方紅軍 胡文靜 馮枚 王平 廖紅梅

論 著

自身免疫性腦炎患兒的臨床鑒別診斷以及治療分析

方紅軍 胡文靜 馮枚 王平 廖紅梅

目的探討自身免疫性腦炎（AE）患兒的臨床鑒別診斷以及治療。方法選擇湖南省兒童醫(yī)院兒科2011年至2016年4月收治的50例AE患兒作為研究對(duì)象，采用回顧性分析法對(duì)其臨床鑒別診斷及治療進(jìn)行分析。結(jié)果50例患者中抗電壓-門控鉀通道（VGKC）腦炎10例，抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎8例，邊緣葉腦炎32例；3組在臨床特征、核磁共振（MR）檢查、腦脊液檢測(cè)、免疫腫瘤治療效果指標(biāo)檢測(cè)等方面均存在差異性，可以用這些指標(biāo)進(jìn)行AE的臨床鑒別診斷。分析入選患兒的治療和預(yù)后結(jié)果顯示，其中預(yù)后良好13例，復(fù)發(fā)8例，繼發(fā)癲癇16例，有認(rèn)知障礙9例，有精神障礙4例。結(jié)論AE的分類較廣，其發(fā)病原因較廣，需要輔助臨床特征、MR檢查、腦脊液檢測(cè)、免疫腫瘤治療效果指標(biāo)檢測(cè)等方法對(duì)其進(jìn)行臨床鑒別診斷，進(jìn)而實(shí)施針對(duì)性的治療，以提高AE的治療效果。

自身免疫性腦炎； 鑒別診斷； 針對(duì)性治療

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是由自身免疫功能異常而引發(fā)的免疫性疾病，在兒童中的發(fā)病率并不少見(jiàn)。AE也稱Rasmussen綜合征，是一組病因不明的小兒難治性局灶性持續(xù)發(fā)作性疾病，并有進(jìn)行性偏癱及智力低下［1-2］；臨床中主要表現(xiàn)為癲癇、精神癥狀以及認(rèn)知功能障礙等，根據(jù)其臨床類型的不同可以將其分為灰質(zhì)受累為主型、白質(zhì)受累為主型和血管炎型［3］。神經(jīng)影像學(xué)上有進(jìn)行性大腦半側(cè)萎縮，內(nèi)科治療若無(wú)效，半球切除術(shù)（hemispherectomy）可使發(fā)作好轉(zhuǎn)，并防止大腦病變損傷進(jìn)一步惡化［4］。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科所報(bào)道的一項(xiàng)科研結(jié)果認(rèn)為，因不明原因引發(fā)的腦炎患兒中抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎的比例高達(dá)16.2%［5］。因此，對(duì)本院收治的AE患兒的臨床鑒別診斷及治療資料進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

表1 18例自身免疫性腦炎患兒按不同抗原類型分類的分析結(jié)果

表2 32例邊緣葉腦炎患兒按疾病分類的分析結(jié)果

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院兒科2011年至2016年4月收治的50例AE患兒作為研究對(duì)象，采用回顧性分析法對(duì)其臨床鑒別診斷及治療進(jìn)行分析。50例患兒中男性36例，女性14例，年齡5 d～7歲，平均年齡（1.25±1.25）歲；病程為1～31 d，平均病程為（5.25±1.25）d。

1.2 研究方法 記錄所有入選患兒的臨床診斷、臨床表現(xiàn)、治療資料等，針對(duì)不同類型自身免疫性腦炎實(shí)施診斷鑒別和治療分析。對(duì)所有入選的患兒臨床診斷和治療資料實(shí)施統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。

