慢性疼痛神經(jīng)生理機(jī)制的研究進(jìn)展*

陳華倫，周麗麗 綜述，胡 理，郭曉麗,王伍超△ 審校

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院疼痛科，重慶 400042；2.中國科學(xué)院心理研究所/中國科學(xué)院心理健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100101;3.中國科學(xué)院大學(xué)心理學(xué)系，北京 100049)

長期以來，慢性疼痛是備受關(guān)注的公共健康問題之一，影響著世界范圍內(nèi)約20%的人群，且 15%～20%的門診患者都有慢性疼痛。通常，持續(xù)或復(fù)發(fā)時間超過3個月的疼痛被定義為慢性疼痛。由于慢性疼痛的持續(xù)時間超過正?；謴?fù)時間，故失去了一般生理傷害性感受的警示作用。在國際疾病分類(ICD)-11中，慢性疼痛被具體劃分為以下7大類：(1)慢性原發(fā)性疼痛；(2)慢性癌性疼痛；(3)慢性術(shù)后痛和創(chuàng)傷后疼痛；(4)慢性神經(jīng)病理性疼痛(NP)；(5)慢性頭部和頜面部疼痛；(6)慢性內(nèi)臟疼痛；(7)慢性骨骼肌疼痛。持續(xù)性的疼痛不但會導(dǎo)致患者的食欲、睡眠質(zhì)量和工作能力下降[1]，還會增加各類情感障礙如抑郁、焦慮等的發(fā)病率[2-4]。毋庸置疑，慢性疼痛給社會和家庭帶來了巨大的疾病負(fù)擔(dān)[5]，已日益受到科研和臨床領(lǐng)域的關(guān)注。

NP是一種常見的慢性疼痛。國際疼痛研究協(xié)會世界疼痛大會(IASP)曾于1994年將NP定義為“由神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性損傷或功能障礙所引發(fā)或?qū)е碌奶弁础盵6-7]。IASP神經(jīng)病理性疼痛特別興趣小組(NeuPSIG)于2008年將該定義更新為“由軀體感覺系統(tǒng)損害或疾病導(dǎo)致的疼痛”[8-9]，其特征是中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)受損。在NP的中樞致敏機(jī)制中，有細(xì)胞因子和脊髓膠質(zhì)細(xì)胞釋放的趨化因子，但這些機(jī)制尚未得到很好的闡明[10]。由此可見，因神經(jīng)損傷所致的慢性疼痛具有某些特異性的內(nèi)在機(jī)制。當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)因創(chuàng)傷或疾病發(fā)生異常改變時，神經(jīng)纖維會自發(fā)產(chǎn)生放電沖動，投射到神經(jīng)起源部位，導(dǎo)致持續(xù)性或間歇性的疼痛反應(yīng)[11]。尤其是慢性疼痛本身作為一種應(yīng)激源，通過應(yīng)激反應(yīng)中下丘腦-垂體腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸的調(diào)控及反饋?zhàn)饔茫瑢χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的重塑產(chǎn)生了重要的影響。本文將以NP為例，概述慢性疼痛中與神經(jīng)損傷相關(guān)的特異性機(jī)制及共享的神經(jīng)生理機(jī)制，并進(jìn)一步闡明HPA軸在疼痛慢性化過程中對中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能重塑的調(diào)控。

