非霍奇金淋巴瘤合并靜脈血栓栓塞癥患者相關(guān)因素分析*

徐燕霞，黃 靜，楊宇佳，張慧琪

(浙江省湖州市第一人民醫(yī)院血液科 313000)

淋巴瘤是一組起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤[1]。按病理類型分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(NHL)兩大類，我國(guó)以NHL發(fā)生率較高。靜脈血栓栓塞癥(VTE)是一組血栓栓塞性疾病，包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。臨床常表現(xiàn)為呼吸困難、患肢腫脹與疼痛、淤血性潰瘍等，從而降低患者的生活質(zhì)量，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至威脅患者的生命安全。VTE是淋巴瘤患者常見的死亡原因之一。有研究指出，淋巴瘤并發(fā)血栓形成患者的生存期明顯縮短[2],甚至有研究指出血栓形成是淋巴瘤患者的一種治療并發(fā)癥[3]。本文旨在分析NHL患者發(fā)生VTE的臨床特征，以及VTE發(fā)生的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，為其預(yù)防及治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年8月至2019年8月在本院就診的病理診斷為NHL的患者140例，其中男82例，女58例；發(fā)病年齡 53～87 歲，中位年齡為 65 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)診斷，所有患者均符合WHO分類的NHL診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照2016年《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南非霍奇金淋巴瘤分冊(cè)》[4]；(2)VTE患者的診斷符合《深靜脈血栓形成的診斷與治療指南(第三版)》[5]和2018版《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[6]；(3)所有患者均接受血管多普勒超聲或肺動(dòng)脈造影檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷不符合NHL診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)未接受血管超聲檢查或肺動(dòng)脈造影常規(guī)篩查；(3)臨床資料不詳。本研究遵循的程序符合2013年修訂的《世界醫(yī)學(xué)會(huì)赫爾辛基宣言》要求。所有病患簽署臨床研究知情同意書。

1.2 方法

1.2.1資料收集

本研究采用回顧性研究方法，收集近3年就診于本院的140例NHL患者的臨床資料，包括性別，病理類型[彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡細(xì)胞淋巴瘤(FL)]，疾病分期(Ann Arbor分期)，B癥狀，體重指數(shù)(BMI)，年齡，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分，是否合并冠心病、其他腫瘤、糖尿病等慢性病，有無手術(shù)或外傷史，以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查[D-二聚體、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計(jì)數(shù)(PlT)、乳酸脫氫酶(LDH)、清蛋白(Alb)]。所有實(shí)驗(yàn)室檢查標(biāo)本均為空腹靜脈血。

1.2.2VTE診斷

所有NHL患者在化療前后或隨訪過程中均有接受四肢動(dòng)靜脈血管超聲檢查或肺動(dòng)脈造影檢查，結(jié)合患者的癥狀、體征及檢查結(jié)果以判斷患者是否發(fā)生VTE。具體診斷流程遵循DVT及PE診治指南[5-6]。

1.2.3觀察指標(biāo)

(1)一般臨床指標(biāo)：查閱患者的病歷、住院或門診復(fù)查信息，觀察患者的一般臨床指標(biāo)，分析各臨床指標(biāo)與VTE事件的相關(guān)性。(2)分析相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素：采用單因素與多因素分析，分析臨床指標(biāo)與VTE發(fā)生的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。(3)特征觀察：綜合分析NHL合并VTE患者的血栓形成時(shí)機(jī)，血栓形成部位(以血管多普勒超聲或肺動(dòng)脈造影為準(zhǔn))。(4)疾病轉(zhuǎn)歸：統(tǒng)計(jì)發(fā)生VTE事件的NHL患者的治療及轉(zhuǎn)歸情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 NHL合并VTE患者的一般特征

140例NHL患者中發(fā)生VTE 18例(VTE組)，發(fā)生率為12.8%。發(fā)病年齡為44～82歲，中位年齡為63歲。男女比例為1.41∶1。VTE組患者疾病分期Ⅲ～Ⅳ期占比較高(77.8%)；一般行為狀況較差(ECOG評(píng)分3～5分)的患者比體能狀況良好(ECOG評(píng)分0～2分)并發(fā)VTE的比例明顯升高(77.8%vs.22.2%,P=0.002)。NHL發(fā)生VTE的患者，Hb<100 g/L者占比高于Hb≥100 g/L(55.6%vs. 44.4%,P<0.001)。18例NHL合并VTE的患者均出現(xiàn)D-二聚體的升高。VTE組合并有糖尿病、手術(shù)或外傷史患者分別占38.9%、33.3%，見表1。

