消渴宣痹湯或聯(lián)合碳酸鈣D3片治療氣陰兩虛型2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的臨床研究

閔令田 李 偉 王鵬翔 王 盛 糜大國(guó)

（南京中醫(yī)藥大學(xué)南通附屬醫(yī)院，江蘇南通226000）

骨質(zhì)疏松癥是2型糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥[1]，其發(fā)病緩慢，早期癥狀不明顯，到了中晚期會(huì)出現(xiàn)腰背部疼痛、脊柱變形等癥狀，且極易引起骨折[2]。以往治療2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥都是在控制血糖的基礎(chǔ)上加用抗骨質(zhì)疏松藥物，但往往藥物作用單一、遠(yuǎn)期療效不確切[3]。南通市中醫(yī)院骨傷科在全國(guó)名老中醫(yī)邵榮世教授的傳統(tǒng)驗(yàn)方基礎(chǔ)上，聯(lián)合內(nèi)分泌科專(zhuān)家共同化裁出“消渴宣痹湯”，治療氣陰兩虛型2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥，取得了一定療效，現(xiàn)將相關(guān)臨床研究報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年10月至2019年12月南通市中醫(yī)院骨傷科、內(nèi)分泌科收治的氣陰兩虛型2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法[4]分為對(duì)照組、中藥組和中藥聯(lián)合鈣劑組，每組30例。3組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、糖尿病病程等一般資料比較見(jiàn)表1，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

表1 中藥聯(lián)合鈣劑組、中藥組和對(duì)照組患者一般資料比較（±s）

表1 中藥聯(lián)合鈣劑組、中藥組和對(duì)照組患者一般資料比較（±s）

降糖措施/例男 女 二甲雙胍 胰島素中藥聯(lián)合鈣劑組 30 13 17 64.8±5.08 52.7±14.91 25.8±1.06 12 18中藥組 30 11 19 65.4±7.18 45.8±18.32 26.4±1.22 15 15對(duì)照組 30 9 21 63.5±6.20 43.9±17.67 26.1±1.12 14 16統(tǒng)計(jì)量 χ2=1.15 F=0.68 F=2.23 F=2.1 χ2=0.63 P值 0.56 0.51 0.11 0.13 0.73性別/例組別 例數(shù)平均年齡（x-±s）/歲 平均病程（x-±s）/月 平均體質(zhì)量指數(shù)（x-±s）/（kg/m2）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]，骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》[6]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]233，357、《糖尿病合并骨質(zhì)疏松中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[8]，并綜合南通市中醫(yī)院內(nèi)分泌科、骨傷科臨床證候分型經(jīng)驗(yàn)擬定。主證：（1）腰膝酸軟；（2）腰背疼痛；（3）神疲乏力；（4）口干口渴。次證：（1）下肢痿弱；（2）氣短懶言；（3）心煩；（4）手足心熱；（5）舌暗紅、苔薄白；（6）脈細(xì)。符合任意3項(xiàng)主證+次證中（5）（6）項(xiàng)及其余次證4項(xiàng)中的1項(xiàng)或多項(xiàng)，即可診斷為氣陰兩虛型2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合氣陰兩虛型2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡＞55歲；具有獨(dú)立行為、認(rèn)知能力；患者及家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤(pán)突出癥、強(qiáng)直性脊柱炎、腫瘤骨轉(zhuǎn)移及嚴(yán)重心肝腎功能不全等影響骨代謝的疾病者；前期或研究期間服用糖皮質(zhì)激素、抗癲癇藥、雌激素、肝素、孕激素、降鈣素、大量鈣劑、二磷酸鹽及氟化物等影響骨代謝的藥物者；合并嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥，包括近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝紊亂以及合并感染者；其他嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物成分過(guò)敏者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 給予常規(guī)降糖（皮下注射中長(zhǎng)效胰島素或口服二甲雙胍）聯(lián)合口服鈣爾奇D片（惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H10950030，300 mg/次，1次/d）。