1 與神經(jīng)損傷相關(guān)的特異性機(jī)制

有研究者提出，NP可被視為病理性神經(jīng)可塑性的一種表現(xiàn)[12]。神經(jīng)損傷后，失神經(jīng)區(qū)域的疼痛敏感性增加和神經(jīng)性疼痛的發(fā)生，失神經(jīng)皮膚再神經(jīng)支配過程中神經(jīng)支配模式的改變可能有助于神經(jīng)性疼痛的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)性疼痛的發(fā)生與支配這些區(qū)域的背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元數(shù)量的總體減少有關(guān)[13]。(1)初級感覺神經(jīng)纖維的損傷，通常產(chǎn)生陰性癥狀群，是軀體感覺系統(tǒng)受損的第一指征。周圍神經(jīng)的病變，尤其是初級感覺神經(jīng)元的損傷是導(dǎo)致陰性感覺癥狀的原因。這可能會產(chǎn)生與感覺信息相關(guān)的細(xì)胞凋亡或由于感覺神經(jīng)末梢萎縮、神經(jīng)元軸突缺失所導(dǎo)致的感覺信號轉(zhuǎn)換、傳導(dǎo)問題。由此導(dǎo)致的功能喪失可表現(xiàn)在整個感官范圍內(nèi)(如創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷所致的全肢體麻木)或者某一具體感覺模態(tài)，如由于上皮內(nèi)C纖維變性引起的溫度覺閾限升高是外周糖尿病性神經(jīng)病常見的早期表現(xiàn)。(2)神經(jīng)損傷后的神經(jīng)元異位放電活動導(dǎo)致陽性癥狀群的出現(xiàn)。研究表明，周圍神經(jīng)損傷后，炎性介質(zhì)能夠敏化和興奮傷害性感受器，導(dǎo)致相應(yīng)的感覺神經(jīng)元放電閾值降低并產(chǎn)生異位放電。神經(jīng)元異位放電活動是大多數(shù)自發(fā)痛產(chǎn)生的主要的也可能是唯一的驅(qū)動力。異位放電不僅在損傷部位發(fā)生，并由此形成神經(jīng)瘤，在更近端的神經(jīng)元軸突位點(diǎn)甚至未受損的臨近神經(jīng)元也會產(chǎn)生異位放電活動，引起自發(fā)痛。這種與受損神經(jīng)元毗鄰的未受損神經(jīng)元，通過非突觸傳遞的方式被激活的現(xiàn)象稱為假突觸傳遞。而假突觸傳遞和(或)受損神經(jīng)元感受野擴(kuò)大是引起觸誘發(fā)痛的重要原因。

2 共享機(jī)制

當(dāng)發(fā)生炎癥或損傷時，軀體感覺通路被激活。隨著時間的推移，外周和中樞發(fā)生一系列的復(fù)雜神經(jīng)病理性變化。正如其他慢性疼痛一樣，外周敏化和中樞敏化也是NP患者痛覺超敏的主要原因。

典型的外周敏化往往發(fā)生在炎癥或損傷之后，包括傷害性感受的閾限降低、對傷害性刺激的反應(yīng)興奮性增加。外部機(jī)械、熱和化學(xué)刺激通過離子通道轉(zhuǎn)化為感覺神經(jīng)元中的電壓變化，從而使機(jī)體對特定的環(huán)境刺激作出反應(yīng)。神經(jīng)損傷后所誘導(dǎo)的傳感通道激活閾限降低，包括鈉、鈣、鉀離子通道的變化是導(dǎo)致外周敏化發(fā)生的重要機(jī)制。DRG表達(dá)鈉、鈣等多種離子通道蛋白。神經(jīng)元受損后，DRG神經(jīng)元細(xì)胞膜上的電壓依賴性鈉離子、鈣離子通道會發(fā)生一系列功能和密度的改變，使得這一區(qū)域產(chǎn)生大量異常動作電位，這是引發(fā)NP的機(jī)制之一。研究表明，神經(jīng)炎癥在NP中的關(guān)鍵作用引起了對miRNA-194與NP關(guān)系的思考，其高表達(dá)能明顯減輕體內(nèi)神經(jīng)炎癥[14]?？股窠?jīng)生長因子單克隆抗體(Anti-NGF-mAbs)已被報道能明顯減輕疼痛，但其作用機(jī)制尚未完全闡明，周圍神經(jīng)生長因子參與NP的機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了安全、天然的化合物，靶向神經(jīng)生長因子，以減輕NP。徐文華[15]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠三叉神經(jīng)慢性縮窄環(huán)模型中Nav1.3表達(dá)增加，而Nav1.8和Nav1.9表達(dá)下降；Nav1.3表達(dá)增加的同時伴隨著快速復(fù)極化現(xiàn)象，這使得Navl.3能迅速從失活狀態(tài)中恢復(fù)并產(chǎn)生持續(xù)的異常放電，從而引起NP。此外，部分鈣離子通道(N、T、L型)和少量鉀通道(環(huán)核苷酸門控離子通道)的改變也在NP的產(chǎn)生中起到了一定的作用。N型電壓敏感性鈣離子通道控制著感覺神經(jīng)末梢遞質(zhì)的釋放，而采用相應(yīng)的離子通道阻斷劑能抑制異位電活動和自發(fā)性動作電位，從而改善NP。