1.2.1 查體 檢查患者的睜眼刺痛、言語(yǔ)交流、瞳孔反射、鼻唇溝對(duì)稱情況、四肢肌肉張力、刺痛、肱二頭肌以及肱三頭肌的反射情況。

1.2.2 影像學(xué)檢查 對(duì)患者進(jìn)行頭顱核磁共振（MR）檢查以及數(shù)字X線攝影（DR）胸片檢查。

1.2.3 腹部B超 對(duì)患者進(jìn)行腹部B超檢測(cè)，檢測(cè)患者深靜脈。

1.2.4 心臟彩超 對(duì)患者進(jìn)行心臟彩超檢測(cè)。

1.2.5 實(shí)驗(yàn)室檢查 對(duì)患者進(jìn)行乙肝三項(xiàng)、甲狀腺功能等實(shí)驗(yàn)室檢查。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) ① 患者亞急性起病，3個(gè)月內(nèi)病情迅速發(fā)展，表現(xiàn)為記憶力障礙以及精神癥狀，檢查提示邊緣系統(tǒng)受累。② 雙側(cè)局限顳葉內(nèi)側(cè)T2加權(quán)，磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）異常信號(hào)。③ 腦脊液細(xì)胞增多或者腦電圖顯示顳葉病理性放電。④ 排除其他病因。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間數(shù)據(jù)比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AE不同抗原類型分析結(jié)果 本研究患者中，10例為抗電壓-門控鉀通道（VGKC）腦炎，8例為抗NMDAR腦炎，對(duì)兩種類型結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)分析，結(jié)果顯示兩種AE在臨床特征、MR和腦脊液檢查及免疫腫瘤治療效果指標(biāo)檢測(cè)等方面均存在差異。詳見(jiàn)表1。

2.2 邊緣葉腦炎疾病分析結(jié)果 本研究中針對(duì)邊緣葉腦炎的鑒別診斷進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)不同類型的腦炎患兒在其臨床特征、MR、腦脊液檢測(cè)方面均具有一定的差異，這些對(duì)判定診斷結(jié)果具有重要的意義。詳見(jiàn)表2。

2.3 治療預(yù)后結(jié)果分析 分析所有入選患兒治療預(yù)后結(jié)果顯示，其中預(yù)后良好13例，復(fù)發(fā)8例，繼發(fā)癲癇16例，有認(rèn)知障礙9例，有精神障礙4例。詳見(jiàn)表3。

表3 50例自身免疫性腦炎患兒治療預(yù)后結(jié)果分析

3 討論

3.1 AE診斷鑒別 AE的疾病類型相對(duì)較多，通常情況下，其會(huì)以抗體或炎癥的形式存在于機(jī)體當(dāng)中，而當(dāng)急性起病后，則會(huì)引發(fā)機(jī)體出現(xiàn)一系列的臨床癥狀［6］。AE是由于自身免疫對(duì)神經(jīng)中樞系統(tǒng)抗原產(chǎn)生反應(yīng)而引發(fā)的疾病，其通常表現(xiàn)為急性癲癇或亞急性癲癇、認(rèn)知障礙和精神障礙等［7］。目前AE分為神經(jīng)元內(nèi)抗原抗體、細(xì)胞表面抗原/突觸抗原抗體和其他未知抗體3種類型［8］。其中神經(jīng)元內(nèi)抗原抗體包含Ma2、Ri、Yo、Hu、GAD、CV2幾種類型，其中細(xì)胞表面抗原/突觸抗原抗體包含NMDAR、mGluR5、LGI1、Caspr2、GABA、AMPA1、AMPA2、IgLON5幾種類型。因此，對(duì)AE的鑒別診斷至關(guān)重要。邊緣性腦炎是AE中的一種，也是臨床發(fā)病率最高的一種腦炎。邊緣性腦炎具有副腫瘤性自身抗體和AE抗體兩種類型，其中AE一般在臨床上按照特點(diǎn)分為前驅(qū)期、精神病期、無(wú)反應(yīng)期、不隨意運(yùn)動(dòng)期、緩解恢復(fù)期。在兒童主要以癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)異常。因此，對(duì)兒童AE診斷過(guò)程中，也可以結(jié)合兒童的臨床表征對(duì)其進(jìn)行AE類型的區(qū)分，進(jìn)而進(jìn)行針對(duì)性的治療。

