不同強(qiáng)度復(fù)蘇的出生體重＜1 500 g早產(chǎn)兒臨床特征分析—多中心回顧性調(diào)查

錢(qián)苗 余章斌 陳小慧 徐艷 馬月蘭 姜善雨 王淮燕 王增芹 韓良榮李雙雙 盧紅艷 萬(wàn)俊0 高艷 陳筱青 趙莉 吳明赴 張紅娟 薛梅朱玲玲 田兆方 屠文娟 吳新萍0 韓樹(shù)萍 顧筱琪

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院/南京市婦幼保健院新生兒科，江蘇南京 210004；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇徐州 221002；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院新生兒科，江蘇蘇州 215002；4.無(wú)錫市婦幼保健院新生兒科，江蘇無(wú)錫 214002；5.常州市婦幼保健院新生兒科，江蘇常州 213003；6.徐州市婦幼保健院新生兒科，江蘇徐州 221009；7.淮安市婦幼保健院新生兒科，江蘇淮安 223002；8.南通市婦幼保健院新生兒科，江蘇南通 226001；9.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇鎮(zhèn)江 212001；10.江陰市人民醫(yī)院新生兒科，江蘇江陰 214400；11.連云港市婦幼保健院新生兒科，江蘇連云港 222000；12.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇南京 210036；13.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科，江蘇南京 210008；14.揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，江蘇揚(yáng)州 225001；15.宿遷市婦產(chǎn)醫(yī)院新生兒科，江蘇宿遷 223800；16.泰州市人民醫(yī)院新生兒科，江蘇泰州 225300；17.蘇北人民醫(yī)院新生兒科，江蘇揚(yáng)州 225001；18.淮安市第一人民醫(yī)院新生兒科，江蘇淮安 223002；19.常州市兒童醫(yī)院新生兒科，江蘇常州 213003；20.揚(yáng)州市婦幼保健院新生兒科，江蘇揚(yáng)州 225002）

隨著圍生醫(yī)學(xué)水平的不斷進(jìn)步及新生兒復(fù)蘇技術(shù)的推廣，早產(chǎn)兒存活率不斷提高。出生體重＜1 500 g早產(chǎn)兒由于其肺部發(fā)育不成熟，可能需要更多復(fù)蘇步驟來(lái)完成由宮內(nèi)至宮外的平穩(wěn)過(guò)渡，圍生期管理和產(chǎn)時(shí)采取的復(fù)蘇策略可在很大程度上影響其臨床結(jié)局［1］。研究顯示，產(chǎn)房?jī)?nèi)心肺復(fù)蘇、氣管插管的患兒死亡增加，且支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、神經(jīng)系統(tǒng)損害等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生也不同程度增加［2-8］。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，出生后立即給予無(wú)創(chuàng)持續(xù)氣道正壓 （continuous positive airway pressure，CPAP）通氣可減少氣管插管及肺表面活性物質(zhì)的使用［9］，因此，早產(chǎn)兒第一口呼吸的管理意義重大。由于種族人群、復(fù)蘇條件、復(fù)蘇策略和復(fù)蘇水平等對(duì)新生兒的臨床結(jié)局均可能有影響，而國(guó)內(nèi)缺乏相關(guān)研究，因此，本研究回顧性分析了江蘇省新生兒同質(zhì)化協(xié)作研究平臺(tái)2018～2019年20家醫(yī)院出生體重＜1 500 g早產(chǎn)兒的臨床資料，旨在探討不同強(qiáng)度復(fù)蘇的早產(chǎn)兒臨床特征，為產(chǎn)房復(fù)蘇質(zhì)量改進(jìn)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇江蘇省新生兒同質(zhì)化協(xié)作研究平臺(tái)共20家醫(yī)院（9家三級(jí)婦幼保健院、2家三級(jí)兒童醫(yī)院、9家三級(jí)綜合性醫(yī)院）多中心臨床數(shù)據(jù)庫(kù)2018年1月至2019年12月間住院患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：出生體重＜1 500 g且胎齡＜32周在醫(yī)院出生、并在生后24 h內(nèi)入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)室者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天畸形（房間隔缺損、室間隔缺損及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉除外）及遺傳代謝性疾病者；（2）家屬在產(chǎn)房拒絕復(fù)蘇者；（3）7 d內(nèi)轉(zhuǎn)院者；（4）臨床資料不全者。