表1 非VTE組與VTE組患者一般臨床特征比較[n(%)]

續(xù)表1 非VTE組與VTE組患者一般臨床特征比較[n(%)]

2.2 NHL發(fā)生VTE的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素分析

單因素分析示ECOG評(píng)分、疾病分期、貧血(Hb<100 g/L)，D-二聚體升高，合并糖尿病、手術(shù)或外傷史與VTE的發(fā)生有關(guān)。logistic線性回歸分析結(jié)果顯示，疾病分期(Ⅲ～Ⅳ期)，Hb<100 g/L，ECOG評(píng)分(≥3分)為影響NHL患者發(fā)生VTE事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 NHL發(fā)生VTE的logistic線性回歸分析

2.3 NHL合并VTE的發(fā)生部位及發(fā)生時(shí)間

18例VTE患者中，DVT 14例(77.8%)，DVT合并PE 1例(5.6%)，PE 3例(16.7%)；其中DVT主要發(fā)生于四肢深靜脈及頸靜脈，以上肢深靜脈和頸靜脈血栓事件居多(10例，55.6%)，其次為下肢深靜脈血栓事件(4例，22.2%)。VTE主要發(fā)生于疾病診斷后6個(gè)月內(nèi)(7例，38.9%)，發(fā)病時(shí)間超過36個(gè)月的患者4例(22.2%)，見圖1A。所有NHL患者，從診斷至發(fā)病6個(gè)月內(nèi)VTE累積發(fā)生率為5.0%，此后VTE發(fā)生率緩慢增長(zhǎng)，36個(gè)月累積發(fā)生率為10.0%，36個(gè)月后VTE發(fā)生率增長(zhǎng)較快，見圖1B。

A：VTE發(fā)生部位與形成時(shí)間；B：NHL患者VTE的累積發(fā)生率。

2.4 NHL合并VTE患者的治療及轉(zhuǎn)歸情況

14例DVT患者，給予低分子肝素(克賽100 U/kg，每天2次)皮下注射后,口服利伐沙班(1片，每天1次)抗凝治療，給予抗凝治療3個(gè)月，定期復(fù)查凝血功能、D-二聚體及血管超聲評(píng)估病情。4例PE患者，其中1例合并DVT事件，給予低分子肝素(克賽100 U/kg，每天2次)皮下注射抗凝治療，患者病情好轉(zhuǎn)出院后給予口服利伐沙班(1片，每天1次)抗凝治療，療程3～6個(gè)月，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血?dú)夥治?、凝血功能加D-二聚體評(píng)估病情，定期復(fù)查肺動(dòng)脈造影。18例發(fā)生VTE的NHL患者中，1例死亡，3例復(fù)發(fā)，余均治療后好轉(zhuǎn)。

3 討 論

淋巴瘤是一類具有強(qiáng)異質(zhì)性的淋巴造血系統(tǒng)疾病，也成為VTE發(fā)生率較高的惡性腫瘤之一。有研究顯示，VTE是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致DVT和PE的發(fā)生，其較高的發(fā)生率及病死率越來越受到重視[7-9]。有研究指出，DLBCL的VTE發(fā)生率為11%[10]。本研究回顧性分析近3年該院的NHL患者，其VTE總體發(fā)生率為12.8%。NHL患者發(fā)生VTE的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，單因素分析結(jié)果顯示，ECOG評(píng)分、疾病分期、貧血(Hb<100 g/L)、D-二聚體升高、合并糖尿病、合并手術(shù)或外傷史與VTE的發(fā)生有關(guān)。GANGARAJU等[11]通過研究接受外周血或骨髓移植的NHL的患者，發(fā)現(xiàn)BMI、心腦血管疾病史及卡莫司汀用藥史與VTE發(fā)生相關(guān)。本研究中NHL患者合并糖尿病史是患者發(fā)生VTE的影響因素，而所有患者BMI均未超過30 kg/m2，故未納入影響因素。有研究發(fā)現(xiàn)，一般健康狀況及疾病分期是NHL患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素[10]，與本研究結(jié)果相似。本研究經(jīng)多因素分析結(jié)果表明，D-二聚體升高、合并糖尿病、手術(shù)或外傷史無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，Ann Arbor分期 Ⅲ～Ⅳ期VTE發(fā)生率是Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期的7.548倍，Hb<100 g/L的VTE發(fā)生率是Hb≥100 g/L的4.747倍，ECOG評(píng)分3～5分的VTE發(fā)生率是ECOG評(píng)分0～2分的2.986倍。BYUN等[12]研究顯示，ECOG評(píng)分大于或等于2分，年齡大于60歲，女性，Hb<100 g/L是原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果相似，但本研究中年齡及性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與淋巴瘤病理類型或發(fā)生部位不同有關(guān)。

