胎膜早破極早產(chǎn)兒的臨床特征和主要不良結(jié)局的預(yù)測因素分析

董會敏 宋娟 決珍珍 位樂樂 李文冬 周竹葉

（鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院新生兒科/河南省小兒腦損傷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/河南省兒科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，河南鄭州 450052）

胎膜早破 （prelabor rupture of membranes，PROM）被定義為臨產(chǎn)前發(fā)生的胎膜破裂，其中妊娠37周之前發(fā)生的胎膜早破被稱為未足月胎膜早破 （preterm prelabor rupture of membranes，PPROM）［1］。研究顯示妊娠＜37周PPROM的發(fā)生率為2%～3%，妊娠＜34周PPROM發(fā)生率低于1%［1-3］。PPROM主要引起早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染，也是早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸道或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和死亡的危險(xiǎn)因素［4］。既往研究表明，胎齡越小，出生體重越輕，生后72 h內(nèi)發(fā)生早發(fā)型敗血癥（early-onset sepsis，EOS）的風(fēng)險(xiǎn)和病死率越高［5-9］。本研究回顧性分析了PROM極早產(chǎn)兒的臨床資料，評估PROM極早產(chǎn)兒的臨床特征及其發(fā)生EOS和死亡的預(yù)測因素，旨在為PROM極早產(chǎn)兒主要不良結(jié)局的臨床防治提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2018年1月至2020年5月我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室收治的PROM且胎齡＜32周的早產(chǎn)兒的臨床資料，除外疑似先天性染色體或遺傳代謝性疾病、出生后因非感染性疾病3 d內(nèi)放棄治療和臨床資料不完整的患兒，最終共399例患兒納入研究。根據(jù)胎膜破裂至分娩的時(shí)間不同分為4組：PROM＜18 h（107例）、PROM 18 h～＜3 d（111例）、PROM 3 d～＜14 d（144例）和PROM≥14 d（37例）。另外根據(jù)生后72 h內(nèi)是否發(fā)生EOS分為EOS組（42例）和非EOS組（357例）；根據(jù)出生后3個(gè)月內(nèi)存活與否分為存活組（359例）和死亡組（40例）。

該研究已獲得鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)［（2020）醫(yī)倫審第38號］及患兒家屬的知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

PPROM的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《最新未足月胎膜早破臨床指南解讀》［2］。新生兒敗血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年版）》［10］，確診診斷需要滿足血培養(yǎng)或腦脊液培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)致病細(xì)菌。臨床敗血癥的診斷要求有臨床異常表現(xiàn)的情況下滿足下列條件中任何一項(xiàng)：（1）血液非特異性檢查≥2項(xiàng)陽性；（2）腦脊液檢查呈化膿性腦膜炎改變。根據(jù)發(fā)生敗血癥的日齡，生后72 h內(nèi)發(fā)生的為EOS，超過72 h發(fā)生的為晚發(fā)型敗血癥（late-onset sepsis，LOS）。

化膿性腦膜炎、新生兒肺炎、Ⅱ～Ⅲ期壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）的診斷均參考第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》［11］。

1.3 資料收集

收集所納入早產(chǎn)兒的臨床資料，包括母孕期一般情況：發(fā)生PROM時(shí)孕周、PROM時(shí)間、羊水情況、胎盤早剝、前置胎盤、妊娠期合并癥、胎盤病理檢查等；新生兒一般情況：性別、胎齡、出生方式、出生體重、窒息史、宮內(nèi)窘迫、機(jī)械通氣史等；以及患兒住院期間并發(fā)癥/合并癥等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（-x±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)。偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)及百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。應(yīng)用多因素logistic回歸分析PROM極早產(chǎn)兒發(fā)生EOS和死亡的預(yù)測因素。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PROM極早產(chǎn)兒的臨床特征分析

共納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒399例，其中男224例，女175例；胎齡25～31+6周，平均胎齡（29.8±1.5）周；出生體重700～2 490 g，平均出生體重（1 380±289）g。死亡40例，其中因RDS死亡16例，因肺出血死亡6例，因敗血癥死亡6例，因重癥肺炎死亡1例，因重度窒息死亡2例，因重度IVH死亡2例，因持續(xù)性肺動脈高壓死亡1例，因預(yù)后較差放棄治療后死亡6例。

399例患兒中，較常見的并發(fā)癥依次為：新生兒肺炎（126例，31.6%）、新生兒窒息（112例，28.1%）、BPD（73例，18.3%）、Ⅲ～Ⅳ級RDS（56例，14.0%）、血小板減少癥（46例，11.5%）、IVH（45例，11.3%）、LOS（44例，11.0%）、EOS（42例，10.5%）、Ⅱ～Ⅲ期NEC（39例，9.8%）、化膿性腦膜炎（14例，3.5%）、ROP（12例，3.0%）和PVL（10例，2.5%）。

