吡咯并吖啶衍生物的生化原理及抗腫瘤代謝機(jī)制

湯雷

【關(guān)鍵詞】吡咯并吖啶;抗腫瘤代謝機(jī)制;研究

吡咯并吖啶衍生物是一種結(jié)構(gòu)中含有氧原子的四元環(huán)醚化合物，其衍生物在自然界中廣泛存在;其特殊的空間結(jié)構(gòu)在藥物合成中起著重要作用。不僅是許多合成藥物中的重要基團(tuán)，而且是一些具有生物活性的天然產(chǎn)物中最基本的結(jié)構(gòu)。其衍生物在醫(yī)藥、生物、材料等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在醫(yī)藥、材料等方面有著廣泛的應(yīng)用。在新藥的開(kāi)發(fā)中吡咯并吖啶衍生物結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)具有巨大的潛力和廣闊的發(fā)展前景。大多數(shù)吡咯并吖啶衍生物具有藥物和生理活性。吡咯并吖啶衍生物的結(jié)構(gòu)特征對(duì)藥物前體的篩選和優(yōu)化具有指導(dǎo)作用。正是吡咯并吖啶衍生物的大量應(yīng)用，引起了越來(lái)越多的有機(jī)化學(xué)家和藥物化學(xué)家的關(guān)注，并在一定程度上促進(jìn)了吡咯并吖啶衍生物學(xué)的發(fā)展。隨著這一領(lǐng)域研究的深入，進(jìn)一步挖掘其吡咯并吖啶衍生物結(jié)構(gòu)的功能，將對(duì)藥物開(kāi)發(fā)和人類健康做出更大的貢獻(xiàn)。

一、吡咯并吖啶衍生物的合成

吡咯并吖啶衍生物由于其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在藥物和有機(jī)合成方面有著廣泛的應(yīng)用。這類化合物的研究是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，在有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域受到了許多學(xué)者的關(guān)注。本文簡(jiǎn)要介紹了幾種常見(jiàn)吡咯并吖啶衍生物的合成方法。

（一）以1-乙酸基環(huán)己烷甲酰氯為原料合成

采用重氮甲氧酸催化分解法合成了3-羰基吡咯并吖啶衍生物。首先，1-乙酸環(huán)己烷甲酰氯與重氮甲氧酮提供相應(yīng)的α-重氮甲烷在醚溶液中反應(yīng)，然后以甲醇為溶劑，產(chǎn)物與KOH反應(yīng)，最后與乙酸反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。

（二）以三甲基乙烷為原料合成

3-甲基-3-吡咯并吖啶衍生物甲醇是吡咯并吖啶衍生物中最堿性的單體。其分子中含有羥基，可用于酯化、鹵化、醚化和酯交換。該單體可脫除鹵化氫、甲醇和水，可作為其他含吡咯并吖啶衍生物的前驅(qū)體。以三甲基乙烷和碳酸二甲酯為原料合成了該單體。

（三）以三羥甲基乙烷為原料合成

以，-二溴甲基丙醇為原料，在無(wú)水乙醇溶液中與氫氧化鈉進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)得到3-甲基-3-溴甲基吡咯并吖啶衍生物。具有反應(yīng)工藝簡(jiǎn)單、原料廉價(jià)易得、實(shí)用性廣、環(huán)境污染低等優(yōu)點(diǎn)。

（四）以二氯甲基酮為原料合成

以二氯甲基酮為原料，在甲醇鈉作用下醇解后，通過(guò)加熱水解進(jìn)行閉環(huán)水解，最后在酸性環(huán)境中水解3-氧雜環(huán)丁酮。該方法以二氯甲基酮為原料，總收率高，但二氯甲基酮是劇毒產(chǎn)品，在采購(gòu)、運(yùn)輸和使用過(guò)程中存在較大風(fēng)險(xiǎn)，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

（五）以氯乙酰氯為原料合成

以其他原料為原料合成了重氮酮。在堿性條件下，重氮酮與氯乙酰氯和重氮甲烷水解，通過(guò)閉環(huán)反應(yīng)得到3-氧雜環(huán)丁酮。反應(yīng)中使用重氮甲烷，重氮甲烷在加熱、著火、摩擦和撞擊時(shí)會(huì)引起爆炸。在最后一步，反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生大量的氮，造成一定的爆炸風(fēng)險(xiǎn)。因此，該方法在生產(chǎn)過(guò)程中存在很大的安全隱患，不適合中試放大。

