管及左腎表面游離遠(yuǎn)端胰腺及腫塊直達(dá)脾門部；依次鉗夾、切斷、結(jié)扎脾結(jié)腸韌帶、脾腎韌帶、脾膈韌帶、脾胃韌帶，完整游離脾臟，移除標(biāo)本送術(shù)中冰凍病理，單獨(dú)結(jié)扎主胰管，胰腺斷端間斷縫合（圖3）。

圖3 不保留脾臟的遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)

1.3 術(shù)后并發(fā)癥

胰瘺、出血、腹腔感染、胃排空障礙等并發(fā)癥定義及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)均參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組等在2017年公布的指南共識(shí)[7]。其中胰瘺的定義為：胰瘺是胰腺導(dǎo)管上皮與其他上皮表面的異常通道，內(nèi)含源自胰腺富含酶類的液體。胰瘺診斷標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后≥3 d任意量的引流液中淀粉酶濃度高于正常血清淀粉酶濃度上限3倍以上，同時(shí)必須有相應(yīng)臨床表現(xiàn)。新發(fā)糖尿病，是指由于胰腺切除術(shù)或慢性胰腺炎等因素使胰腺實(shí)質(zhì)缺失或彌漫性破壞，導(dǎo)致胰島素缺乏及相關(guān)器官對(duì)胰腺激素的反應(yīng)減弱，從而引起糖代謝受損[8]。胰腺外分泌功能不全，是指由于各種原因引起的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步，而導(dǎo)致患者出現(xiàn)營養(yǎng)消化吸收不良等癥狀[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

共37例患者入組，所有患者均行手術(shù)治療，術(shù)后病理證實(shí)為SPNP。其中CP組12例，DP組25例，兩組患者在性別、年齡、腫瘤直徑、基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿?。?、腹部手術(shù)史、ASA分級(jí)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。具體見表1。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料比較

術(shù)中情況方面，兩組在手術(shù)時(shí)間、失血量、術(shù)中輸血量等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后并發(fā)癥方面，兩組在B/C級(jí)胰瘺、出血、腹腔感染、胃排空障礙、住院時(shí)間等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組均無圍手術(shù)期死亡病例。具體見表2。

表2 兩組術(shù)中情況、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

術(shù)后隨訪期截止至2018 年12 月。術(shù)后隨訪期間，共失訪5例，其中CP組失訪1例，DP組失訪4例。CP和DP組出現(xiàn)新發(fā)糖尿病例數(shù)分別為1 例和6 例（9.1%vs28.6%，P=0.37），發(fā)生外分泌功能不全的病例數(shù)分別為0例和3例（0vs14.3%，P=0.53），無腫瘤復(fù)發(fā)病例。具體見表3。

表3 兩組新發(fā)糖尿病、胰腺外分泌功能不全的比較[例（%）]

3 討論

SPNP是一種具有復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移傾向的低度惡性腫瘤，其術(shù)后5年及10年無瘤生存期分別為95.4%及93.7%[10]。本研究中DP組和CP組均未發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)病例，可見在腫瘤完全切除（R0切除）的情況下可獲得良好的預(yù)后；影響患者預(yù)后的主要因素為術(shù)后并發(fā)癥及胰腺內(nèi)外分泌功能的保留情況。然而對(duì)于胰腺頸部或近體部腫瘤而言，DP將損失大部分胰腺實(shí)質(zhì)，隨之可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)胰源性糖尿病及外分泌功能不全，從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。雖有研究顯示，保留25.0%的胰腺可維持正常的內(nèi)分泌功能，而保留10.0%以上的胰腺組織可基本維持外分泌功能，但這與胰腺組織本身的結(jié)構(gòu)及功能（如胰腺纖維化的程度、胰島細(xì)胞的功能狀態(tài)等）密切相關(guān)，多數(shù)胰腺大部分切除術(shù)后的患者仍需口服胰酶制劑以維持正常的胰腺外分泌功能[11-13]。因此最大限度地保留胰腺實(shí)質(zhì)是降低新發(fā)糖尿病與胰腺外分泌功能不全發(fā)生率的根本辦法。