納入病例按照產(chǎn)房接受的復(fù)蘇強(qiáng)度分為無(wú)氣管插管組、氣管插管組、全面心肺復(fù)蘇（extensive cardiopulmonary resuscitation，ECPR）組。本研究獲南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：寧婦倫字［2018］54號(hào)），所有研究對(duì)象均取得知情同意。

1.2 資料收集

收集資料包括：（1）母親情況，包括生育年齡、受孕方式、分娩方式、多胎妊娠、胎膜早破、產(chǎn)前激素、產(chǎn)前抗生素、妊娠高血壓、妊娠糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥等。（2）患兒一般情況，包括性別、胎齡、出生體重、小于胎齡兒、Apgar評(píng)分、產(chǎn)房復(fù)蘇措施。（3）新生兒的臨床并發(fā)癥，包括BPD、顱內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）。（4）轉(zhuǎn)歸情況，包括存活、救治無(wú)效死亡和放棄治療死亡。

1.3 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)

母親妊娠期疾病參照《婦產(chǎn)科學(xué)》［10］，新生兒疾病診斷均參照第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》［11］。NEC在住院≥3 d的患兒中統(tǒng)計(jì)，BPD在住院＞28 d的患兒中統(tǒng)計(jì)，參照國(guó)外相關(guān)研究［4-5］，嚴(yán)重并發(fā)癥定義為死亡、中-重度BPD、Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH、NEC≥Ⅱ期、ROP≥Ⅲ期中有任何一項(xiàng)者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Nemeyi法。計(jì)數(shù)資料采用例和百分率（%）表示，率的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，組間兩兩比較采用卡方分割法，采用Bonferroni法校正P值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組早產(chǎn)兒母親一般情況及并發(fā)癥比較

共納入1 466例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒；其中無(wú)氣管插管組1 184例（80.76%），氣管插管組166例（11.32%），ECPR組116例（7.91%）；胎齡范圍22+2～31+6周，出生體重范圍550～1 499 g。

與無(wú)氣管插管組相比，氣管插管組、ECPR組母親剖宮產(chǎn)率及產(chǎn)前激素使用率均較低（P＜0.05），但氣管插管組與ECPR組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組早產(chǎn)兒母親生育年齡、受孕方式、多胎情況，以及胎膜早破、妊娠高血壓、妊娠糖尿病等發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 3組早產(chǎn)兒一般情況比較

氣管插管組及ECPR組的胎齡、出生體重均低于無(wú)氣管插管組（P＜0.05）。氣管插管組男嬰比例高于無(wú)氣管插管組（P＜0.05）。隨著復(fù)蘇強(qiáng)度的增強(qiáng)，1 min和5 min Apgar評(píng)分逐漸下降（P＜0.05），1 min和5 min Apgar評(píng)分0～3分新生兒比例逐漸上升（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 3組早產(chǎn)兒臨床結(jié)局情況

與無(wú)氣管插管組相比，氣管插管組、ECPR組患兒的病死率、中-重度BPD和嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率均顯著升高（P＜0.05）；氣管插管組患兒Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH、≥Ⅲ期ROP發(fā)生率上升 （P＜0.05）。雖然ECPR組Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH、≥Ⅲ期ROP發(fā)生率高于無(wú)氣管插管組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表1 3組早產(chǎn)兒母親一般情況和臨床并發(fā)癥比較

