疏肝健脾散結(jié)湯聯(lián)合肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌療效研究

李 丹，趙 飛,王樹(shù)庚

(秦皇島市第二醫(yī)院,河北 秦皇島 066000)

原發(fā)性肝癌是肝癌病變的主要類(lèi)型，發(fā)病初期癥狀特異性不足，中晚期多表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、腹脹、腹部包塊、全身乏力、體重下降等，可導(dǎo)致肝腎衰竭，甚至危及生命。多數(shù)患者確診時(shí)已喪失最佳治療時(shí)機(jī)，預(yù)后不佳[1-2]。肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是治療此病的介入方式，與傳統(tǒng)術(shù)式相比，創(chuàng)傷小、安全性高，但對(duì)患者肝功能和免疫功能易造成損傷，影響TACE治療效果[3]。中醫(yī)認(rèn)為，原發(fā)性肝癌由七情、外感六淫、勞倦內(nèi)傷所致，飲食失調(diào)致使臟腑虧虛、氣血不和、氣滯血瘀、痰氣聚集引發(fā)本病[4]。中醫(yī)藥不良反應(yīng)小，在調(diào)節(jié)免疫力和改善臟器功能方面有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，疏肝健脾散結(jié)湯可疏肝解郁、消腫散結(jié)，對(duì)肝功能改善作用明顯，可改善機(jī)體抵抗力和抗病能力，使肝癌細(xì)胞快速凋亡，是治療肝郁氣滯證的經(jīng)驗(yàn)方，與西醫(yī)療法聯(lián)合應(yīng)用可提高臨床療效[5]。在此背景下，我院在原發(fā)性肝癌治療中，在TACE術(shù)后應(yīng)用疏肝健脾散結(jié)湯，為本病治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年2月至2016年5月就診于我院的原發(fā)性肝癌患者80例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、觀察組，各40例。對(duì)照組：男22例，女18例；年齡40～65歲，平均(52.78±3.32)歲；體重45～75 kg，平均(61.24±2.32)kg；病程6～18個(gè)月，平均(11.12±2.56)個(gè)月；肝功能分級(jí)中18例為A級(jí)、22例為B級(jí)；病理分期中26例為Ⅱ期、14為Ⅲ期。觀察組：男20例，女20例；年齡39～67歲，平均(53.12±3.45)歲；體重44～77 kg，平均(61.74±2.52)kg；病程5～20個(gè)月，平均(11.18±2.64)個(gè)月；肝功能分級(jí)中19例為A級(jí)、21例為B級(jí)；病理分期中28例為Ⅱ期、12例為Ⅲ期。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《肝臟疾病診療進(jìn)展》[6]標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)前穿刺，取活體組織進(jìn)行病理檢查，顯微鏡下發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中醫(yī)肝病診療常規(guī)》[7]原發(fā)性肝癌標(biāo)準(zhǔn)，以肝郁氣滯、脾虛證候診斷標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，癥見(jiàn)神疲乏力、腹痛、肋痛、面色晦暗、形體消瘦、脘腹脹滿(mǎn)等。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡38～67歲；患者對(duì)藥物不過(guò)敏，對(duì)所用術(shù)式可耐受；患者知情同意，主動(dòng)參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：重要臟器功能受損嚴(yán)重者；繼發(fā)性肝癌患者；合并其他類(lèi)型肝臟病變者；現(xiàn)行其他治療者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：患者行TACE。患者仰臥位，予局部麻醉，經(jīng)Seledinger方法予以股動(dòng)脈穿刺并插管，經(jīng)DSA將導(dǎo)管送至肝動(dòng)脈或遠(yuǎn)端分支，行動(dòng)脈造影確定腫瘤所在位置、大小、數(shù)目、血供，是否存在靜脈瘺。根據(jù)患者病情予以250～1000 mg的5-氟尿嘧啶、10～40 mg表阿霉素、10～20 mg絲裂霉素制成的化療藥物，與15～20 ml超液化碘油混勻后作為栓塞劑，通過(guò)導(dǎo)管慢速輸注，局部加壓包扎以止血?；颊咝g(shù)后靜脈滴注抗生素以抗感染，同時(shí)予以保肝護(hù)肝、鎮(zhèn)痛及營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。

1.2.2 觀察組：患者行TACE術(shù)后，在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用疏肝健脾散結(jié)湯。方藥組成：黃芪20 g，白芍、茯苓、焦神曲各15 g，柴胡、川楝子、川芎、枳殼、香附、白花蛇舌草各12 g，浙貝母、陳皮各9 g，甘草、莪術(shù)各6 g。上述藥物加1000 ml水煎至250 ml，每日1劑，分早晚兩次溫服，連續(xù)服用6周。