CP是一項(xiàng)保留胰腺實(shí)質(zhì)的手術(shù)，僅切除胰頸部和近端胰體部，保留胰頭部和胰尾部。1957 年，Guillemin等[2]對(duì)一位慢性胰腺炎患者實(shí)施了CP；1959年Letton等[3]應(yīng)用CP治療胰腺橫斷傷；Dagradi等在1984年首次應(yīng)用CP治療胰頸部胰島素瘤[4]；均取得良好效果。隨后該術(shù)式被廣泛應(yīng)用于治療胰腺良性或低度惡性腫瘤，至今已有大量病例系列報(bào)道及薈萃分析。國外學(xué)者總結(jié)CP適應(yīng)證包括[4]：良性或低度惡性腫瘤，如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、黏液性和漿液性腫瘤、非侵襲性導(dǎo)管內(nèi)黏液性乳頭狀瘤、實(shí)性假乳頭狀瘤，CP可獲得陰性切緣者，且遠(yuǎn)端殘胰長度大于5 cm；小腫瘤但位于胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)部，不適合行剜除術(shù)者；腫瘤直徑2～5 cm，剜除術(shù)可能導(dǎo)致主胰管損傷者；非腫瘤性囊性病變（如淋巴囊腫、皮樣囊腫等）不適于剜除術(shù)者；胰頸部轉(zhuǎn)移灶（尤其適用于腎癌轉(zhuǎn)移）和轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌正接受綜合治療者；炎性腫塊伴有主胰管局限性狹窄者。國內(nèi)學(xué)者與上述觀點(diǎn)基本一致[14]。本研究中術(shù)式選擇參考上述適應(yīng)證，其中CP組有1例腫瘤直徑雖大于5 cm，但該患者術(shù)前有較重的2 型糖尿病，為盡可能保留胰腺內(nèi)分泌功能仍行中段胰腺切除，術(shù)后隨訪糖尿病未見加重。可見盡管腫瘤體積較大，但在保證遠(yuǎn)端殘胰大于5 cm的情況下，該術(shù)式仍不失為一種選擇。其余11 例腫瘤均靠近主胰管，雖有1 例最小直徑僅為1.5 cm，但其位置深，且術(shù)前未能排除胰腺導(dǎo)管腺癌，故仍行CP加術(shù)中冰凍而未行剜除術(shù)。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，SPNP在初期腫瘤較小時(shí)多表現(xiàn)為實(shí)性腫塊，其生長方式更傾向于向內(nèi)生長，后期腫瘤逐漸增大并發(fā)生囊性變后向胰腺外膨出。加之頸部或近體部為胰腺組織最薄處，即使腫瘤直徑較小仍有很大機(jī)會(huì)貼及甚至侵及主胰管，故較少行剜除術(shù)。

目前CP在預(yù)防術(shù)后胰腺內(nèi)外分泌功能不全中的作用已得到廣泛認(rèn)可，但在圍手術(shù)期并發(fā)癥，尤其是胰瘺的發(fā)生率上仍有分歧。Crippa等[5]研究發(fā)現(xiàn)，DP組患者術(shù)中出血量和輸血量明顯高于CP組。兩組在總體并發(fā)癥、腹部并發(fā)癥、總胰瘺、B/C級(jí)胰瘺發(fā)生率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而DP組新發(fā)內(nèi)、外分泌功能不全的發(fā)生率明顯高于CP組。一篇薈萃分析結(jié)果也顯示，DP組與CP組的B/C級(jí)胰瘺發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]。Iacono等[6]的一項(xiàng)含94項(xiàng)研究共納入963例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，與DP相比，CP具有明顯更高的術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率（46%vs29%）和更高的胰瘺發(fā)生率（31%vs14%，P＜0.001），但是發(fā)生胰腺內(nèi)分泌功能不全的風(fēng)險(xiǎn)較低（4%vs23%）。我們認(rèn)為，上述研究的病例異質(zhì)性過大可能是胰瘺發(fā)生率結(jié)果相悖的原因之一。如上文Iacono等[6]的研究中包含17.9%的IPMN，該病主胰管被黏蛋白阻塞而使主胰管直徑發(fā)生改變，同時(shí)反復(fù)發(fā)生胰腺炎導(dǎo)致胰腺纖維化的程度增加等情況均有可能影響胰瘺的發(fā)生率。有的研究中還包含胰腺導(dǎo)管腺癌[16]，其胰腺纖維化程度較低度惡性腫瘤如胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤、黏液性囊腺瘤等明顯增高，根據(jù)我們的觀察，這種質(zhì)地堅(jiān)韌的胰腺的胰瘺發(fā)生率較正常胰腺低。