表2 3組早產(chǎn)兒一般情況比較

表3 3組早產(chǎn)兒臨床結(jié)局比較 ［例（%）］

3 討論

出生體重＜1 500 g的早產(chǎn)兒是產(chǎn)房復(fù)蘇的高危人群。胎齡小、出生體重低、羊水量異常、母親產(chǎn)前未使用激素等是其需要產(chǎn)房復(fù)蘇，尤其是ECPR的高危因素［12-13］。本研究中，氣管插管組、ECPR組患兒胎齡、出生體重、產(chǎn)前激素使用率均低于無(wú)氣管插管組，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［2-3，5-7］。其原因考慮為胎齡越小，早產(chǎn)兒呼吸功能越不足，容易發(fā)生呼吸困難，增加了復(fù)蘇的可能性［12］；而產(chǎn)前使用激素能改善胎兒肺功能，降低新生兒死亡及新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率，改善早產(chǎn)兒臨床結(jié)局［14］，是早產(chǎn)兒的保護(hù)因素。氣管插管組、ECPR組患兒的1 min Apgar評(píng)分明顯低于無(wú)氣管插管組，1 min和5 min Apgar 0～3分新生兒比例高于無(wú)氣管插管組，提示需要?dú)夤懿骞?、ECPR復(fù)蘇的患兒往往存在圍生期缺氧的情況，也是復(fù)蘇中需要較高強(qiáng)度復(fù)蘇措施的原因之一。其他如母親并發(fā)癥、分娩方式、多胎、小于胎齡兒、性別等是否為高危因素，目前研究尚無(wú)一致結(jié)論。識(shí)別高危妊娠，有助于新生兒科醫(yī)生做好更充分的復(fù)蘇準(zhǔn)備，同時(shí)加強(qiáng)產(chǎn)前保健、圍生期產(chǎn)科管理，降低早產(chǎn)發(fā)生率，對(duì)有早產(chǎn)預(yù)期的孕婦產(chǎn)前使用激素，及時(shí)處理胎兒窘迫等均可能降低產(chǎn)房高強(qiáng)度復(fù)蘇手段的使用。

既往多數(shù)研究顯示，接受產(chǎn)房ECPR的新生兒病死率有所上升［2，4-5，7-8］；部分研究發(fā)現(xiàn)ECPR組IVH等神經(jīng)系統(tǒng)損傷［2，5，7-8］、ROP［5-6］、BPD［4，6］發(fā)生率增加。3項(xiàng)基于不同強(qiáng)度復(fù)蘇患兒臨床結(jié)局的研究顯示，隨著產(chǎn)房復(fù)蘇強(qiáng)度的增強(qiáng)，死亡或臨床并發(fā)癥發(fā)生率增加［2-3，6］。本研究中，接受氣管插管、ECPR的患兒死亡增加，與既往研究［2，4-5，7-8］一致；Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH發(fā)生率上升與窒息缺氧、血壓波動(dòng)等因素相關(guān)［15］，氣管插管的過(guò)程會(huì)增加低氧血癥及心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生，尤其在嘗試多次插管的情況下，可能會(huì)引起更高的病死率和嚴(yán)重IVH的發(fā)生率［16］，接受心肺復(fù)蘇的新生兒在窒息引起的心動(dòng)過(guò)緩和腎上腺素治療后可能會(huì)出現(xiàn)較大的血壓波動(dòng)，此外，在ECPR過(guò)程中，血壓的波動(dòng)也可能由心臟按壓、正壓通氣程度和氧氣水平的變化引起。氣管插管組、ECPR組的中-重度BPD、≥Ⅲ期ROP發(fā)生率上升，但并未呈現(xiàn)隨著復(fù)蘇強(qiáng)度增強(qiáng)而升高的趨勢(shì)，由于接受心肺復(fù)蘇術(shù)的患兒都進(jìn)行了插管，這一結(jié)果可能表明，相較于心肺復(fù)蘇，氣管插管與這兩個(gè)疾病的關(guān)系更密切，因?yàn)楦哐?、氣壓傷均是BPD的高風(fēng)險(xiǎn)因素［17］，用氧與ROP的發(fā)生也密切相關(guān)［18］。研究表明，產(chǎn)房接受ECPR的患兒中大約有2/3在出院時(shí)存活，隨著胎齡的降低，出院存活率下降，其中29～32周胎齡接受產(chǎn)房ECPR患兒存活率為60%，25～28周胎齡接受產(chǎn)房ECPR患兒存活率為52%［19-20］，對(duì)于產(chǎn)房需要?dú)夤懿骞?、ECPR的早產(chǎn)兒，經(jīng)過(guò)積極治療仍有取得較好結(jié)局的機(jī)會(huì)，因此，需積極復(fù)蘇出生體重＜1 500 g的早產(chǎn)兒，并慎重全面評(píng)估。兩項(xiàng)研究對(duì)復(fù)蘇患兒進(jìn)行了遠(yuǎn)期隨訪，但得出不一致的結(jié)果：一項(xiàng)研究結(jié)果顯示高強(qiáng)度復(fù)蘇組患兒BPD和ROP發(fā)生率增加，但死亡、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生并未增加［6］；另一項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn)產(chǎn)房接受ECPR是死亡、神經(jīng)系統(tǒng)障礙的危險(xiǎn)因素［7］。臨床仍需開(kāi)展更多的隨訪研究，獲取神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)期預(yù)后的數(shù)據(jù)，為全面評(píng)估這部分早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局提供參考。由于早產(chǎn)兒死亡和嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生與產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后多種因素相關(guān)，本研究并未討論產(chǎn)房復(fù)蘇強(qiáng)度與早產(chǎn)兒結(jié)局的關(guān)系，疾病發(fā)生率也需要考慮3組患兒胎齡、產(chǎn)前激素使用、出生窒息及新生兒自身疾病的嚴(yán)重程度等因素的影響。

