基于數(shù)據(jù)挖掘龍運光主任醫(yī)師治療絕經(jīng)綜合征的用藥規(guī)律分析

楊和單 趙 偉 龍運光 李 娟

1.貴州中醫(yī)藥大學，貴州 貴陽 550025；2.貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001

絕經(jīng)綜合征指婦女絕經(jīng)前后出現(xiàn)性激素波動或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀，主要表現(xiàn)為：月經(jīng)紊亂；潮熱，其特點是反復出現(xiàn)短暫的面部和頸部及胸部皮膚陣陣發(fā)紅，伴有轟熱，繼之出汗，一般持續(xù)1～3 min；自主神經(jīng)失調(diào)癥狀：心悸、失眠、頭痛、耳鳴等；精神神經(jīng)癥狀：注意力、不集中，情緒波動大，如激動易怒、焦慮不安等，治療主要采用激素補充治療[1]。中醫(yī)學稱為絕經(jīng)前后諸證，以調(diào)整腎陰陽失調(diào)，從根治療本病。

龍運光主任醫(yī)師出生于侗族醫(yī)藥世家，為第六批全國老中醫(yī)藥專家學術經(jīng)驗繼承工作指導老師、貴州省名中醫(yī)，從醫(yī)50余年，擅長應用中醫(yī)學、民族醫(yī)藥理論為指導治療絕經(jīng)綜合征，在臨床上頗有療效。筆者跟隨其門診，收集治療絕經(jīng)綜合征病歷30例，運用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)V2.5建立數(shù)據(jù)庫，應用頻數(shù)分析方法，分析治療絕經(jīng)綜合征常用藥物的頻次；基于復雜系統(tǒng)熵聚類的方法演化出治療絕經(jīng)綜合征新方組合，進行頻次統(tǒng)計，總結、凝練出龍運光主任醫(yī)師治療絕經(jīng)綜合征臨證用藥規(guī)律，對其進行傳承研究。

1 研究方法

1.1 臨床研究資料

1.1.1 病歷來源 所有病歷均來源于2019年1月～12月在貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院龍運主任醫(yī)師門診，共30份。

1.1.2 診斷標準 ①中醫(yī)診斷標準：參照中醫(yī)婦科學(新世紀第四版)絕經(jīng)前后諸證的診斷擬定[2];②西醫(yī)診斷標準：參照婦產(chǎn)科學(第9版)絕經(jīng)綜合征的診斷擬定。根據(jù)病史臨床表現(xiàn)，及卵巢功能評價等實驗室檢查[1]。

1.1.3 納入標準 ①符合中醫(yī)診斷標準及西醫(yī)診斷標準；②堅持中藥湯劑治療，且服藥后癥狀改善或治愈者；③四診資料完整，包括癥狀、體征、舌脈、證型、用藥及具體劑量等。

1.1.4 排除標準 ①醫(yī)案資料記載不完整，缺乏主訴及具體方藥者；②臨床癥狀改善不明顯者。

1.1.5處方錄入與核對 將篩選出來的方劑由雙人錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)，參考《中華人民共和國藥典》(2010年版)上的中藥名稱，對方劑中的中藥名進行統(tǒng)一規(guī)范。

1.2 數(shù)據(jù)庫建立 選擇“中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)”的數(shù)據(jù)管理模塊中的“臨床采集”版塊，將整理好的方劑逐一進行錄入，建立疾病的方劑數(shù)據(jù)庫。

1.2.1 方劑分析 ①提出數(shù)據(jù)源，在“西醫(yī)疾病”項中輸入“絕經(jīng)綜合征”，提取出治療絕經(jīng)綜合征的全部方劑;②點擊“頻次統(tǒng)計”，可得出龍運光主任醫(yī)師治療絕經(jīng)綜合征所有方劑中每一味藥物出現(xiàn)的次數(shù)，點擊“藥物導出”按鈕，將數(shù)據(jù)導出到相應的Excel表格中;③點擊“組方規(guī)律”“支持度個數(shù)”為6(支持度個數(shù)=方劑(醫(yī)案)數(shù)量*支持度，絕經(jīng)綜合征的錄入總方劑(醫(yī)案)為30，因此支持度個數(shù)設置為6)，支持度設置為20%，“置信度”設置為0.99，點擊“用藥模式”可出現(xiàn)藥物組合的頻次；通過“規(guī)則分析”得出組合的規(guī)則；“網(wǎng)絡化展示”直觀顯示藥物之間的關系；④點擊“新方分析”，選擇相關度為8，懲罰度2，Results3，然后點擊“聚類分析”，再點擊“提取組合”，可導出藥物的核心組合及新處方，均可查看相關網(wǎng)絡展示圖；⑤點擊“藥味用量點”，選擇部分治療“絕經(jīng)綜合征”頻次較高的藥物進行藥物劑量統(tǒng)計，直觀展示藥物的常用劑量。

