利妥昔單抗治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的應(yīng)用方案研究進(jìn)展

劉乃榕 崔萍萍 張美妮

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)及其譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSDs)，是一種病變可同時(shí)或相繼累及視神經(jīng)和脊髓的嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)自身免疫疾病。2004年Lennon等[1]檢測(cè)到針對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP-4)的自身抗體對(duì)該疾病的診斷具有特異性。NMOSD多次復(fù)發(fā)可能會(huì)對(duì)CNS造成損傷，導(dǎo)致失明、肢體癱瘓、神經(jīng)源性呼吸衰竭、心搏驟停甚至死亡等不良預(yù)后，造成患者生活質(zhì)量下降[2]。利妥昔單抗(rituximab，RTX)是一種針對(duì)B淋巴細(xì)胞表面CD20分子的人-鼠嵌合單克隆抗體，通過(guò)剔除外周循環(huán)中CD20+B細(xì)胞達(dá)到延緩NMOSD復(fù)發(fā)的目的。目前有關(guān)RTX臨床治療NMOSD尚無(wú)統(tǒng)一用藥方案。現(xiàn)就RTX在NMOSD治療中應(yīng)用方案及療效等進(jìn)行綜述。

1 參考B細(xì)胞淋巴瘤治療

1.1 用藥方案RTX的B細(xì)胞剔除療法最初被用于治療非霍奇金淋巴瘤，后被逐漸應(yīng)用于自身免疫性疾病的治療。自2005年Cree等[3]首次報(bào)道了RTX治療8例NMOSD患者可預(yù)防復(fù)發(fā)的療效后，許多研究結(jié)果表明RTX治療NMOSD可減少年復(fù)發(fā)率(ARR)，改善擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(expanded disablity statuts scale，EDSS)評(píng)分及減少M(fèi)RI T2 病灶數(shù)[4]?！吨袊?guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診療指南》2016版也將RTX列入NMOSD序貫(免疫抑制)治療一線用藥[5]，這些研究用藥方案多參考B細(xì)胞淋巴瘤治療(表1)。

1.2 療效及安全性目前較多研究沿用了RTX治療B細(xì)胞淋巴瘤的方案治療NMOSD。Gao等[8]對(duì)26項(xiàng)RTX治療NMOSD相關(guān)研究進(jìn)行薈萃分析顯示，經(jīng)RTX治療后平均ARR降低1.56次/年，EDSS評(píng)分平均降低1.16分。其中62.9%的患者在隨訪期間未復(fù)發(fā)，16.46%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。Tahara等[9]通過(guò)觀察日本38例NMOSD患者發(fā)現(xiàn)，RTX治療組患者無(wú)復(fù)發(fā)，安慰劑對(duì)照組37%者復(fù)發(fā)。Kim 等[6]根據(jù)監(jiān)測(cè)外周血CD27+記憶B細(xì)胞比值決定再治療時(shí)機(jī)發(fā)現(xiàn)，93%的患者在RTX治療后24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯降低，97%的患者殘疾得到改善或穩(wěn)定，且未觀察嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組不同誘導(dǎo)方案組間有效性及安全性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。但Novi等[7]對(duì)119例經(jīng)RTX治療的NMOSD患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)方案B組和維持方案A組的疾病活躍度有增加趨勢(shì)，而維持方案B組患者無(wú)復(fù)發(fā)(表1)。由此可見(jiàn)，參考RTX治療B細(xì)胞淋巴瘤劑量的方案治療NMOSD緩解期有效，但其長(zhǎng)期利益和安全性仍有待確定，在誘導(dǎo)劑量相同的情況下，不同的誘導(dǎo)方案及維持方案對(duì)治療的有效性及安全性是否存在影響仍需進(jìn)一步證實(shí)。

表1 RTX治療NMOSD常見(jiàn)治療方案(參考RTX治療B細(xì)胞淋巴瘤的用藥方案)

對(duì)于一部分反復(fù)復(fù)發(fā)、經(jīng)糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)或靜脈用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)治療仍無(wú)法有效緩解的難治性NMOSD患者，在急性期給予GC及IVIG治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合RTX治療，患者EDSS評(píng)分及MRI病灶數(shù)目較未聯(lián)合RTX治療的對(duì)照組明顯下降[10]。張雋等[11]對(duì)5例難治性NMOSD患者給予中位數(shù)為52個(gè)月的隨訪研究結(jié)果顯示，經(jīng)RTX治療后5例患者的EDSS和ARR均有降低，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。提示RTX對(duì)改善難治性NMOSD患者神經(jīng)功能及防止病情復(fù)發(fā)有積極意義，急性期加用RTX對(duì)減輕疾病殘疾進(jìn)展可能有一定作用。