2.2 中藥組 給予常規(guī)降糖（同對(duì)照組）聯(lián)合口服消渴宣痹湯。消渴宣痹湯藥物組成：熟地黃20g，山萸肉15g，枸杞子20g，淮山藥20g，太子參10g，玄參10g，天冬10g，麥冬10g，淫羊藿20g，杜仲15g，骨碎補(bǔ)15g，丹參10g，赤芍10g，鬼箭羽20g，懷牛膝15g。每日1劑，由南通市中醫(yī)院藥劑科自動(dòng)煎藥機(jī)煎取濃縮藥液300 mL，150 mL/袋，1袋/次，2次/d。

2.3 中藥聯(lián)合鈣劑組 在中藥組治療的基礎(chǔ)上加用鈣爾奇D片口服（300 mg/次，1次/d）。

3組患者均連續(xù)服藥3周后停藥1周（降糖藥物不停服，停用中藥及鈣劑），連續(xù)治療3個(gè)月后觀察療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 血清骨代謝和糖代謝指標(biāo) 治療前后檢測(cè)3組患者血清Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽（procollagen type 1 N-terminal propeptide，PⅠNP）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（βcrosslinked C-telopeptide of type 1 collagen，β-CTX）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。

3.1.2 骨密度（bone mineral density，BMD） 2組患者治療前后由同一操作人員應(yīng)用雙能X線骨密度測(cè)定儀（DPX-MD型，總骨密度變異系數(shù)1.0%）檢測(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3處、髖部股骨頸及腰椎第2-4椎體（L2-L4）的BMD。

3.1.3 中醫(yī)證候積分和臨床癥狀評(píng)分 治療前后評(píng)價(jià)3組患者的中醫(yī)證候積分和臨床癥狀評(píng)分。中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]234，358，采用積分法評(píng)價(jià)中醫(yī)證候的變化，選取糖尿病及骨質(zhì)疏松癥主證各兩項(xiàng)，即腰膝酸軟、腰背疼痛、神疲乏力、口干口渴，按照無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分。臨床癥狀評(píng)分觀察指標(biāo)為疼痛和活動(dòng)受限，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度，采用視覺(jué)模擬評(píng)分 法（visual analogue scale，VAS）分 為0～10分四個(gè)等級(jí)分值[9]。

3.2 中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 以尼莫地平法計(jì)算積分下降率：（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分×100%。治療后對(duì)3組患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：中醫(yī)證候總積分較治療前下降≥60%為顯效，下降≥30%、＜60%為有效，下降＜30%為無(wú)效。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料因研究樣本量有限，數(shù)據(jù)按接近正態(tài)分布統(tǒng)計(jì)，以（±s）表示，組間計(jì)量資料用單因素方差分析或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；組內(nèi)自身前后計(jì)量資料用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 3組患者治療前后血清骨代謝和糖代謝指標(biāo)比較 治療前，3組患者血清PⅠNP、β-CTX、HbA1c水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后組內(nèi)及組間比較結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 中藥聯(lián)合鈣劑組、中藥組和對(duì)照組患者血清骨代謝指標(biāo)與糖代謝指標(biāo)比較（±s）

表2 中藥聯(lián)合鈣劑組、中藥組和對(duì)照組患者血清骨代謝指標(biāo)與糖代謝指標(biāo)比較（±s）

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05；與中藥組治療后比較，▲P＜0.05。

Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽/（ng/mL）Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列/（ng/mL） 糖化血紅蛋白/%治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后中藥聯(lián)合鈣劑組 30 19.0±6.71 44.3±2.05*△▲ 0.5±0.05 0.2±0.02*△ 10.3±1.15 6.8±0.25*△中藥組 30 18.0±5.80 37.9±1.70*△ 0.4±0.06 0.2±0.02*△ 10.3±1.30 6.7±0.29*△對(duì)照組 30 17.0±6.26 32.2±1.49* 0.4±0.06 0.3±0.02* 10.5±1.21 8.7±0.37*組別 例數(shù)

3.4.2 3組患者治療前后BMD比較 治療前，3組患者橈骨遠(yuǎn)端1/3處、髖部股骨頸及腰椎第2-4椎處BMD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后組內(nèi)及組間比較結(jié)果見(jiàn)表3。