PROM＜18 h、PROM 18 h～＜3 d、PROM 3 d～＜14 d及PROM≥14 d 4組間新生兒期各并發(fā)癥發(fā)生率和病死率的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 PROM不同時(shí)間各組的臨床特征比較 ［n（%）］

2.2 PROM極早產(chǎn)兒發(fā)生EOS的單因素分析

單因素分析顯示，與非EOS組相比，EOS組患兒胎齡較小，出生體重較低，Ⅲ度羊水污染比例較高，新生兒窒息和Ⅲ～Ⅳ級RDS的發(fā)生率較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 PROM極早產(chǎn)兒死亡預(yù)測因素的單因素分析

單因素分析顯示，與存活組患兒相比較，死亡組患兒出生胎齡較小，出生體重較低，新生兒窒息、Ⅲ～Ⅳ級RDS及新生兒敗血癥的發(fā)生率較高，機(jī)械通氣≥7 d的比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 PROM極早產(chǎn)兒發(fā)生EOS的多因素logistic回歸分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（胎齡、出生體重、Ⅲ度羊水污染、新生兒窒息和Ⅲ～Ⅳ級RDS）進(jìn)行多因素logistic回歸分析，顯示出生體重＜1 000 g、Ⅲ度羊水污染和Ⅲ～Ⅳ級RDS是PROM極早產(chǎn)兒發(fā)生EOS的預(yù)測因素 （P＜0.05），見表4。

2.5 PROM極早產(chǎn)兒死亡預(yù)測因素的多因素logistic回歸分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（胎齡、出生體重、Ⅲ～Ⅳ級RDS、新生兒窒息、新生兒敗血癥、機(jī)械通氣≥7 d）進(jìn)行多因素logistic回歸分析，顯示出生體重＜1 000 g、出生體重1 000～1 499 g、Ⅲ～Ⅳ級RDS及新生兒敗血癥是PROM極早產(chǎn)兒死亡的預(yù)測因素（P≤0.05），見表5。

表2 PROM極早產(chǎn)兒發(fā)生EOS的單因素分析

表3 PROM極早產(chǎn)兒死亡預(yù)測因素的單因素分析

表4 PROM極早產(chǎn)兒發(fā)生EOS的多因素logistic回歸分析

表5 PROM極早產(chǎn)兒死亡預(yù)測因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

本研究顯示，PROM極早產(chǎn)兒中，新生兒肺炎（31.6%）是最常見的并發(fā)癥，其次是新生兒窒息（28.1%）、BPD（18.3%）、Ⅲ～Ⅳ級RDS（14.0%）、血小板減少癥（11.5%）、IVH（11.3%）、LOS（11.0%）、EOS（10.5%）等。吳甜等［12］研究顯示，331例PROM早產(chǎn)兒（胎齡＜37周）中，肺炎發(fā)生率為51.1%，RDS為15.1%，窒息為14.2%，EOS為5.7%，BPD為2.4%。段順艷等［13］的一項(xiàng)多中心研究顯示，在2 889例PROM早產(chǎn)兒中，合并RDS 15.5%，敗血癥3.4%，BPD 2.9%。與之相比較，本研究中新生兒窒息、BPD及敗血癥的發(fā)生率較高，可能與研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)不同及區(qū)域差異有關(guān)。Ye等［14］研究顯示，323例伴有PROM的24～34周的早產(chǎn)兒中，19.2%（62/323）合并有早產(chǎn)兒敗血癥，本研究結(jié)果與其一致。國外Gezer等［15］對288例PROM早產(chǎn)兒研究發(fā)現(xiàn)，在胎齡29～32周的早產(chǎn)兒中，RDS發(fā)生率為27.7%，敗血癥為10.8%，IVH為9.6%，病死率為8.4%；在胎齡≤28周的早產(chǎn)兒中，RDS發(fā)生率為75.0%，敗血癥為33.9%，IVH為26.8%，病死率為53.6%，可見隨著胎齡的降低，PROM早產(chǎn)兒的并發(fā)癥的發(fā)生率及病死率隨之增加。因此，提示臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)PROM早產(chǎn)兒住院期間管理，特別關(guān)注胎齡較小的極早產(chǎn)兒或超早產(chǎn)兒，盡可能減少嚴(yán)重并發(fā)癥及不良結(jié)局的發(fā)生。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)PROM時(shí)間延長并不增加極早產(chǎn)兒的新生兒期并發(fā)癥和死亡的發(fā)生率，與既往報(bào)道一致［16-17］。Lorthe等［16］通過對胎齡24～32的PROM早產(chǎn)兒的全國性調(diào)查，發(fā)現(xiàn)PROM時(shí)間延長并不惡化新生兒預(yù)后；Manuck等［17］也研究了306例胎齡22～33周的PROM的早產(chǎn)兒，發(fā)現(xiàn)PROM時(shí)間與圍生期不良結(jié)局無相關(guān)性。此外，有學(xué)者認(rèn)為PROM新生兒的不良結(jié)局很大程度上取決于胎齡［18］，因此需要權(quán)衡早產(chǎn)與PROM時(shí)間延長帶來的風(fēng)險(xiǎn)，在應(yīng)用抗生素防治感染的同時(shí)，合理應(yīng)用宮縮抑制劑，并給予糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胎肺成熟，以期延長孕周，改善早產(chǎn)兒預(yù)后［2］。

