循證案例：特利加壓素低鈉血癥的治療與預(yù)防

夏睿琦，曾曉清，陳世耀,2

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心

特利加壓素是內(nèi)源性加壓素的合成類似物，主要作用為收縮內(nèi)臟血管及平滑肌，可以減少肝臟血流量和降低門靜脈壓力，是肝硬化伴食管胃靜脈曲張破裂出血患者的一線用藥。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括高血壓、腹痛、惡心、腹瀉、頭痛等[1]，本文介紹1例使用特利加壓素治療后血鈉水平明顯下降并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的病例，就其循證醫(yī)學(xué)背景下的治療進(jìn)行探討，總結(jié)該患者的治療經(jīng)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果，報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男，65歲，因“反復(fù)便血3個(gè)月，嘔血1 d”入院?；颊呒韧幸腋魏蟾斡不?0年，直腸惡性腫瘤造瘺術(shù)后7年，糖尿病胰島素治療，高血壓氨氯地平治療。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：Hb 94 g/L，WBC 1.84×109L-1，BPC 64×109L-1；凝血功能：PT 16.0 s，INR 1.4；肝腎功能電解質(zhì)：TB 34.3 μmol/L，Alb 35 g/L，ALT 102 U/L，Scr 32 μmol/L；血鈉 142 mmol/L。增強(qiáng)CT示：肝硬化、脾腫大、肝臟多發(fā)腫瘤、門靜脈癌栓、食管胃靜脈曲張、少量腹腔積液。入院診斷：食管胃靜脈曲張破裂出血；乙肝后肝硬化失代償期，Child-Pugh B級(jí)(8分)，終末期肝病模型(MELD)評(píng)分13分；肝惡性腫瘤。入院后即予PPI、抗生素、奧曲肽和特利加壓素(1 mg/q6h)治療。第4天患者出現(xiàn)手抖、乏力、煩躁、譫妄，檢查發(fā)現(xiàn)血鈉109 mmol/L；Hb 80 g/L；血氨 20 μmol/L；血糖 7.8 mmol/L；血鉀 3.3 mmol/L；頭顱CT平掃(-)。

2 臨床問(wèn)題及診療證據(jù)

近年來(lái)陸續(xù)有報(bào)道在使用特利加壓素治療時(shí)發(fā)生低鈉血癥[2]。肝硬化失代償期患者易發(fā)生低鈉血癥，并發(fā)低鈉性腦病易被誤診為肝性腦病而忽略了血鈉的變化，在使用特利加壓素時(shí)更需要加強(qiáng)患者血鈉水平的管理[3]。因此,如何預(yù)測(cè)并預(yù)防特利加壓素低鈉血癥的發(fā)生，以及發(fā)生低鈉血癥如何有效治療成為了肝硬化患者使用特利加壓素治療中需要解決的問(wèn)題。

2.1 肝硬化患者使用特利加壓素后低鈉血癥的發(fā)生特利加壓素，別名三甘氨?；嚢彼峒訅核兀隗w內(nèi)降解產(chǎn)生活性代謝物賴氨酸—加壓素，具有血管加壓素的生理活性。一方面，特利加壓素通過(guò)激活血管平滑肌V1受體，收縮內(nèi)臟血管及平滑肌，減少肝臟血流量和降低門靜脈壓力，成為指南推薦治療肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥食管胃靜脈曲張破裂出血(esophageal-gastro variceal bleeding，EGVB)的一線藥物[4-5]，并且是唯一已顯示可降低急性出血死亡率的藥物[6]。另一方面，肝硬化患者由于內(nèi)臟動(dòng)脈擴(kuò)張和動(dòng)脈充盈不足，導(dǎo)致有效動(dòng)脈容量降低，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，非滲透性釋放抗利尿激素，使鈉水重吸收增加，有發(fā)生稀釋性低鈉血癥的基礎(chǔ)[7]；使用特利加壓素后，血管平滑肌V1受體激活，導(dǎo)致血流重分布、動(dòng)脈壓和腎灌注增加，使鈉排泄增加，同時(shí)激活腎集合管V2受體，導(dǎo)致cAMP升高，刺激蛋白激酶A從而激活水通道蛋白AQP2，釋放抗利尿激素，使水清除減少、重吸收增加，兩條途徑共同誘發(fā)稀釋性低鈉血癥[1,8]。