3.4.3 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分、臨床癥狀評(píng)分比較 治療前，3組患者中醫(yī)證候積分、臨床癥狀評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后組內(nèi)及組間比較結(jié)果見(jiàn)表4。

3.4.4 3組患者中醫(yī)證候療效比較 中藥聯(lián)合鈣劑組與中藥組總有效率相當(dāng)，均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表5。

3.5 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 3組患者在治療觀察期間肝腎功能均未出現(xiàn)重大變化，未見(jiàn)食欲下降、腹部不適等不良反應(yīng)。

表3 中藥聯(lián)合鈣劑組、中藥組和對(duì)照組患者不同部位骨密度（BMD）比較（±s） 單位：g/cm2

表3 中藥聯(lián)合鈣劑組、中藥組和對(duì)照組患者不同部位骨密度（BMD）比較（±s） 單位：g/cm2

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05；與中藥組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 例數(shù)橈骨遠(yuǎn)端1/3處BMD 股骨頸BMD L2-L4 BMD治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后中藥聯(lián)合鈣劑組 30 0.47±0.03 0.60±0.03*△▲ 0.61±0.01 0.71±0.03*△▲ 0.73±0.02 0.86±0.01*△▲中藥組 30 0.46±0.02 0.57±0.03*△ 0.60±0.02 0.68±0.01*△ 0.74±0.04 0.83±0.02*△對(duì)照組 30 0.46±0.03 0.54±0.02* 0.62±0.03 0.67±0.00* 0.74±0.03 0.80±0.01*

表4 中藥聯(lián)合鈣劑組、中藥組和對(duì)照組患者中醫(yī)證候積分和臨床癥狀評(píng)分比較（±s） 單位：分

表4 中藥聯(lián)合鈣劑組、中藥組和對(duì)照組患者中醫(yī)證候積分和臨床癥狀評(píng)分比較（±s） 單位：分

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05；與中藥組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 中醫(yī)證候積分 臨床癥狀評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后中藥聯(lián)合鈣劑組 30 8.9±1.09 3.2±1.16*△▲ 3.9±0.82 2.1±0.74*△▲中藥組 30 8.6±1.00 4.1±1.11*△ 3.8±1.10 2.8±1.15*△對(duì)照組 30 8.7±1.15 5.3±0.94* 3.9±0.76 3.3±1.32*

表5 中藥聯(lián)合鈣劑組、中藥組和對(duì)照組患者中醫(yī)證候療效比較 單位：例（%）

4 討論

中醫(yī)學(xué)并無(wú)“糖尿病性骨質(zhì)疏松癥”這一病名，按證候表現(xiàn)，糖尿病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，“骨質(zhì)疏松癥”可歸屬于“骨痿”“骨極”“骨痹”等范疇。目前針對(duì)糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的診治較為被動(dòng)，大多數(shù)患者因骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折就診。常規(guī)西藥抗骨質(zhì)疏松研究雖然機(jī)理明確，手段豐富，但缺乏對(duì)合并糖尿病患者的個(gè)體化及整體觀，且用藥療程久、費(fèi)用高，因而相當(dāng)部分患者依從性較差。

