敗血癥風險計算器指導下疑診早發(fā)型敗血癥新生兒的抗生素管理

邵詩琪 張馨尹 馮昆 何云雁 熊小密 華子瑜

（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院新生兒科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014）

培養(yǎng)陽性的早發(fā)型敗血癥（early-onset sepsis，EOS）在活產(chǎn)新生兒中的發(fā)病率約為0.5‰～1.2‰，然而美國疾病控制與預防中心的研究發(fā)現(xiàn)約5%～8%的足月兒與晚期早產(chǎn)兒接受了經(jīng)驗性抗生素治療［1］。我國當前的新生兒敗血癥管理指南建議對所有疑診EOS患兒均行血培養(yǎng)檢查及抗生素治療［2］，這很可能導致大量實際未感染的嬰兒暴露于抗生素之下。過度使用抗生素不僅增加醫(yī)療成本、藥物毒性及細菌耐藥性的風險，還與壞死性小腸結(jié)腸炎、過敏性疾病、肥胖癥等的發(fā)病率增加相關(guān)［3-5］，所以，最大限度地減少抗生素治療很重要。

敗血癥風險計算器（sepsis risk calculator，SRC）是Kaiser Permanente研究中心根據(jù)1993～2007年美國14個醫(yī)院608 014例新生兒數(shù)據(jù)，所建立的新生兒敗血癥風險預測模型（http://newbornsepsiscalculator.org），該模型結(jié)合了母孕期風險因素［胎齡、胎膜破裂時間、母親產(chǎn)時最高體溫、B族溶血性鏈球菌（Group Bstreptococcus，GBS）感染情況、產(chǎn)前抗生素使用情況］和新生兒生后早期的臨床表現(xiàn)來預測EOS的發(fā)病風險，并推薦相應的處置管理措施［6-7］。迄今為止，國外醫(yī)療機構(gòu)的回顧性和前瞻性研究報道均顯示了其在降低抗生素使用率、血培養(yǎng)檢驗率等方面的有效性及安全性［8-11］，但國內(nèi)尚缺乏相應臨床應用報道。

我院2019年的一項研究顯示，8.4%（36/428）的疑診EOS新生兒未接受抗生素治療且好轉(zhuǎn)出院［12］，提示安全地降低抗生素使用率是可能的。因此，本研究擬觀察SRC指導疑診EOS新生兒抗生素使用的有效性、安全性，以期安全地降低抗生素使用率，為新生兒的抗生素使用決策提供臨床實踐經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年3～7月和2020年7～11月入住我院新生兒病房且滿足納入及排除標準的患兒為研究對象。（1）納入標準：入院時齡≤24 h、胎齡≥35周且入院時疑診EOS的新生兒，診斷標準參照《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年版）》［2］。（2）排除標準：院外接受預防性抗生素治療；有明確的EOS以外的抗生素治療或預防的適應證（如具有感染風險的先天性疾病或先天性異常有手術(shù)指征）；母孕期資料缺失。

1.2 研究方法

基線期（2019年3～7月）納入病例作為對照組，研究期（2020年7～11月）納入病例作為研究組。2019年8月至2020年6月為學習期，期間我院醫(yī)師學習SRC概念并熟悉其使用，逐步實現(xiàn)“并非所有疑診EOS患兒均需接受抗生素治療”的觀念轉(zhuǎn)變。研究期，前瞻性使用SRC對研究組新生兒進行風險評分（進入網(wǎng)頁，輸入胎齡、胎膜破裂時間、母親產(chǎn)時最高體溫、GBS感染情況、產(chǎn)前抗生素使用情況即可），并結(jié)合其入院時臨床表現(xiàn)類別（表1）提出相應的診療建議：（1）推薦使用抗生素：（血培養(yǎng)+經(jīng)驗性抗生素使用或血培養(yǎng)+強烈考慮使用抗生素）；（2）僅評估或僅觀察（血培養(yǎng)+生命體征評估或常規(guī)護理及觀察）。SRC評分輔助臨床抗生素管理決策，進行診斷性檢查（血培養(yǎng)）并開始使用經(jīng)驗性靜脈抗生素治療，或采用保守方法進行常規(guī)臨床護理及觀察。SRC作為現(xiàn)有管理指南的補充，其提供的處置管理措施僅為臨床醫(yī)生提供參考，即主治醫(yī)師可根據(jù)臨床經(jīng)驗選擇不同于SRC建議的臨床診療，故觀察SRC在我院使用的依從性亦是研究內(nèi)容。同時，回顧性分析基線期對照組病例資料并將其納入SRC，分析兩組抗生素使用、血培養(yǎng)結(jié)果、住院時間及臨床轉(zhuǎn)歸等情況。

本研究獲得重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準［（2020）年倫審（研）第（114）號］，并在中國臨床試驗注冊中心注冊（ChiCTR1800016348）。