安全性方面，有研究提出長(zhǎng)期使用RTX治療神經(jīng)炎性疾病可能導(dǎo)致遲發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥[12]、繼發(fā)性抗體缺乏癥(低丙種球蛋白血癥)等[13]。Vollmer等[14]對(duì)美國(guó)使用RTX治療的多發(fā)性硬化(MS)、NMOSD及相關(guān)疾病的共1000例患者進(jìn)行隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，RTX治療的有關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)(serious adverse effect，SAE)發(fā)生率很低，通過(guò)對(duì)B細(xì)胞耗竭治療相關(guān)指標(biāo)的持續(xù)監(jiān)測(cè)，可能會(huì)降低嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。另有1例針對(duì)NMOSD患者的個(gè)案報(bào)道顯示，接受連續(xù)4周RTX治療2個(gè)月后，患者被診斷為RTX誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺炎[15]。此外，1例30歲髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glyco-protein，MOG)抗體相關(guān)疾病患者使用RTX治療3年后發(fā)生自限性腦膜炎、暴發(fā)性心肌炎，最終被證實(shí)死于慢性隱匿性柯薩奇病毒B4慢性感染[16]，盡管此患者并非NMOSD患者，但RTX應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病時(shí)仍要警惕柯薩奇病毒等非常見(jiàn)病原菌感染及機(jī)會(huì)感染情況。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)目前大部分研究認(rèn)為，當(dāng)外周血中CD19+B細(xì)胞低于外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMCs)的1%時(shí)為B細(xì)胞耗盡，但B細(xì)胞耗竭治療后重新繁殖的時(shí)間存在個(gè)體差異[17]。許多患者臨床復(fù)發(fā)發(fā)生于該治療目標(biāo)以下。Cabre等[18]及 Radaelli等[19]均曾報(bào)道了數(shù)例低于該目標(biāo)的臨床復(fù)發(fā)。因此，CD19+B細(xì)胞低于PBMC的1%對(duì)于預(yù)測(cè)NMOSD復(fù)發(fā)可能不夠敏感。

記憶B細(xì)胞在受到抗原再次刺激時(shí)可產(chǎn)生大量的抗體。Kim等[20]提出，外周血中記憶B細(xì)胞的耗竭與對(duì)RTX的臨床反應(yīng)有關(guān)，即使CD19+B細(xì)胞占PBMC的比例低于1%，也可能會(huì)出現(xiàn)高于閾值的記憶B細(xì)胞，這也可能導(dǎo)致不完全的臨床反應(yīng)或復(fù)發(fā)。Kim等[21]對(duì)接受RTX治療至少7年的NMOSD患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明相對(duì)于CD19+B細(xì)胞，CD27+記憶B細(xì)胞的耗竭可能是反映RTX有效應(yīng)答更可靠的生物標(biāo)志物。

2 小劑量RTX治療NMOSD

國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究采用小劑量RTX治療NMOSD，具體方案不盡相同，主要方案見(jiàn)表2。

表2 國(guó)內(nèi)主要采用小劑量RTX治療NMOSD的用藥方案

2.1 小劑量RTX治療NMOSDZhang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，接受小劑量RTX治療的NMOSD患者ARR和EDSS評(píng)分較治療前明顯下降，26例(83.9%)患者在隨訪中無(wú)復(fù)發(fā)；與硫唑嘌呤對(duì)照組比較，小劑量RTX治療在減少NMOSD復(fù)發(fā)和改善疾病癥狀方面有效性更高。另有研究結(jié)果顯示，NMOSD患者于急性期采用GC及IVIG治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量RTX序貫治療后，其ARR及EDSS評(píng)分較未聯(lián)合RTX治療的對(duì)照組降低[26]；王均清等隨訪觀察顯示，RTX治療后患者差眼平均矯正視力明顯提升，平均EDSS評(píng)分、ARR均有降低，但對(duì)最佳眼平均矯正視力改善意義不大[22]。上述研究提示，小劑量RTX治療 NMOSD患者有效且安全性較好，在急性期治療基礎(chǔ)上給予小劑量RTX序貫治療可能對(duì)改善疾病殘疾進(jìn)展有效，對(duì)改善患者視力亦有一定療效，對(duì)改善患者生活質(zhì)量具有較大意義。