早在1986年[9]就有特利加壓素用于食管靜脈曲張出血治療的報(bào)道，綜合近年來(lái)的一些臨床研究[10-15]可以看到，特利加壓素低鈉血癥在EGVB患者中發(fā)生率為12%～67%(見(jiàn)表1)。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)[16]將特利加壓素20～160 μg/h，最大輸注速率為4 mg/d應(yīng)用于感染性休克患者，特利加壓素組(n=312)8.5%發(fā)生了低鈉血癥。2003年Solanki等[17]開(kāi)展了特利加壓素用于肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)患者的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，但研究未關(guān)注血清鈉水平的變化，歷年來(lái)多項(xiàng)類似研究也均未觀測(cè)到低鈉相關(guān)不良反應(yīng)，可能與納入患者的基線狀態(tài)相關(guān)[18]。2007年針對(duì)無(wú)HRS的肝硬化腹水患者的一項(xiàng)臨床研究[19]納入了11例非難治性腹水和8例難治性腹水患者接受特利加壓素(2 mg)治療，4例非難治性腹水患者接受安慰劑治療，結(jié)果顯示特利加壓素組患者的腎功能均改善(P<0.005)，尿鈉濃度均升高(P<0.005)，近年另一項(xiàng)將特利加壓素(3.4 mg/24 h)應(yīng)用于難治性腹水患者的臨床研究[20]也觀察到同樣的結(jié)果，兩項(xiàng)研究均未檢測(cè)用藥后血清鈉的水平，但尿鈉水平的顯著升高提示特利加壓素增加水重吸收與鈉排泄的作用，隨著特利加壓素臨床適應(yīng)證的不斷擴(kuò)大，可以發(fā)現(xiàn)特利加壓素低鈉血癥在不同疾病以及不同患者群中的發(fā)生率均不同，需要更多的臨床研究進(jìn)步探索，在獲得更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)之前，臨床應(yīng)用特利加壓素應(yīng)當(dāng)警惕稀釋性低鈉血癥的發(fā)生。

2.2 特利加壓素低鈉血癥的預(yù)測(cè)因素綜合近年來(lái)探究特利加壓素低鈉血癥發(fā)生預(yù)測(cè)因素的一些臨床研究[10-15](見(jiàn)表1)，可以發(fā)現(xiàn)較高的基線血鈉水平、偏低的Child-Pugh評(píng)分和MELD評(píng)分是特利加壓素低鈉血癥發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。在患有晚期肝病和基線血鈉水平低的患者中，內(nèi)源性血管加壓素很可能已經(jīng)激活了大量分布在腎臟的V2受體，但對(duì)于肝功能不全較輕(Child-Pugh評(píng)分和MELD評(píng)分較低)且血鈉水平正常或偏高的患者，情況恰恰相反，因此此類患者應(yīng)用特利加壓素后，其對(duì)V2受體的激動(dòng)作用可導(dǎo)致額外的、顯著的抗利尿作用，使水清除減少、水重吸收增加，導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥[15]。一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究[12]納入了在特利加壓素治療后88例發(fā)生低鈉血癥和176例未發(fā)生低鈉血癥的肝硬化患者，通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)，基線血清鈉是低鈉血癥的獨(dú)立陽(yáng)性預(yù)測(cè)因子，基線血清肌酐、乙型肝炎(HBV)、糖尿病、肌酐和入院時(shí)休克的存在是獨(dú)立陰性預(yù)測(cè)因子(P<0.05)。也有研究[10-14]發(fā)現(xiàn)，較小的年齡、較低的基線總膽紅素、肌酐和凝血酶原時(shí)間，在與特利加壓素低鈉血癥發(fā)生率的相關(guān)性分析中，也有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，對(duì)于特利加壓素的使用療程和劑量與低鈉血癥發(fā)生的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，Xu等[10]的一項(xiàng)多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，特利加壓素的劑量[14 mg (1～121 mg)]與低鈉血癥的發(fā)生顯著相關(guān)(P=0.04)，而使用的療程與低鈉血癥的發(fā)生無(wú)關(guān)(P=0.158)，而Yim等[13]的一項(xiàng)回顧性分析表明，長(zhǎng)療程(>5 d)使用特利加壓素是低鈉血癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Chang等[21]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，在治療EVB后不良反應(yīng)發(fā)生率方面，低劑量特利加壓素組與高劑量組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，還需要更大樣本量、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步探索特利加壓素的使用療程和劑量是否與低鈉血癥發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。

表1 關(guān)于特利加壓素低鈉血癥發(fā)生率與預(yù)測(cè)因素的臨床研究Tab 1 Clinical studies on the incidence and predictive factors of Terlipressin hyponatremia

2.3 特利加壓素低鈉血癥的處理臨床研究[13,15]表明，對(duì)于輕-中度低鈉血癥(110 mEq/L<血清鈉<130 mEq/L或較基線水平降低<10 mEq/L)，停用特利加壓素后95%患者血清鈉水平會(huì)迅速恢復(fù)，無(wú)需使用高滲鹽水。同時(shí)，限制液體入量(1～1.5 L/d)是肝硬化相關(guān)低鈉血癥的一線治療方法，應(yīng)將24 h入水量控制在較24 h出水量低500 ml/d，即達(dá)到負(fù)平衡狀態(tài)[22-23]。但也有臨床研究表明，單純限制液體入量療效有限，如果在24～48 h內(nèi)血鈉水平未改善，則應(yīng)考慮其他選擇[24]。