1.3 結(jié)局指標

主要指標：抗生素使用率（住院期間研究對象使用抗生素治療的人次數(shù)占比）；次要指標：血培養(yǎng)檢驗率（住院期間采血行血培養(yǎng)檢驗人次數(shù)占比）、住院時間（研究對象入院至出院的時間）、臨床轉(zhuǎn)歸（出院時臨床癥狀及感染相關(guān)實驗室監(jiān)測指標正常，為好轉(zhuǎn)/治愈，反之為未愈/死亡）、SRC推薦的依從性（當前指南和SRC建議之間的重疊和偏離）。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.3統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 根據(jù)臨床表現(xiàn)的新生兒敗血癥風險分層［7］

2 結(jié)果

2.1 一般資料

根據(jù)納入及排除標準，入院時疑診EOS患兒，對照組納入284例，研究組納入170例，疫情期間我院收治患兒總數(shù)下降，故研究組樣本量較少。兩組性別、胎齡、母親年齡及出生方式比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組出生體重較對照組輕（P=0.044）。見表2。

表2 一般資料

2.2 SRC評分及轉(zhuǎn)歸

研究組出生時、入院時SRC評分均高于對照組（P＜0.05），提示研究組病例感染風險可能更高。所有入院疑診EOS患兒中僅對照組發(fā)現(xiàn)1例（0.4%）血培養(yǎng)陽性病例，兩組最終EOS疑診、臨床診斷及確診比例分布差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。研究組患兒住院時間長于對照組（P＜0.05）。對照組7.7%（22/284）出院時未愈或死亡，研究組為5.9%（10/170），兩組臨床轉(zhuǎn)歸情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 抗生素使用情況及血培養(yǎng)檢驗率

研究組住院期間抗生素使用率為84.7%（144/170），較對照組降低（91.5%，260/284），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.030）；研究組血培養(yǎng)檢驗率亦低于對照組（P=0.027），其中分類到管理類別④（常規(guī)護理及觀察）的研究組中血培養(yǎng)檢驗率明顯低于對照組（P=0.007）；研究組抗生素使用持續(xù)時間有縮短趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.070）。見表4。

2.4 對SRC推薦的依從性

將對照組病例回顧性采用SRC并得到相應管理推薦，與我院實際抗生素管理相比，有58.8%（167/284）的符合率（表5）。引入SRC后，SRC推薦研究組98例（57.6%，98/170）患兒使用抗生素，但其中有6例（6%，6/98）未使用抗生素；推薦72例（42.4%，72/170）僅評估或觀察，但其中有52例（72%，52/72）使用抗生素，總依從率為65.9%（112/170）。盡管對不使用抗生素建議的偏離率高，但降低抗生素使用率的目的已初步實現(xiàn)。

表3 SRC評分及臨床轉(zhuǎn)歸

表4 抗生素使用情況及血培養(yǎng)檢驗率

表5 對照組抗生素使用對比SRC管理推薦 （例）

3 討論

敗血癥是新生兒最常見的入院診斷之一，由于培養(yǎng)陽性的EOS確診病例發(fā)生率很低，且缺乏較特異的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，如何評估及治療血培養(yǎng)陰性的新生兒敗血癥，各醫(yī)療機構(gòu)間存在較大差異［13］。一項系統(tǒng)性綜述表明，SRC的使用可減少新生兒經(jīng)驗性抗生素治療、不必要的實驗室檢測及母嬰分離，且不會增加嬰兒病死率［14］。

與英國、加拿大等國家指南［15-16］不同，我國《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年版）》［2］建議，有圍生期高危因素的疑診EOS新生兒，即使臨床表現(xiàn)無異常，仍應盡早使用抗生素治療；而本研究中，若母親產(chǎn)前接受抗生素治療或生后暫無異常臨床表現(xiàn)，此類新生兒的SRC評分較低，不一定使用抗生素。我院作為兒童?？漆t(yī)院，基線期收治的疑診EOS患兒大部分都接受了抗生素治療且缺少客觀方法分層分析其感染風險，所以筆者推測，SRC可能可以幫助控制這一特殊群體的抗生素使用。

本研究顯示，雖然相較于對照組，研究組感染風險更高（出生體重更輕、出生時及入院時SRC評分更高），但SRC指導使疑診EOS新生兒抗生素使用率減少了6.8%，且未增加不良臨床轉(zhuǎn)歸發(fā)生率及最終EOS診斷率。其中，研究組住院時間較長可能與其入院時SRC評分較高相關(guān)，這與Arora等［17］研究結(jié)果一致。同時，血培養(yǎng)檢驗率亦隨著抗生素使用的減少而下降，其中歸類到常規(guī)護理及觀察組的血培養(yǎng)檢驗率下降明顯，減少了醫(yī)療成本及采血量增加所致醫(yī)源性貧血的風險。因此，在密切監(jiān)測、不增加疑診EOS病例延遲治療風險的前提下，SRC可減少疑診EOS患兒的抗生素使用率、降低血培養(yǎng)檢驗率。