1.2.2 頻次統(tǒng)計 ①點擊“報表統(tǒng)計”，在“西醫(yī)疾病”項中輸入“絕經(jīng)綜合征”，在“中醫(yī)疾病”項輸入“絕經(jīng)前后諸證”提取出全部治療“絕經(jīng)綜合征”的資料；②點擊“患者基本信息統(tǒng)計”，分別獲取“絕經(jīng)綜合征”的“藥物頻次”“四氣統(tǒng)計”“五味統(tǒng)計”“歸經(jīng)統(tǒng)計”，其按頻次從高到低排序。

2 結果

2.1 藥物分析

2.1.1 藥物頻次 30份絕經(jīng)綜合征病歷處方中，龍運光主任醫(yī)師應用中藥有109味，將109味藥物中應用頻次在21次(即相當于總數(shù)109味中藥20%)以上，從高到低依次排序，共7味。見表1。

2.1.2 藥物四氣統(tǒng)計 對30份絕經(jīng)綜合征病歷處方的藥物進行藥味的四氣統(tǒng)計分析：寒性藥為頻次最多的藥物149次，占36%；其次是平性藥物為140次，占34%；溫性藥物98次，占24%；涼性藥物25次，占6%。

2.1.3 藥物五味分析 對30份絕經(jīng)綜合征病歷處方的藥物進行藥味的五味分析：甘味藥物頻次最高為287次，占43%；其次為苦味藥物163次，占24%；辛味藥物100次，占15%；酸味藥物71次，占11%；澀味藥物34次，占5%；最少咸味藥物為15次，占2%。

2.1.4 藥物歸經(jīng)分析 對30份絕經(jīng)綜合征病歷處方的藥物進行藥味的歸經(jīng)分析：歸腎經(jīng)藥物頻次最多，為270次，占27%；其次為肝經(jīng)229次，占23%；心經(jīng)161次，占16%；脾經(jīng)115次，占11%；肺經(jīng)96次，占9%；胃經(jīng)49次，占5%；膀胱經(jīng)38次，占4%；膽經(jīng)24次，占2%；大腸經(jīng)22次，占2%；小腸經(jīng)14次，占1%。

表1 藥物頻次前7的藥物

2.2 組方規(guī)律

2.2.1 藥物組合使用頻次 關聯(lián)分析(Association Analysis)用于發(fā)現(xiàn)隱藏在大型數(shù)據(jù)中的令人感興趣的聯(lián)系，找出數(shù)據(jù)集中隱藏的強規(guī)則。利用中醫(yī)傳承輔助平臺的關聯(lián)性分析挖掘高頻藥組，展現(xiàn)龍運光主任醫(yī)師治療絕經(jīng)綜合征常用藥物組合，總結配伍規(guī)律?！爸С侄葌€數(shù)”設為6(相當于與整體數(shù)據(jù)的20%)，按照藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進行排序，出現(xiàn)頻次前20位的藥物組合見表2。

表2 頻次前20位的藥物組合

2.2.2 關聯(lián)規(guī)則 關聯(lián)規(guī)則的意義是：當“>”左側的藥物出現(xiàn)時，右側藥物出現(xiàn)的概率。設置置信度為0.99，可導出5236條規(guī)則。其中前20位單味藥和2味藥藥對的關聯(lián)性分析見表3。

表3 前20位藥對關聯(lián)性分析

2.2.3 網(wǎng)絡展示 通過以上關聯(lián)規(guī)則分析后，發(fā)現(xiàn)所有關聯(lián)藥物組合中共包含中藥15味，將該核心中藥物之間的關聯(lián)性進行網(wǎng)絡化展示如圖1。