“腎為水臟，藏精主骨生髓”，中醫(yī)學(xué)在對(duì)“消渴”與“骨痿”的許多證型治療中均有其相同性和共通性[10]。消渴的發(fā)生往往因腎虛引起，而消渴的發(fā)展又會(huì)進(jìn)一步加重腎虛，因而有醫(yī)家認(rèn)為糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的病因病機(jī)是由于消渴陰虛內(nèi)熱，耗傷腎陰，病久則耗氣、傷陽(yáng)，入絡(luò)而兼瘀，其病本在腎[11]。消渴方作為我院內(nèi)分泌科治療2型糖尿病后期氣陰兩虛證患者的基礎(chǔ)方，配伍成熟，療效顯著。我們?cè)谙史交A(chǔ)上化裁，佐以益腎壯骨之品，為消渴宣痹湯。方中熟地黃藥性滋膩，守而不走，補(bǔ)血滋陰；山萸肉補(bǔ)益肝腎，澀精固脫；枸杞子補(bǔ)腎養(yǎng)肝，陰陽(yáng)并補(bǔ)偏于補(bǔ)陰，既可強(qiáng)筋健骨，又善治消渴。上三藥共為君藥，奏填補(bǔ)真陰、益腎壯骨之效。山藥、太子參、玄參、天冬、麥冬等五藥同用，益氣養(yǎng)陰、生津止渴；淫羊藿、杜仲、骨碎補(bǔ)三藥協(xié)同，補(bǔ)腎壯骨、宣痹止痛。上八味共為臣藥。任繼學(xué)教授認(rèn)為消渴病久，本元虛損，氣虛則血疲，陰虛則血澀，久病久虛皆可入絡(luò)，導(dǎo)致血瘀[12]。丹參活血通經(jīng)、散瘀止痛；鬼箭羽“破陳血”，活血通絡(luò)、推陳致新；赤芍清熱涼血、散瘀止痛。三藥活血散瘀止痛，佐助全方活血祛瘀、強(qiáng)健筋骨。懷牛膝補(bǔ)腎強(qiáng)骨，引諸藥下行。經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)及臨床研究證實(shí)，方中枸杞子、山萸肉、山藥、牛膝、天冬、麥冬、鬼箭羽等藥物有確定的降糖作用，同時(shí)淫羊藿、杜仲等中藥提取物對(duì)于2型糖尿病引起的骨質(zhì)疏松癥也有一定的治療作用[13-14]。組方不僅遵循了傳統(tǒng)的配伍規(guī)律，而且有充分的現(xiàn)代藥理研究基礎(chǔ)。

PⅠNP是骨質(zhì)中Ⅰ型膠原合成和沉積過(guò)程的中間產(chǎn)物，其血清水平反映成骨活躍程度；β-CTX是骨膠原降解的中間產(chǎn)物，其血清水平能夠反映破骨細(xì)胞的活性及骨吸收的活躍程度[15]。根據(jù)國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)（IOF）的敏感性推薦[15]，筆者選擇PⅠNP為成骨指標(biāo)、β-CTX為骨吸收指標(biāo)。HbA1c是紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)下，非酶促反應(yīng)形成糖基化的終產(chǎn)物，合成過(guò)程與血糖濃度存在直接關(guān)聯(lián)，其能反映患者抽血前3個(gè)月的血糖水平[16]。我們選擇治療前后的HbA1c作為衡量機(jī)體糖代謝的指標(biāo)。本研究結(jié)果表明，治療后中藥組、中藥聯(lián)合鈣劑組PⅠNP及β-CTX的改善均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），且中藥聯(lián)合鈣劑組較中藥組PⅠNP提升更多，提示本方聯(lián)合鈣劑具有更佳的成骨療效。3組患者治療后HbA1c水平均較治療前明顯下降，中藥組、中藥聯(lián)合鈣劑組效果更為明顯，提示消渴宣痹湯能夠進(jìn)一步增強(qiáng)常規(guī)降糖（皮下注射中長(zhǎng)效胰島素或口服二甲雙胍）的療效。

對(duì)骨密度和中醫(yī)證候、臨床癥狀評(píng)分的觀察結(jié)果表明，加用消渴宣痹湯可以提高糖尿病性骨質(zhì)疏松癥患者骨密度，改善疼痛、活動(dòng)受限、腰膝酸軟、神疲乏力、口干口渴等癥狀，與鈣劑聯(lián)合使用效果更佳。提示后期我們可以在方藥化裁中辨證加入含鈣量豐富的血肉有情之品，以增強(qiáng)療效。本研究收集的樣本規(guī)模小，觀察時(shí)間略短，因此結(jié)果可能存在偏差。下一步擬擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)觀察期，同時(shí)在細(xì)胞、分子層面更深入研究方藥可能存在的多靶點(diǎn)作用機(jī)制。