二、吡咯并吖啶衍生物的生化原理

吡咯并吖啶衍生物的母核結(jié)構(gòu)可以作為活性基團(tuán)的生物電子行。將吡咯并吖啶衍生物的結(jié)構(gòu)引入藥物的分子結(jié)構(gòu)中，不僅可以增強(qiáng)其化學(xué)分子的剛性，而且具有良好的水溶性，降低毒性和代謝穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)吡咯并吖啶衍生物的螺環(huán)結(jié)構(gòu)取代了環(huán)丙沙星的哌嗪基，并且吡咯并吖啶衍生物對(duì)金黃色葡萄球菌的抑制濃度與環(huán)丙沙星相同，而含吡咯并吖啶衍生物類化合物在人體代謝過(guò)程中基本穩(wěn)定。目前，已有大量含吡咯并吖啶衍生物結(jié)構(gòu)的藥物分子被列出，如口服SYR抑制劑Lanraplenib、第二代酪氨酸激酶抑制劑Crenolanib、胰脂肪酶抑制劑Orlistat等。

三、吡咯并吖啶衍生物的抗腫瘤代謝機(jī)制

對(duì)于抗腫瘤藥物，有兩個(gè)方面。經(jīng)治療后，可改善機(jī)體生理病理，實(shí)現(xiàn)腫瘤疾病的治療。另一方面，藥物會(huì)引起生理生化紊亂，改變功能，對(duì)身體造成傷害，增加患者的痛苦?？鼓[瘤細(xì)胞毒藥物也會(huì)影響細(xì)胞增殖，不僅影響腫瘤組織，也影響增殖組織，包括骨髓、腸道上皮細(xì)胞、膀胱等產(chǎn)生影響。不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。藥物的有效成分是引起不良反應(yīng)的主要原因。如果化學(xué)結(jié)構(gòu)稍有變化，不良反應(yīng)就會(huì)發(fā)生顯著變化?？鼓[瘤藥物對(duì)機(jī)體的過(guò)程和不良反應(yīng)有影響。對(duì)于抗腫瘤藥物，藥物成分大多在腎外髓質(zhì)近端小管上皮細(xì)胞中。此外，脾、肺、心的濃度相對(duì)較低。此外，藥物的代謝也會(huì)影響不良反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)與代謝物之間存在一定的關(guān)系。對(duì)于抗腫瘤藥物，代謝成分的抗腫瘤作用不明顯，因此加快藥物的代謝速度可以減少不良反應(yīng)。對(duì)于吡咯并吖啶衍生物類藥物來(lái)說(shuō)，它們不會(huì)受到甲基和羥基結(jié)構(gòu)的影響，葡萄糖也會(huì)有醛基化作用，加快藥物在體內(nèi)的代謝。

體內(nèi)藥物的代謝受到代謝酶的影響，不同的人體內(nèi)的新陳代謝是不同的?；颊叩木C合情況也會(huì)影響不良反應(yīng)的發(fā)生?；颊叩娘嬍沉?xí)慣，如長(zhǎng)期飲酒會(huì)影響肝功能，肝臟會(huì)影響藥物的代謝，長(zhǎng)期低蛋白飲食會(huì)影響肝細(xì)胞的酶活性，藥物的代謝率會(huì)降低，易發(fā)生不良反應(yīng)。在病理狀態(tài)下，當(dāng)肝腎功能不全時(shí)，藥物的排泄會(huì)減慢，半衰期會(huì)延長(zhǎng)，容易發(fā)生不良反應(yīng)?？鼓[瘤藥物的給藥途徑、時(shí)間間隔、劑量和持續(xù)時(shí)間也會(huì)影響藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。因此對(duì)于年齡較大的患者，要加強(qiáng)對(duì)患者的監(jiān)測(cè)，尤其對(duì)于長(zhǎng)期治療的患者，要注意血液系統(tǒng)和肝功能，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)并做出反應(yīng)。在治療期間，有必要控制藥物劑量和時(shí)間結(jié)合病人的情況，并調(diào)整治療計(jì)劃結(jié)合病人的病情的改善，以避免對(duì)身體的傷害造成的多種藥物盡可能的結(jié)合。對(duì)于有慢性疾病的患者，用藥時(shí)要控制好慢性疾病，加強(qiáng)用藥指導(dǎo)，避免配伍或反復(fù)用藥。

結(jié)束語(yǔ)

吡咯并吖啶衍生物作為一種重要的氧雜環(huán)化合物，在有機(jī)合成和藥物合成中起著非常重要的作用。本文綜述了含吡咯并吖啶衍生物類化合物的合成及應(yīng)用方面的研究進(jìn)展，對(duì)含氧雜環(huán)化合物及藥物分子的設(shè)計(jì)合成具有一定的參考意義。

基金項(xiàng)目：滁州城市職業(yè)學(xué)院校級(jí)橫向課題（2021hxkt03）

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