淋巴瘤病理類型不同，其VTE發(fā)病率亦不同。KEKRE等[9]指出，侵襲性淋巴瘤患者的VTE發(fā)病率可高達(dá)10%。GANGARAJU等[11]指出移植后NHL患者，其5年VTE發(fā)生率為6.3%，10年VTE發(fā)生率為8.1%。本研究中主要分析NHL患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)因素，140例患者主要為DLBCL(78例)，其次為FL(47例)，而發(fā)生VTE的患者中仍以診斷DLBCL的患者居多。本研究未對(duì)NHL的病理類型與VTE發(fā)生的相關(guān)性做進(jìn)一步分析，后期可進(jìn)一步增大樣本量來分析。

關(guān)于VTE發(fā)生的常見部位仍存在爭(zhēng)議。實(shí)體腫瘤常見發(fā)生部位為下肢靜脈。BORG等[10]報(bào)道，DVT好發(fā)于下肢靜脈。本研究中NHL合并DVT的患者，形成部位主要位于上肢深靜脈和頸靜脈，其次較常發(fā)生的部位為下肢靜脈，PE及PE合并DVT的發(fā)生率最低。

目前國(guó)內(nèi)關(guān)于惡性淋巴瘤相關(guān) VTE 事件形成時(shí)間的研究報(bào)道尚不完善。有研究發(fā)現(xiàn)實(shí)體腫瘤患者在接受化療后發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)比化療前明顯增高[13-15]。通過Khorana評(píng)分和組織類型可早期預(yù)測(cè)NHL的VTE發(fā)生率[16-17]。本研究中，NHL患者的VTE事件主要發(fā)生于疾病發(fā)生6個(gè)月內(nèi)(7例，38.9%)，發(fā)病時(shí)間超過36個(gè)月的患者4例(22.2%)。而發(fā)病超過36個(gè)月的患者幾乎均為復(fù)發(fā)難治病例，初步考慮VTE發(fā)生可能與疾病復(fù)發(fā)相關(guān)。

有研究指出，NHL患者，尤其侵襲性淋巴瘤患者，高疾病分期(Ann AnborⅢ～Ⅳ期)患者及發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者，發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)極高，而VTE事件多發(fā)生于手術(shù)后不久、疾病診斷及化療期間[18-19]。本研究也發(fā)現(xiàn)，術(shù)后患者及合并糖尿病、體能狀況較差、疾病分期高、貧血的患者，VTE事件發(fā)生率增高。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，按VTE事件發(fā)生時(shí)間，所有NHL患者從診斷至發(fā)病6個(gè)月內(nèi)VTE累積發(fā)生率為5.0%，此后VTE發(fā)生率緩慢增長(zhǎng)，36個(gè)月累積發(fā)生率為10.0%，36個(gè)月后VTE發(fā)生率增長(zhǎng)較快。說明隨著患病時(shí)間延長(zhǎng)，患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)有增高趨勢(shì)。根據(jù)NHL患者的臨床分期、健康狀況及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等，臨床早期識(shí)別、評(píng)估患者VTE事件的風(fēng)險(xiǎn)，并給予適當(dāng)用藥干預(yù)，對(duì)降低NHL患者VTE事件的發(fā)生、提高其生活質(zhì)量具有十分重要的意義。