與足月兒不同，早產(chǎn)兒往往不是由明確的缺氧因素導(dǎo)致繼發(fā)性呼吸暫停而需要復(fù)蘇，可能是由于生后不能建立有效通氣［21］。產(chǎn)房復(fù)蘇策略可影響新生兒結(jié)局，對(duì)于早產(chǎn)兒尤其是胎齡＜30周早產(chǎn)兒，出生后應(yīng)立即給予CPAP維持肺泡功能殘氣量，減少早期插管通氣引起的相關(guān)肺損傷和腦損傷［9，22］。呼吸支持是早產(chǎn)兒復(fù)蘇的關(guān)鍵，延遲的呼吸支持或低質(zhì)量的正壓通氣可能增加病死率［22-23］，復(fù)蘇過(guò)程中的矯正通氣可以減少因漏氣、氣道阻塞導(dǎo)致的通氣失?。?］。通過(guò)質(zhì)量改進(jìn)，可以降低產(chǎn)房?jī)?nèi)氣管插管率，從而降低BPD和ROP發(fā)生［24］。既往研究中，出生體重≤1 500 g早產(chǎn)兒產(chǎn)房?jī)?nèi)氣管插管復(fù)蘇率為52%～60%［3，6］；也有研究顯示，出生體重501～1 500 g新生兒中約有6%出生時(shí)需要ECPR［1］。本研究選取的患兒胎齡＜32周，出生后大部分需要呼吸支持，氣管插管組患兒占11.3%，ECPR組患兒占7.9%，總氣管插管率較既往研究明顯下降，與國(guó)內(nèi)其他單中心水平接近［25］，原因可能為產(chǎn)房?jī)?nèi)CPAP及T組合面罩正壓通氣使用的結(jié)果。但本研究產(chǎn)房ECPR比例高于既往類(lèi)似研究［1］，有一部分最終進(jìn)入ECPR步驟的新生兒1 min Apgar評(píng)分并不是很低（4～10分者占ECPR人數(shù)的30.1%），可能原因有起始呼吸支持不夠，導(dǎo)致新生兒由繼發(fā)性呼吸暫停進(jìn)入心跳停止階段；Apgar評(píng)分存在一定的主觀性，在臨床上應(yīng)用有其局限性。因此，產(chǎn)房復(fù)蘇效果與執(zhí)行者的復(fù)蘇策略、實(shí)施過(guò)程中的具體操作有關(guān)，可以通過(guò)持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)來(lái)降低產(chǎn)房氣管插管及ECPR。

本研究采用多中心大樣本研究，且同質(zhì)化平臺(tái)減少了各單位之間數(shù)據(jù)的差異，但也存在一些局限性：作為臨床回顧性研究，無(wú)法對(duì)復(fù)蘇中如胸外按壓等實(shí)施的具體情況進(jìn)行溯源，不能更好評(píng)估復(fù)蘇質(zhì)量；由于篩選病例過(guò)程中剔除了資料不完整的一部分病例，且在產(chǎn)房復(fù)蘇現(xiàn)場(chǎng)死亡的患兒未錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，可能會(huì)存在樣本選擇的偏倚。

綜上，對(duì)于出生體重＜1 500 g早產(chǎn)兒，產(chǎn)房復(fù)蘇強(qiáng)度高與較低的產(chǎn)前激素使用率、較小的胎齡及較低的出生體重有關(guān)；接受產(chǎn)房?jī)?nèi)氣管插管、ECRP的患兒臨床不良結(jié)局發(fā)生率上升。因此，加強(qiáng)圍生期和產(chǎn)房復(fù)蘇管理對(duì)改善早產(chǎn)兒結(jié)局具有重要意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。