中樞敏化是一種由傷害性感受器引發(fā)的持久性的背角神經(jīng)元突觸信息傳遞的增強(qiáng)，進(jìn)而啟動傷害性信息加工過程。在脊髓和脊髓上水平的去抑制是中樞敏化的重要機(jī)制之一。脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的極化狀態(tài)影響NP的進(jìn)展。MiRNA-155調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的極化，但其在NP中的作用尚未得到很好的研究[16]。正常情況下，機(jī)體受到傷害性刺激后，初級傳入神經(jīng)纖維末端的γ -氨基丁酸(GABA)和甘氨酸(glycine)的釋放會增加，致使脊髓背角的抑制性GABA能和甘氨酸能中間神經(jīng)元活動增強(qiáng)，并通過突觸聯(lián)系降低初級感覺神經(jīng)元的活動性，同時調(diào)節(jié)上行傳導(dǎo)的二級感覺神經(jīng)元的活動。而在NP的情況中，GABA的產(chǎn)生和釋放減少，使中間神經(jīng)元活動性減弱，導(dǎo)致其對傷害性信息的抑制減弱[17]。

此外，中間神經(jīng)元的鈉、鉀、氯離子通道協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活動增加和(或)降低，使細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)受損，細(xì)胞內(nèi)氯離子的濃度增加，會引起中間神經(jīng)元的凋亡。除了脊髓層面的去抑制機(jī)制，來自脊髓上結(jié)構(gòu)的下行疼痛調(diào)節(jié)通路也會出現(xiàn)去抑制現(xiàn)象。在腦干中，參與疼痛調(diào)節(jié)的核團(tuán)主要有中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)、藍(lán)斑、延髓頭端腹內(nèi)側(cè)中縫大核(RVM)。其中，PAG和RVM均直接接收來自脊髓背角上行的傷害性傳入神經(jīng)纖維信息，并且參與疼痛的下行抑制和易化調(diào)節(jié)過程。PAG-RVM參與的下行易化和下行抑制之間存在一種平衡，而這種平衡的打破，即下行易化功能增強(qiáng)，下行抑制功能減弱，亦是NP中樞敏化形成的機(jī)制之一。此外，作為腦中合成去甲腎上腺素的主要部位，藍(lán)斑神經(jīng)元會在應(yīng)激反應(yīng)時激活，進(jìn)而增加去甲腎上腺素的合成和分泌。但脊神經(jīng)損傷會導(dǎo)致脊髓內(nèi)去甲腎上腺素濃度升高，而預(yù)先給予α2腎上腺素拮抗劑可以增強(qiáng)損傷后的痛覺過敏，說明NP涉及腎上腺素能系統(tǒng)下行抑制功能的減弱。

3 HPA軸在疼痛慢性化中對中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)控

與神經(jīng)損傷特異相關(guān)的神經(jīng)元異位放電及繼發(fā)的外周敏化、中樞敏化是NP乃至絕大多數(shù)慢性疼痛成為持久頑固之癥的原動力。而慢性疼痛本身作為一種應(yīng)激源，亦會引起人體一系列的應(yīng)激反應(yīng)。應(yīng)激反應(yīng)是一種機(jī)體非特異性反應(yīng)，包含了兩條通路：快速的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活反應(yīng)和相對較慢的HPA軸激活反應(yīng)。其中，當(dāng)HPA軸被激活時，下丘腦室旁核釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)至垂體，從而釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)。反過來，ACTH刺激腎上腺分泌重要的應(yīng)激反應(yīng)成分——糖皮質(zhì)激素(在人類身體中是皮質(zhì)醇，在嚙齒動物身體中則是皮質(zhì)酮)。該激素能夠自然地穿過血腦屏障進(jìn)入諸如海馬、前額葉、杏仁核等腦區(qū)，并與糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR)相結(jié)合，從而發(fā)揮調(diào)控作用。應(yīng)激通過HPA軸的功能反應(yīng)參與疼痛慢性化的過程。