2015年Li等[27]觀察了19例反復(fù)多次接受100 mg RTX治療的NMOSD患者，并對(duì)他們是否產(chǎn)生抗利妥昔單抗抗體(anti-rituximab antibodies，ARA)進(jìn)行酶聯(lián)免疫分析發(fā)現(xiàn)，ARA陽(yáng)性患者占36.9%(7/19)；無(wú)論是ARA陽(yáng)性還是陰性患者，經(jīng)RTX治療后其ARR和EDSS評(píng)分均有改善且兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但ARA陽(yáng)性患者的藥物回輸頻率更高，這也為使用RTX時(shí)的監(jiān)測(cè)提出了新的方向。

2.2 減量用藥方案俞海等[23]對(duì)RTX減量用藥方案治療NMOSD進(jìn)行研究(表2)，接受減量RTX治療的患者ARR明顯降低，全部患者均未嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為乏力和嗜睡，提示減量RTX療法是治療NMOSD有效且安全性較高的方法之一。

2.3 其他小劑量RTX用藥方案Lu等[24]對(duì)20例NMOSD患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，這些患者用藥劑量和間隔時(shí)間差異很大，隨訪結(jié)果顯示，20例患者無(wú)復(fù)發(fā)率為55%，有4例感染，包括肺部和泌尿系感染，嚴(yán)重程度從輕到重不等。證實(shí)了小劑量RTX治療中國(guó)成年NMOSD患者的長(zhǎng)期療效和安全性。

3 兒童用藥方案及療效

RTX用于兒童NMOSD治療的研究相對(duì)較少，目前被廣泛接受的是沿用B細(xì)胞淋巴瘤治療方案，后續(xù)給藥頻率根據(jù)檢測(cè)CD19+B細(xì)胞比例決定。Nosadini等[28]對(duì)16例NMOSD患兒隨訪觀察顯示，經(jīng)RTX治療后患兒ARR明顯降低。付卓等[29]給予5例接受GC及IVIG治療后依舊復(fù)發(fā)的NMOSD患兒RTX治療，總療程1.5～2年，經(jīng)隨訪，患兒用藥后ARR及改良Rankin量表評(píng)分較用藥前下降，4例患兒NMOSD病情得到有效控制，1例病情出現(xiàn)復(fù)發(fā)，無(wú)明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)。提示RTX對(duì)兒童NMOSD可能是一種安全有效的緩解期治療方案。

4 問(wèn)題及展望

綜上所述，RTX能有效緩解NMOSD病情發(fā)展，對(duì)臨床醫(yī)生和患者而言是一種有效的藥物選擇，但對(duì)于RTX用藥時(shí)機(jī)、最佳用藥劑量和用藥持續(xù)時(shí)間仍有待探討，參考B細(xì)胞淋巴瘤治療方案療效確切，但大劑量RTX治療可能產(chǎn)生低中性粒細(xì)胞血癥、嚴(yán)重感染等不良反應(yīng)，較低劑量RTX治療NMOSD尚缺少大樣本的臨床研究。國(guó)內(nèi)許多研究提示低劑量RTX治療有效，但對(duì)于病情較重及體表面積較大的患者，較低劑量RTX能否有效刪除B細(xì)胞也值得討論。在監(jiān)測(cè)指標(biāo)方面，目前多以CD19+B細(xì)胞占PBMC的比例作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，但CD27+記憶B細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞耗竭治療的監(jiān)測(cè)作用及對(duì)RTX應(yīng)用的指導(dǎo)意義亦十分重要。ARA的產(chǎn)生對(duì)使用RTX治療NMOSD期間生物學(xué)監(jiān)測(cè)指標(biāo)也提出新的方向。幾項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究提示持續(xù)有效的B細(xì)胞耗竭治療后，患者的重復(fù)用藥周期逐漸延長(zhǎng)，能否逐漸減量甚至停止RTX治療也是需要探討的問(wèn)題。為了進(jìn)一步了解應(yīng)用RTX治療NMOSD的長(zhǎng)期效益和藥品安全，尋找更有效的生物標(biāo)記來(lái)明確用藥患者的藥物活性，制定對(duì)NMOSD不同病情進(jìn)展程度患者的最佳治療方案，我們?nèi)孕枰獙?duì)更多的患者進(jìn)行長(zhǎng)期有效的臨床評(píng)估，以此來(lái)更好地制定不同患者的個(gè)體化用藥方案，提高患者生活質(zhì)量及社會(huì)效益。