2.2.4 新方組合分析 中藥復方是中醫(yī)臨床用藥主要形式，也是中藥新藥研發(fā)的主要來源，而確立候選處方是中藥新藥研發(fā)的首要步驟。但中藥復方數(shù)據(jù)龐大，數(shù)據(jù)的屬性既有離散型的，又有連續(xù)型和混合型，分析的時候需選擇合適的數(shù)據(jù)挖掘方法。而復雜系統(tǒng)熵聚類方法就是一種非監(jiān)督的模式發(fā)現(xiàn)算法特別適用于這種高度離散性類型的數(shù)據(jù)，它能海量的數(shù)據(jù)中提取出信息量最大的組合[3]。設置“相關度”為8，“懲罰度”為2，系統(tǒng)基于復雜系統(tǒng)熵聚類和無監(jiān)督的熵層次聚類法，演化出藥物的核心組合。提取其組合，得出10個用于新方聚類的核心組合，見表4。系統(tǒng)再對上述10個用于新組方聚類的核心組合進行聚類形成5個候選的新組方，如表5。

表4 用于新組方聚類的核心組合

表5 新方組合

2.2.5 部分常用藥物劑量統(tǒng)計 在30份病例中節(jié)選部分常用藥物(牡丹皮、生地黃、澤瀉、山茱萸、牛膝、澤瀉、茯苓、山藥等)使用劑量進行統(tǒng)計，可直觀展示該藥物的常用劑量。牡丹皮的常用量為15 g、20 g；生地黃的常用量為10 g、15 g、20 g、30 g；山茱萸的常用量為10 g、15 g、20 g；澤瀉的常用量為15 g；牛膝的常用量為15 g；茯苓的常用量為15 g、20 g、30 g；山藥的常用量為15 g、20 g、30 g。

3 小結

龍運光主任醫(yī)師認為絕經(jīng)綜合征，辨證著眼于“肝腎”兩臟，腎陰虛、肝郁熱為主要病機，腎陰虛久則傷陽致氣虛，肝郁熱久則化火傷陰血致血虛或血瘀，此為病機演變，氣血虧虛或氣滯血瘀，氣血運行不暢，津液輸布障礙，釀生痰、瘀等病理產(chǎn)物。絕經(jīng)期婦女多為“七七”之年，腎陰不足，天癸漸竭，腎水虧乏，上不能制心火，下不能滋肝陰，亦不涵養(yǎng)其它臟腑，以致變生絕經(jīng)綜合征；女子為性情中人，易患情志病，七情之疾皆易患，易喜、怒、悲、傷、憂(郁)、恐、驚，情志病以氣血為基礎，然“七七”之年，氣血虧虛，情志不暢，肝疏泄失調(diào)，郁而化火，傷腎陰，旺心火，發(fā)為絕經(jīng)綜合征?，F(xiàn)將通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析龍運光主任醫(yī)師治療絕經(jīng)綜合征的結果分析如下。

3.1 藥物分析 以六味地黃湯為主方；藥性以寒性、平性為主；藥味以苦、甘兩味為主；使用藥物主歸肝腎兩經(jīng)。

龍運光主任醫(yī)師認為絕經(jīng)綜合征其根為腎陰虛，選用六味地黃丸滋腎養(yǎng)陰，清熱。故藥物使用頻次最高的前7味藥為：牡丹皮、生地黃、山茱萸、澤瀉、牛膝、茯苓、山藥，其中6味藥為“六味地黃丸”的藥物。

藥性以寒、平兩性為主。絕經(jīng)綜合征的主要表現(xiàn)為潮熱，其病機為陰虛內(nèi)熱，故使用的寒性藥物頻次最多。性屬寒性的藥物功善清熱瀉火，涼血解毒；龍運光主任醫(yī)師治療絕經(jīng)綜合征的寒性藥物主要為：滋陰藥、清熱藥、涼血藥，具體藥物為：生地黃、牡丹皮、石斛、澤瀉、夏枯草、梔子、黃連、紫草、野菊花等。龍運光主任醫(yī)師最喜用補脾藥，而補脾藥多性平，藥性平和，作用和緩，故平性藥物為使用頻次第二的藥物。絕經(jīng)期，為七七之年，雖天癸竭，腎精虛，而早在五七之年，陽明脈衰，面始焦，發(fā)始墮，脾胃氣虛，且婦女一生經(jīng)歷經(jīng)帶胎產(chǎn)，數(shù)耗氣血，脾胃為氣血生化之源，故龍運光主任醫(yī)師在絕經(jīng)綜合征中善用健脾藥一則為生化氣血，一則因寒性藥物多食敗脾胃，故加用健脾藥固護脾胃。