在本研究中，37例均為實(shí)性假乳頭狀瘤，CP與DP兩組患者新發(fā)糖尿病、外分泌功能不全的發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與病例數(shù)較少有關(guān)。盡管如此，我們?nèi)钥捎^察到CP在預(yù)防外分泌功能不全中所具有的優(yōu)勢。理論上講CP存在兩個(gè)胰腺殘端，而且由于十二指腸乳頭的存在，胰頭側(cè)胰管壓力相對(duì)高，導(dǎo)致胰瘺發(fā)生率較高。而我們觀察到本研究中兩組B/C級(jí)胰瘺的發(fā)生率相近（16.7%vs12%）。我們認(rèn)為胰瘺的發(fā)生率與兩個(gè)胰腺殘端的處理方式密切相關(guān)。本研究中遠(yuǎn)胰尾側(cè)殘端采用“遠(yuǎn)端胰腺空腸Roux-en-Y吻合”。亦有術(shù)者認(rèn)為，與胰空腸吻合術(shù)相比，胰胃吻合術(shù)術(shù)后胰瘺的發(fā)生率更低，且內(nèi)鏡下可直接觀察吻合口狀態(tài)[17]；但因?yàn)槲敢菏沟孟甘Щ顝亩l(fā)生外分泌功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高[17-18]，我們認(rèn)為這與CP這一術(shù)式的核心優(yōu)勢存在矛盾。同時(shí)有學(xué)者研究報(bào)道，CP中應(yīng)用胰空腸吻合（PJ）較胰胃吻合（PG）更有優(yōu)勢，因?yàn)榍罢叩囊券洶l(fā)生率（37.5%vs76.9%，P=0.003）及B/C級(jí)胰瘤發(fā)生率（31.3%vs46.1%，P=0.012）均顯著低于后者[19]。綜上因素，筆者不推薦CP行胰胃吻合。近端殘胰采用手工縫合法，即“近端主胰管結(jié)扎、胰腺包膜間斷縫合”。目前研究未顯示出閉合器法較手工縫合法有明顯優(yōu)勢[20]，而且在腫瘤較大且侵犯胰頭側(cè)較多時(shí)，手工縫合法更方便易行，易于保留更多的胰腺實(shí)質(zhì)。也有外科醫(yī)師采用雙吻合法，但術(shù)后胰瘺發(fā)生率較高，可能與兩個(gè)吻合口間腸袢內(nèi)壓高不利于吻合口愈合有關(guān)，目前較少采用[21]。亦有國外學(xué)者采用不吻合法，即結(jié)扎兩側(cè)主胰管并關(guān)閉兩側(cè)斷端，術(shù)后未見胰瘺、出血，但遠(yuǎn)期療效不明，且遠(yuǎn)端胰腺有顯著的阻塞性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)[22]，目前國內(nèi)尚無應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。

隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的進(jìn)展，腹腔鏡和機(jī)器人輔助的CP也日趨成熟。已有部分研究顯示，相較于傳統(tǒng)開腹手術(shù)，微創(chuàng)CP具有其具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快以及切口感染率低等優(yōu)點(diǎn)，而并不增加胰瘺、出血等風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。

4 結(jié)論

綜上，對(duì)于胰頸部或近體部胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤而言，CP可達(dá)到根治效果，并能降低術(shù)后新發(fā)糖尿病及胰腺外分泌功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，使患者獲得更佳的生活質(zhì)量。未來研究中，需開展大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)其安全性及有效性。選用適宜的殘端處理方法可有效控制胰瘺發(fā)生率，微創(chuàng)CP是未來的發(fā)展方向。