若低鈉血癥未得到及時(shí)治療，發(fā)展為重度低鈉血癥(血清鈉<110 mEq/L或較基線水平降低>10 mEq/L)時(shí)，可考慮高滲鹽水的使用，但要注意的是高滲鹽水可能會(huì)導(dǎo)致腹水、水腫或肺水腫惡化，更重要的是血鈉的快速、過(guò)度糾正可能導(dǎo)致滲透性脫髓鞘綜合征(ODS)。因此，高滲鹽水主要適用于重度低鈉血癥或有癥狀的，如癲癇發(fā)作、心肺窘迫或昏迷的患者。高容量性低鈉血癥的治療還包括謹(jǐn)慎糾正低鉀血癥，具有滲透活性的鈉和鉀是可交換的，并且當(dāng)補(bǔ)充的鉀進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞內(nèi)鈉沿相反方向移動(dòng)，甚至在無(wú)外源給藥的情況下，血清鈉也會(huì)升高，因此在不考慮血鈉升高的情況下一味糾正低鉀血癥也可能會(huì)導(dǎo)致低鈉血癥的快速、過(guò)度糾正，從而導(dǎo)致ODS[7]。

有趣的是，多數(shù)臨床研究與綜述將低鈉血癥描述為使用特利加壓素的并發(fā)癥，而一項(xiàng)澳大利亞的回顧性隊(duì)列研究[25]報(bào)道了使用特利加壓素(0.5～1 mg)/6 h與200 ml 20%白蛋白靜脈內(nèi)聯(lián)合給藥治療肝衰竭后低鈉血癥的有益作用。接受特利加壓素治療組(n=23)血清鈉較基線水平(中位數(shù)120 mmol/L)顯著增加至131 mmol/L(P<0.001)，研究者認(rèn)為，血清鈉水平的改善可能是由于低劑量特利加壓素和白蛋白的同時(shí)給藥所致。因此，對(duì)晚期肝功能衰竭、中-重度低鈉血癥的患者，在傳統(tǒng)治療方案失敗的情況下謹(jǐn)慎地使用特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療可能有其潛在的優(yōu)勢(shì)，值得進(jìn)一步的探索。

3 該患者治療情況及結(jié)果

本例患者具有較高的基線血鈉水平(137 mmol/L)和較低的Child-Pugh評(píng)分和MELD評(píng)分(分別為8分和13分)，這與上述特利加壓素低鈉血癥預(yù)測(cè)因素吻合，我們分析患者煩躁、譫妄等癥狀可能由使用特利加壓素導(dǎo)致的低血鈉造成，因此立即停止使用該藥，控制液體入量1～1.5 L/d；考慮到患者血鈉109 mmol/L已屬于嚴(yán)重低鈉血癥(血清鈉水平<110 mmol/L)，予10%濃-氯化鈉注射液2支+0.9%氯化鈉注射液500 ml靜滴。治療后患者血鈉逐步回升(見(jiàn)圖1)。隨后接受胃鏡下食管靜脈曲張?zhí)自委熜g(shù)及胃底曲張靜脈組織黏合劑治療術(shù)。至入院第7天血鈉水平為136 mmol/L。

圖1 本例患者血清鈉水平隨特利加壓素的使用迅速下降，但在治療第4天上午(D4-1)終止特利加壓素后迅速上升 Fig 1 The serum sodium level decreased rapidly with Terlipressin use, but increased rapidly after Terlipressin was terminated on the morning of the fourth day

4 總結(jié)

特利加壓素低鈉血癥在不同疾病狀態(tài)發(fā)生率不同，雖然總體來(lái)說(shuō)發(fā)生率不高，但臨床醫(yī)師應(yīng)警惕這種風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于EGVB的患者，無(wú)論是否聯(lián)合內(nèi)鏡治療，較低的MELD評(píng)分和較高的血鈉基礎(chǔ)水平是發(fā)生特利加壓素低鈉血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于特利加壓素治療的最大累積劑量與最長(zhǎng)連續(xù)運(yùn)用時(shí)間還需要進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性研究。盡管特利加壓素停藥后血鈉水平可自發(fā)恢復(fù)正常，但對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷可能是不可逆的，因此，對(duì)急性出血的靜脈曲張患者，需要仔細(xì)評(píng)估患者肝腎功能再運(yùn)用特利加壓素，發(fā)生特利加壓素低鈉血癥后，應(yīng)立即停止特利加壓素使用，密切監(jiān)測(cè)電解質(zhì)水平，慎重運(yùn)用高滲鹽水并謹(jǐn)慎糾正低血鉀，以防止可能的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。