本研究多因素logistic回歸分析顯示，超低出生體重、Ⅲ度羊水污染與Ⅲ～Ⅳ級RDS是PROM極早產(chǎn)兒發(fā)生EOS的預(yù)測因素。Palatnik等［19］研究發(fā)現(xiàn)，較低的出生體重是極早產(chǎn)兒發(fā)生EOS或死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究結(jié)果與其相一致。吳芳芳等［20］研究顯示，羊水污染是新生兒EOS的危險(xiǎn)因素之一，可能的原因?yàn)檠蛩艿教ゼS污染后，胎兒長時(shí)間處于污染的羊水中，增加了其宮內(nèi)感染的發(fā)生。Baizat等［21］研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)是EOS的預(yù)測因素，而肺表面活性物質(zhì)為RDS的有效替代治療方法，因此RDS與早產(chǎn)兒EOS的發(fā)生有一定的相關(guān)性?？赡艿脑蚴窃绠a(chǎn)兒肺部發(fā)育不成熟，易引起肺部局部感染，因早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)欠完善，最終導(dǎo)致EOS的發(fā)生。

本研究多因素logistic回歸分析顯示，極低出生體重、Ⅲ～Ⅳ級RDS、新生兒敗血癥是PROM極早產(chǎn)兒發(fā)生死亡的預(yù)測因素，這與一項(xiàng)前瞻性研究［22］結(jié)果一致。早產(chǎn)所致的較低出生體重兒因全身各個(gè)臟器未發(fā)育成熟，功能不完善，其與死亡的相關(guān)性已成為共識［19，22］。國內(nèi)吳繁等［23］與張雨生［24］的研究表明RDS是引起早產(chǎn)兒死亡的主要原因。張素娥等［25］對179例超早產(chǎn)兒的研究發(fā)現(xiàn)，PROM者使用肺表面活性物質(zhì)的比例偏低，可能的原因是PROM引起宮內(nèi)絨毛膜羊膜炎的發(fā)生率增高，宮內(nèi)炎癥反應(yīng)有利于刺激胎肺成熟［25-26］。因此PROM一定程度上降低了RDS的發(fā)生，但是伴有PROM的早產(chǎn)兒，一旦發(fā)生嚴(yán)重的RDS，加上感染的潛在因素，可能會導(dǎo)致較嚴(yán)重的不良結(jié)局［27］。因此，合理應(yīng)用產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素和生后外源性肺表面活性物質(zhì)促進(jìn)肺成熟，能夠改善PROM早產(chǎn)兒RDS的嚴(yán)重程度，降低病死率［28］。此外，PROM被認(rèn)為是引起早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染的主要因素，產(chǎn)婦生殖道細(xì)菌，如大腸埃希菌、鏈球菌等可通過上行性感染進(jìn)入羊膜腔，刺激單核-巨噬細(xì)胞分泌炎性因子，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，增加宮內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)［29-30］。國外Corchia等［27］對意大利地區(qū)2 974例極早產(chǎn)兒的研究表明，PROM增加了因新生兒感染導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)?？梢?，早產(chǎn)兒敗血癥也是引起早產(chǎn)兒死亡的主要原因之一［31］。針對合并PROM的早產(chǎn)兒，我國《新生兒敗血癥診斷和治療專家共識（2019年版）》［10］推薦對PROM≥18 h或母親確診絨毛膜羊膜炎的新生兒預(yù)防性使用抗生素。本研究為單中心回顧性分析，且樣本量有限，對研究結(jié)果可能會造成一定的偏倚。因此，有必要采用多中心的前瞻性隊(duì)列研究來驗(yàn)證相關(guān)因素對疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本研究顯示，PROM時(shí)間延長不會增加極早產(chǎn)兒新生兒期并發(fā)癥和死亡的發(fā)生率，但仍要高度重視PPROM對早產(chǎn)兒帶來的潛在感染風(fēng)險(xiǎn)。極早產(chǎn)兒不良結(jié)局，如EOS和死亡的發(fā)生與較低的出生體重、肺發(fā)育不成熟和全身感染有著密切的關(guān)系，臨床上對于有發(fā)生極早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的PROM產(chǎn)婦應(yīng)在控制感染的同時(shí)，適當(dāng)延長孕周，并促胎肺成熟，減少早產(chǎn)兒并發(fā)癥和不良結(jié)局的發(fā)生。針對存在高危因素的患兒應(yīng)早期識別并采取有效措施早期干預(yù)，提高早產(chǎn)兒生存率。