參與應(yīng)激調(diào)節(jié)的幾個特定腦區(qū)也參與了急性疼痛轉(zhuǎn)化為慢性疼痛的過程，這些腦區(qū)包括杏仁核、前額葉和海馬。因此，一些研究推測，這些腦區(qū)，特別是關(guān)于情感的皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)，作為一個中樞樞紐，連接了疼痛調(diào)節(jié)和應(yīng)激調(diào)節(jié)兩大方面。HPA軸可影響上述腦區(qū)的激活。如皮質(zhì)醇水平的升高可有以下作用：(1)可降低持續(xù)性傷害性刺激所引起的疼痛不適感，抑制疼痛相關(guān)腦區(qū)的激活[18]；(2)可降低疼痛閾限，抑制炎癥疼痛所誘發(fā)的前額葉的過度激活[19]；(3)在傷害性刺激的遞增模式下可增強(qiáng)海馬的激活程度[20]。這些研究表明，急性疼痛與急性應(yīng)激反應(yīng)相似，所以二者可能也具有相似的腦神經(jīng)機(jī)制，即通過抑制和(或)促進(jìn)相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)的活動，引起皮質(zhì)醇水平的增高。雖然這些研究未通過路徑分析來驗(yàn)證急性疼痛、應(yīng)激調(diào)節(jié)與皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)功能改變之間的關(guān)系，但可以大膽做出推測：急性疼痛通過皮質(zhì)醇的升高與杏仁核、前額葉和海馬的腦響應(yīng)的共同作用，引起適應(yīng)性反應(yīng)，從而保護(hù)機(jī)體逃離威脅，進(jìn)而提高機(jī)體的存活率。動物研究也得到了相似的結(jié)果。疼痛的動物研究都觀察到了一個現(xiàn)象，即皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)中出現(xiàn)了急性疼痛相關(guān)的功能改變。如傷害性刺激能誘發(fā)杏仁核和前額葉神經(jīng)元的興奮，但卻抑制了海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的活性。與電生理的結(jié)果一致，當(dāng)對大鼠給予傷害性刺激時，免疫組織化學(xué)和功能磁共振成像技術(shù)(fMRI)的研究發(fā)現(xiàn)這些腦區(qū)也出現(xiàn)了相似的激活模式。這些結(jié)果證實(shí)了急性疼痛對大腦可塑性的作用?？偠灾?，關(guān)于急性疼痛的人類和動物的實(shí)證研究表明，急性疼痛類似于急性應(yīng)激，可促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的釋放。同時，上述討論的腦區(qū)對急性疼痛和應(yīng)激刺激高度敏感，可通過前額葉和海馬調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋，表現(xiàn)出了高度的可塑性。

事實(shí)上，越來越多的證據(jù)表明，慢性疼痛與皮質(zhì)醇分泌功能障礙有關(guān)，但二者之間的關(guān)系尚未完全闡明。疼痛慢性化過程中伴隨HPA軸慢性應(yīng)激樣改變。從應(yīng)激調(diào)節(jié)的角度來看，人類和動物研究均發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激源會通過HPA軸的激活，對大腦產(chǎn)生持久的、具有破壞性的影響[21-23]。