1.3 觀察指標(biāo) 中醫(yī)證候積分:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]評(píng)估患者神疲乏力、腹痛肋痛、面色晦暗、納差、形體消瘦、脘腹脹滿(mǎn)、發(fā)熱、大便溏泄、盜汗自汗、惡心嘔吐癥的積分，按照證候輕、重程度分為無(wú)、輕度、中度、重度4個(gè)等級(jí)，得分依次為0、1、2、3分，總分為30分，得分越高提示病情越重。肝功能：治療前、治療6周后晨起空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血3～5 ml，置于離心機(jī)，4000 r/min，離心10 min，取上層清液為待測(cè)標(biāo)本，存儲(chǔ)于-80 ℃的環(huán)境中。實(shí)驗(yàn)全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransfe，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase，ALT)水平，所用檢測(cè)方法為干化學(xué)法；甲胎蛋白(Alpha-fetal protein,AFP)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定。免疫功能：于患者治療前和治療6周后經(jīng)速率散射比濁法檢測(cè)免疫球蛋白A、免疫球蛋白G水平，自然殺傷細(xì)胞和CD4+水平經(jīng)流式細(xì)胞儀測(cè)定相關(guān)水平。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性肝癌治療效果參照《現(xiàn)代肝病診斷與治療》判定：病灶完全消失，維持時(shí)間不短于4周為完全緩解；腫瘤最大直徑乘積縮減幅度在1/2及以上，維持時(shí)間不短于4周為部分緩解；最大直徑乘積縮小幅度不到1/2或增加幅度不及1/4為穩(wěn)定；腫瘤最大直徑乘積增加在1/4以上，或有新病灶出現(xiàn)為進(jìn)展[8]?？偩徑饴?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組總緩解率為55.00%，高于對(duì)照組的32.50%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療后中醫(yī)證候積分比較 治療后，觀察組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表2。觀察組總積分(8.10±1.42)分低于對(duì)照組的(12.92±2.16)分，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療后中醫(yī)證候積分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后肝功能比較 兩組患者治療前，各項(xiàng)肝功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者ALT、AST和AFP水平較治療前均降低，組內(nèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間比較，觀察組各項(xiàng)指均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后免疫功能比較 治療前，兩組患者免疫功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者免疫功能較治療前均得到改善；組間比較觀察組各項(xiàng)指標(biāo)高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后免疫功能比較

3 討 論

原發(fā)性肝癌發(fā)病率高，病死率僅次于肺癌，預(yù)后較差?，F(xiàn)階段臨床尚未探討出確切發(fā)病機(jī)制，普遍認(rèn)為此病是多因素、多步驟共同作用的結(jié)果，受環(huán)境和飲食影響較大。研究發(fā)現(xiàn)[10]病毒感染、肝硬化、飲水污染均可誘發(fā)原發(fā)性肝癌。TACE在該病的治療中應(yīng)用較為普遍，主要是輸注抗癌藥物和栓塞劑予以栓塞，效果明顯。

中醫(yī)學(xué)無(wú)“原發(fā)性肝癌”這一病名，將此病歸至“黃疸”“腋痛”“癥瘕”等范疇[11]?！峨y經(jīng)·五十六難·論五臟積病》指出：“肝之積名曰肥氣，在左脅下，如覆杯，有頭足”[12]。情志失調(diào)，肝疏泄不利，氣機(jī)不暢，氣滯郁結(jié)；飲食不節(jié)，傷及脾胃，氣血生化無(wú)源。氣虛郁結(jié)，濕聚為痰，痰瘀互結(jié)，痰氣交阻，于腋下聚集，形成腫塊，引發(fā)此病。此外，肝癌與脾虛密切相關(guān)，標(biāo)實(shí)本虛，治療肝病的同時(shí)，應(yīng)調(diào)補(bǔ)脾氣，臨床治療此病，以疏肝、健脾、散結(jié)為原則。