本組患兒主要為抗VGKC腦炎、抗NMDAR腦炎和邊緣葉腦炎,表明不同類型AE患兒的臨床特征、輔助檢查等方面存在一定的差異性。因此，在對(duì)AE患兒進(jìn)行臨床診斷鑒別的過(guò)程中可以根據(jù)診斷檢測(cè)和輔助檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行判定，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)治療。此外，從本研究結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)，目前我國(guó)AE發(fā)病中以抗VGKC腦炎、抗NMDAR腦炎和邊緣葉腦炎的發(fā)病臨床最高。其中張淑芹等［9］在其研究中也指出，抗原性腦炎是目前我國(guó)國(guó)內(nèi)AE發(fā)病率最高的類型。因此，臨床上在對(duì)AE患兒進(jìn)行鑒別診斷的過(guò)程中也可以首先考慮臨床發(fā)病率最高的抗VGKC腦炎、抗NMDAR腦炎和邊緣葉腦炎；如果是3種中的一種，再進(jìn)一步判定其類型，如果不是則根據(jù)不明原因AE進(jìn)行進(jìn)一步診斷檢測(cè)，以提高臨床對(duì)AE的診斷鑒別率，為臨床治療提供保障。

3.2 AE治療預(yù)后 近幾年隨著臨床醫(yī)學(xué)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究重視程度的增加，大家對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病與自身抗體相關(guān)的研究也明顯增加，為進(jìn)一步早期診斷AE提供了基礎(chǔ)，同時(shí)也有利于對(duì)疾病的預(yù)后處理［10］。本研究對(duì)所有入選的患者進(jìn)行了AE的早期診斷鑒別，進(jìn)而有針對(duì)性地進(jìn)行了治療，結(jié)果預(yù)后良好13例，復(fù)發(fā)8例，繼發(fā)癲癇16例，有認(rèn)知障礙9例，有精神障礙4例。其中對(duì)9例認(rèn)知障礙患兒預(yù)后采用了康復(fù)治療，4例精神障礙患兒采用了抗精神病類藥物，8例復(fù)發(fā)患兒繼續(xù)治療自身免疫性腦炎。

對(duì)自身免疫性腦炎的治療可以采用個(gè)體化治療，因此，需根據(jù)不同類型的AE實(shí)施針對(duì)性治療。其中對(duì)于病毒感染性邊緣性腦炎的治療方案一般是抗病毒處理和免疫處理，抗病毒處理目前臨床上一般采用阿昔洛韋治療，＞12歲的兒童10 mg/kg，每8 h注射1次，＜12歲的兒童500 mg/m2，每8 h注射1次，其中免疫處理采用類固醇類藥物治療或靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）進(jìn)行治療。對(duì)于自身抗體介導(dǎo)邊緣性腦炎患兒采用免疫治療的方法，分為免疫一線治療和免疫二線治療，以逐層級(jí)治療的方式對(duì)患兒實(shí)施治療。其中本研究中免疫一線治療采用的是IVIG、甲潑尼龍，如果治療無(wú)效則采用血漿置換治療；免疫二線治療采用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤，進(jìn)而完成深層次的AE治療。在免疫二線治療的過(guò)程中需要注意以下3點(diǎn)：第一，靜滴甲潑尼龍和免疫球蛋白5 d后無(wú)效，啟用環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗聯(lián)合治療有效；第二，抗NMDAR腦炎一線治療失敗后，單用利妥昔單抗375 mg/m2治療有效；第三，利妥昔單抗375 mg/m2聯(lián)合每月1次環(huán)磷酰胺750 mg/m2和免疫球蛋白治療有效。

綜上所述，AE的分類較廣，其發(fā)病原因較廣，需要輔助臨床特征、MR檢查、腦脊液檢測(cè)、免疫腫瘤治療效果指標(biāo)檢測(cè)等方法對(duì)其進(jìn)行臨床鑒別診斷，進(jìn)而實(shí)施針對(duì)性的治療，以提高AE的治療效果。

1 秦靈芝，黃月，李瑋，等.自身免疫性腦炎臨床鑒別診斷及治療研究［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016，19（23）：43-44.