另一方面，就計算器本身而言，Pettinger等［18］指出，現(xiàn)有研究文獻并不足以驗證該模型的安全性，需要極大樣本量的回顧性研究來確定干預措施的絕對安全性，回顧性研究又將受限于不完整或錯失的觀察數(shù)據(jù)，如EOS臨床癥狀的演變及轉(zhuǎn)歸。本研究中，對照組有1例確診病例，回顧性納入SRC，其推薦管理策略為“建議經(jīng)驗性使用抗生素”，可認為SRC未遺漏確診EOS病例。SRC開發(fā)團隊的一項前瞻性研究［19］提示，根據(jù)風險計算器，基線期內(nèi)有75%的培養(yǎng)陽性病例在出生時不會接受抗生素治療，相比之下，使用美國疾病控制和預防中心2010年的指南，該比率為33%～62%，正如研究者指出，任何基于危險因素的策略都不能準確預測新生兒敗血癥，而且許多培養(yǎng)陽性敗血癥新生兒在生命早期可能沒有任何異常癥狀或體征，但SRC“遺漏”如此高比例的培養(yǎng)陽性病例，足以引起臨床醫(yī)生對SRC是否會導致個別患兒治療延誤的擔憂。減少人群抗生素使用的益處，是否超過偶爾的“遺漏”或“延遲”風險，很難量化，因為很難評估廣泛或過度使用抗生素對個人和人群的影響。因此，本研究采用觀察性研究，其過程貼近真實世界診療行為，結(jié)果提示，結(jié)合我國當前敗血癥管理指南的SRC管理，在降低抗生素使用的同時未增加患兒不良結(jié)局風險。

依從性分析提示，本研究中基線期患兒實際抗生素治療方案與SRC推薦管理意見有58.8%的重疊，引入SRC后臨床醫(yī)生依從率僅65.9%。雖然SRC已在不同的臨床環(huán)境，特別是歐美國家中進行了驗證，但缺乏任何基于發(fā)展中國家該計算器有效性和安全性數(shù)據(jù)，故本研究中臨床醫(yī)生對于將SRC納入臨床實踐持謹慎態(tài)度，可以理解。相關(guān)原因可能有：（1）我國與歐美等發(fā)達國家在母孕期GBS篩查及治療策略上有差異，EOS發(fā)病率亦不同，Benaim等［20］首次評估了活產(chǎn)新生兒EOS發(fā)病率大于0.6‰時SRC的效用，若發(fā)病率設(shè)置為2‰，SRC僅減少1%的抗生素使用，甚至會建議對21%不需要抗生素的患兒進行治療，提示隨著發(fā)病率增加，其效果將變得“次優(yōu)”；Tiskumara等［21］對亞洲地區(qū)新生兒感染的流行病學調(diào)查指出，活產(chǎn)新生兒EOS的發(fā)病率為0.72‰，而SRC能設(shè)置的最大發(fā)病率為0.6‰，即本地區(qū)新生兒實際感染風險可能被低估。（2）臨床實踐中為規(guī)避感染風險，臨床醫(yī)生依據(jù)異常實驗室結(jié)果啟動或者延長抗生素使用，以致抗生素使用率及療程居高不下，實驗室炎癥指標重要的是其陰性預測價值，不應該成為是否使用或持續(xù)使用抗生素的主要決定因素［22-23］。（3）目前，研究熱點聚焦于抗生素療程把控，國內(nèi)外相關(guān)研究均提示，短療程抗生素暴露可減少抗生素相關(guān)風險且不增加反復感染及死亡風險［12，24］，相對于面臨“遺漏”可能感染病例的近期風險，以及對于生命早期抗生素暴露所導致的遠期不良反應的暫時“忽視”，目前，“疑診即使用、盡早停藥”的觀念更為臨床醫(yī)生所接受。

本研究亦存在一定的局限性：（1）由于我院為兒童專科醫(yī)院，用于計算EOS風險評分的母孕期數(shù)據(jù)可能記錄不準確，如產(chǎn)婦體溫等，通常難以直接獲得，可能導致對實際風險評分的低估。（2）不能從出生時即進行臨床觀察，缺失研究對象入院前臨床癥狀觀察及描述，對生后早期的臨床表現(xiàn)分類存在不確定性。（3）樣本量有限，而影響抗生素使用決策因素眾多，SRC臨床實際效用可能被高估。（4）各地區(qū)間GBS篩查及產(chǎn)時抗生素管理策略、EOS發(fā)病率等差異，SRC在發(fā)展中國家是否具有可行性或需某種程度的調(diào)整需要慎重分析。

本研究提示，SRC減少了疑診EOS患兒抗生素使用率且不增加不良結(jié)局風險，但是，SRC臨床推廣的安全性尚需從住院時間、并發(fā)癥發(fā)生率和長期神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局等進一步探討，需慎重。SRC為新生兒敗血癥抗生素管理提供了“新”思路，建立符合基于我國人群特征的風險預測模型迫在眉睫。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。