人類神經(jīng)影像研究顯示，在不同類型慢性疼痛中，患者的大腦灰質(zhì)密度和皮層厚度均會發(fā)生不同程度的改變[24]。在不同類型的慢性疼痛群體中，慢性疼痛會導(dǎo)致杏仁核、內(nèi)側(cè)前額葉及海馬的體積縮小。在NP的情況下，除了大腦皮層下結(jié)構(gòu)之外，NP也會對大腦皮層各區(qū)域產(chǎn)生影響，如初級體感皮層、初級運(yùn)動皮層、前額葉皮質(zhì)、前扣帶回、島葉等。除了形態(tài)學(xué)上的改變以外，這些腦區(qū)的功能也相應(yīng)地發(fā)生了變化。有研究發(fā)現(xiàn)，臨床患者的基底外側(cè)杏仁核均顯示激活，這可能意味著慢性疼痛患者的中樞認(rèn)知-情感處理加工過程得到了強(qiáng)化[25]。慢性疼痛患者的疼痛強(qiáng)度似乎與內(nèi)側(cè)前額葉和海馬的過度激活相關(guān)。在臨床疼痛存在波動的情況下，內(nèi)側(cè)前額葉與邊緣系統(tǒng)(包括杏仁核和海馬)的功能連接性的增加能夠預(yù)示疼痛慢性化的發(fā)生。慢性疼痛可使皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，長期的交感神經(jīng)疼痛不僅能引起嚙齒類動物杏仁核的體積增大，而且還能使杏仁核的神經(jīng)元活性增高和樹突分支增加。同時，長期的NP也會使大鼠前額葉的體積縮小。此外，大鼠NP模型還顯示海馬神經(jīng)元的新生受到抑制，這可能也是導(dǎo)致疼痛慢性化的機(jī)制之一。有研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)運(yùn)動皮層，對慢性疼痛綜合征患者運(yùn)動皮層具有長期鎮(zhèn)痛作用[26]，然而，關(guān)于應(yīng)激調(diào)節(jié)在慢性疼痛條件下對大腦變化的影響目前仍然知之甚少。

雖然有研究提出應(yīng)激反應(yīng)中HPA軸調(diào)節(jié)和疼痛慢性化在腦結(jié)構(gòu)和功能上具有相似的調(diào)節(jié)機(jī)制，但仍不清楚應(yīng)激調(diào)節(jié)究竟能使慢性疼痛患者的大腦產(chǎn)生怎樣的變化。一項(xiàng)臨床研究考察了不良適應(yīng)性的應(yīng)激反應(yīng)對患者疼痛狀態(tài)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇水平的升高與疼痛程度的加重及海馬的體積縮小和激活增加有關(guān)[27]，這項(xiàng)研究為應(yīng)激反應(yīng)的不良適應(yīng)性在急性疼痛轉(zhuǎn)化為慢性疼痛中的作用提供了有力的證據(jù)。HPA軸在疼痛慢性化早期通常處于過度激活狀態(tài)；當(dāng)長期過度激活后，應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)會進(jìn)入疲勞狀態(tài)，從而導(dǎo)致HPA軸活性減退。盡管這種解釋仍需要進(jìn)一步的研究加以驗(yàn)證，但仍有理由相信，HPA軸的確參與了疼痛慢性化的過程。

4 展 望

神經(jīng)損傷及其所致的神經(jīng)元異位放電是慢性NP發(fā)生、發(fā)展的特有的神經(jīng)生理機(jī)制；而外周敏化和中樞敏化是NP及其他類型的慢性疼痛共享的內(nèi)在神經(jīng)機(jī)制，維持著疼痛的持久性。慢性疼痛作為應(yīng)激源又受到應(yīng)激反應(yīng)中HPA軸的激活程度的影響。HPA軸功能活性在疼痛慢性化中的差異調(diào)控著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重塑性，尤其是皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能的變化。這些生理反應(yīng)可能會幫助身體恢復(fù)健康，又或者促使疼痛狀態(tài)繼續(xù)持續(xù)下去，而持續(xù)性疼痛反過來又會加速神經(jīng)系統(tǒng)重塑，最終發(fā)展為慢性疼痛狀態(tài)。因此，探討NP形成與維持過程中應(yīng)激對腦機(jī)制的作用，并且在未來的研究可以將HPA軸的激活和皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)的變化作為特異性生物標(biāo)志物，這將有助于監(jiān)測和預(yù)防慢性NP的發(fā)生和發(fā)展[28]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，不同類型的慢性疼痛患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能重塑也表現(xiàn)出差異，不同類型的NP患者大腦灰質(zhì)密度改變不同[29]，這表明影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變可能反映了不同的個體疼痛表型。將個體疼痛反應(yīng)與個體腦影像信號關(guān)聯(lián)可能有助于將疼痛表型與疼痛基因型聯(lián)系起來，為今后的靶向治療提供理論依據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)，Anti-NGF-mAbs已被報道能明顯減輕疼痛，但其作用機(jī)制尚未完全闡明，并發(fā)現(xiàn)了安全、天然的化合物，靶向神經(jīng)生長因子，能減輕NP[30]。