2 敖然，王湘慶，郎森陽(yáng)，等.老年自身免疫性腦炎臨床特點(diǎn)分析［J］.中華老年心腦血管病雜志，2016，18（8）：799-801.

3 李瑞蓉，武素梅，李連青，等.兒童感染腦膜炎病原菌的分布和耐藥性分析［J］.實(shí)用檢驗(yàn)醫(yī)師雜志，2010，2（4）：205-208.

4 胡銀，周紅杰，許志強(qiáng)，等.右下肢無(wú)力伴短暫抽搐自身免疫性腦炎1例報(bào)道［J］.中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)，2016，24（3）：348-350.

5 李月英，楊銘華，闞秀梅，等.腦脊液酶類及白蛋白指數(shù)對(duì)兒童神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的檢測(cè)意義［J］.實(shí)用檢驗(yàn)醫(yī)師雜志，2011，3（2）：108-109.

6 胡洪濤，郭笑磊，李墨，等.抗LGi1抗體陽(yáng)性邊緣系統(tǒng)腦炎疊加Hashimoto腦炎臨床特點(diǎn)分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)（附1例報(bào)告）［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2015，32（8）：736-739.

7 陸卉，張雅靜.自身免疫性腦炎臨床鑒別診斷及治療研究［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（6）：1423-1425.

8 喬瑞君. 162例兒童流行性乙型腦炎患者臨床診斷治療分析［J］.中外醫(yī)療，2014，33（4）：52，54.

9 張淑芹，梁峰，王華，等.兒童自身免疫性腦炎認(rèn)知功能障礙的統(tǒng)計(jì)分析［J］.中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2013，30（4）：546-548.

10 譚立明，王園園，李華，等. 161例自身免疫性肝病患者相關(guān)自身抗體檢測(cè)的臨床研究［J］.免疫學(xué)雜志，2012，28（12）：1061-1064.

Clinical differential diagnosis and treatment analysis of children with autoimmune encephalitis

Fang Hongjun, Hu Wenjing, Feng Mei, Wang Ping, Liao Hongmei.
Department of Neurology, Hunan Children's Hospital, Changsha 410007, Hunan, China

ObjectiveTo investigate the clinical differential diagnosis and treatment of autoimmune encephalitis (AE).MethodsFifty patients with AE were enrolled in the pediatric department of Hunan Children's Hospital from April 2011 to April 2016. The clinical diagnosis and treatment were analyzed retrospectively.ResultsThere were 10 cases of anti-voltage-gated potassium channel (VGKC) encephalitis in 50 patients, 8 cases of N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis and 32 cases of marginal encephalitis. There were differences in clinical features, nuclear magnetic resonance (MR), cerebrospinal fluid test, and immunosuppressive therapy, which can be used to diagnose AE. Analysis of treatment and prognosis of selected children showed a good prognosis in 13 cases, 8 cases of recurrence, secondary epilepsy in 16 cases,9 cases of cognitive impairment, mental disorders in 4 cases.ConclusionsThe classification of AE is wide and its pathogenesis is more extensive. It needs to be diagnosed by clinical features such as clinical features, MR examination, cerebrospinal fluid test and immunosuppressive therapy, and then to carry out targeted treatment to improve AE treatment effect.

Autoimmune encephalitis; Differential diagnosis; Targeted therapy

2017-06-26）

（本文編輯：楊程伍 李銀平）

410007 湖南長(zhǎng)沙，湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)二科

方紅軍，Email：hyanyan82@163.com

10.3969/j.issn.1674-7151.2017.03.016

Corresponding author: Fang Hongjun, Email: hyanyan82@163.com