藥物五味以甘味藥和苦味藥為主。與藥物四氣中使用頻次最高的為寒性、平性藥物對應，甘味藥，能補、能緩、能和，具有補益、和中、調(diào)和藥性、緩急止痛的作用。苦味藥，能泄、能燥，具有通泄、清泄、燥濕之功。甘味藥補益脾胃，苦味藥清熱瀉火，一補一清，使氣血足，陰營生，虛火降，燥熱消。

藥物歸經(jīng)中主歸腎、肝二經(jīng)。絕經(jīng)之年，腎氣由盛漸衰，天癸由少漸至衰竭，沖任二脈氣血也隨之而衰少，腎為先天之本，又五臟相移，窮必及腎，故本病之本在腎，常累及心、肝、脾等多臟、多經(jīng)，致使本病證候復雜。女子以肝為先天，月經(jīng)的來去與肝的藏瀉密切相關，情緒不暢時，易郁而發(fā)熱。治療絕經(jīng)綜合征當以滋腎陰養(yǎng)肝血、清肝熱為主，故此兩經(jīng)藥物最多。其次是心脾兩經(jīng)，絕經(jīng)綜合征多心煩易怒，納差則與心火旺脾氣虛有關，故清瀉心火，健運脾胃。

藥物劑量辨證準確。生地黃、山茱萸、茯苓、山藥的用量是變化較大的，生地黃和山茱萸的劑量變化與虛熱程度有關，虛熱愈盛，量愈大，茯苓、山藥的劑量變化與脾虛程度有關，脾愈虛，量愈大。藥物劑量的變化與龍運光主任醫(yī)師的辨證準確，用藥精準是分不開的。

3.2 組方規(guī)律 方中山茱萸-牡丹皮、生地黃-牡丹皮、牡丹皮三組是出現(xiàn)頻率最高的，其中牡丹皮一味藥使用頻次最高，牡丹皮，味苦，辛，微寒；歸心、肝、腎經(jīng)；功善清熱涼血，活血化瘀。其次頻率出現(xiàn)最高的是山茱萸-生地黃、山茱萸-澤瀉、牡丹皮-牛膝、山茱萸-牡丹皮-澤瀉四組藥物，四組藥物組合均善滋腎陰、清血熱。龍運光主任醫(yī)師治療絕經(jīng)綜合征的核心藥物為牡丹皮、山茱萸、生地黃、山藥、茯苓、澤瀉、黃芪、當歸、熟地黃、菟絲子、麥冬、牛膝、浮小麥、梔子、桑葚，為六味地黃湯與當歸補血湯的藥物組成加以滋陰、養(yǎng)血、清熱、斂汗藥。系統(tǒng)通過復雜系統(tǒng)熵聚類和無監(jiān)督的熵層次聚類法，總結出5個治療絕經(jīng)綜合征新的組方，為治療絕經(jīng)綜合征提供新思路。分別是五味子-牡蠣-生地黃-首烏藤-桑螵蛸；牡蠣-山茱萸-澤瀉-柴胡；柏子仁-牛膝-磁石-酸棗仁-牡丹皮；黃芩-木賊草-桑葚-旱蓮草；菟絲子-浮小麥-刺蒺藜-夏枯草-茯神。

綜上，龍運光主任醫(yī)師治療絕經(jīng)綜合征主要從養(yǎng)腎陰、清肝熱、補氣血著手，女子生理病理與肝脾兩臟密切相關，故益脾氣、疏肝也不能忽視。方以六味地黃湯與當歸補血湯為主方，辨證加以清熱藥、涼血藥、安神藥等。龍運光主任醫(yī)師治療絕經(jīng)綜合征時除了辨證用藥之外，還注重疏導患者情緒，以達情志暢、療效增的目的。