疏肝健脾散結(jié)湯中柴胡、黃芪為君藥，柴胡為解表藥，可疏肝升陽(yáng)、和解表里，多用于胸悶胸痛、肝郁氣滯等癥的治療；黃芪可補(bǔ)氣固表、排膿止痛、益正氣、壯脾胃；二者配伍，疏肝理氣、補(bǔ)中益氣；茯苓利水消腫，滲濕，健脾，寧心，可治療痰飲、脾虛泄瀉之癥；陳皮化痰燥濕、理氣健脾，與茯苓配伍，可有健脾益氣之效，香附有疏肝解郁，理氣調(diào)中之效，多用于肝郁氣滯脅痛、腹痛之癥；枳殼理氣寬胸，行滯消積，可治脅肋脹痛和胸膈痞滿(mǎn)，為治胸悶氣滯病變之要藥，川楝子疏肝行氣，用于胸脅、脘腹脹痛，三者配伍可疏肝理氣，使氣行郁散。浙貝母清熱化痰，散結(jié)消癰、清熱解毒，化痰散結(jié)消癰；莪術(shù)行氣破血，消積止痛常用于脘腹脹痛、癓瘕痞塊；白花蛇舌草解毒散結(jié)，可用于治療熱毒所致諸癥；白芍疏肝、斂陰、止痛；川芎活血行氣，祛風(fēng)止痛；焦神曲可健脾和胃、消食調(diào)中；甘草對(duì)上述藥物予以調(diào)和，縱觀全方，共奏疏肝、健脾、散結(jié)之效[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組疾病總緩解率高于對(duì)照組，中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，說(shuō)明TACE術(shù)后應(yīng)用疏肝健脾散結(jié)湯，可發(fā)揮介入方案和中藥方案的協(xié)同作用，對(duì)患者各項(xiàng)癥狀緩解作用明顯，使得疾病緩解率提高，證候積分下降。

TACE應(yīng)用時(shí)需輸注大量化療藥物，對(duì)患者肝功能造成損傷，導(dǎo)致慢性肝功能損傷，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致肝硬化或使原有肝硬化程度增加，術(shù)后可使患者免疫功能受損，降低免疫水平。免疫球蛋白A是機(jī)體免疫防御系統(tǒng)的重要成分，可抑制呼吸道上皮微生物附著，對(duì)病毒繁殖有緩解作用，是病原體入侵人體的首道防線(xiàn)[14]。免疫球蛋白G可結(jié)合病原微生物及其毒素，抗感染作用明顯，與其他免疫球蛋白相比，更容易擴(kuò)散至血管外，可結(jié)合補(bǔ)體，增強(qiáng)免疫細(xì)胞中和細(xì)菌毒素和吞噬病原微生物的作用[15]。免疫球蛋白A和免疫球蛋白G水平上升可在肝臟病變中出現(xiàn)，其水平上升，提示免疫功能損傷明顯。自然殺傷細(xì)胞是重要的免疫細(xì)胞之一，可抗病毒感染、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，也在自身免疫病變的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。它對(duì)腫瘤細(xì)胞有非特異性直接殺傷作用[16]。CD4+為輔助T細(xì)胞，是判定患者免疫功能的重要指標(biāo)，該指標(biāo)下降，證實(shí)患者免疫功能受損[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組肝功能指標(biāo)和免疫功能指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組治療后，表明在TACE術(shù)后聯(lián)合使用疏肝健脾散結(jié)湯，可改善原發(fā)性肝癌患者肝功能和免疫功能，分析其原因是原發(fā)性肝癌肝細(xì)胞損傷病機(jī)在于濕，疏肝健脾散結(jié)湯可健脾利濕，其中的理氣健脾藥可降低ALT上升幅度，對(duì)患者機(jī)體氨基酸代謝改善作用明顯，可使得負(fù)氮平衡，增加機(jī)體營(yíng)養(yǎng)。此外，疏肝健脾散結(jié)湯可增強(qiáng)機(jī)體免疫力和抗病能力，方中所用藥物黃芪可使得白細(xì)胞水平上升，改善機(jī)體免疫力，陳皮提取物可抑制肝癌細(xì)胞，使得G2-M期細(xì)胞減少，使得癌細(xì)胞凋亡?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)[18]，黃芪對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)作用明顯，也可改善免疫功能。體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，黃芪中含有的黃芪多糖可增強(qiáng)小鼠免疫功能；茯苓中的茯苓多糖可使機(jī)體局部補(bǔ)體激活，進(jìn)而在影響巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和其他細(xì)胞因子基礎(chǔ)上協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞[19-20]。

綜上所述，疏肝健脾散結(jié)湯和TACE聯(lián)合應(yīng)用，可提高原發(fā)性肝癌的治療效果，也能降低證候積分，改善肝功能和免疫功能。本研究樣本數(shù)量較少、時(shí)間短，未對(duì)兩組并發(fā)癥發(fā)生情況和患者生存期予以對(duì)比，故在今后的研究中可納入更多符合標(biāo)準(zhǔn)的樣本，展開(kāi)更為廣泛而深入的研究，為原發(fā)性肝癌治療工作的開(kāi)展提供新的發(fā)展方向。