蛋白A免疫吸附治療自身免疫腦炎療效的回顧性分析

王玉鴿 馬曉宇 楊渝 常艷宇 李蕊 陳小東 張炳俊 余波光 陸正齊 胡學(xué)強 邱偉 舒崖清

自身免疫腦炎(AE)是機體對神經(jīng)元抗原成分的異常免疫反應(yīng)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其主要臨床特點表現(xiàn)為急性或亞急性的精神癥狀、認知行為障礙、癲癇、不自主運動或自主神經(jīng)功能紊亂等[1]?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是AE最常見的一種類型，此外AE還包括由富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI1)、γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)、IgLON5、接觸蛋白相關(guān)蛋白2(CASPR2)等抗體介導(dǎo)的相關(guān)抗體腦炎[2-3]。目前有關(guān)AE的病因不明，認為其與感染、腫瘤有關(guān)[4]。因此，對于合并腫瘤的AE患者，需盡快行腫瘤切除。AE急性期的治療手段不多，主要包括大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊、丙種球蛋白沖擊、血漿置換[5]。由于目前血漿緊缺，從而限制了血漿置換在臨床中的應(yīng)用。最近研究表明免疫吸附(immunoadsorption)可用于治療AE[6-7]，但國內(nèi)相關(guān)研究報道較少。該研究通過對近兩年在作者醫(yī)院行蛋白A免疫吸附治療的AE患者的療效進行回顧性分析，旨在為免疫吸附治療AE的治療提供經(jīng)驗。

1 對象和方法

1.2 對象回顧性收集2019年1月至2020年11月在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)科住院的24例AE患者，其中抗NMDAR陽性20例，抗GABABR陽性2例，抗IgLON5抗體1例，以及抗LGI1抗體1例?；颊呔衔墨I[8]報道的有關(guān)AE診斷標準。經(jīng)激素沖擊1療程和(或)丙球沖擊1療程后無反應(yīng)的患者采用蛋白A免疫吸附柱(KONPIA?，廣州康盛生物)行3～10次吸附治療，如為畸胎瘤患者則于腫瘤切除1周后視病情需要進行。該研究通過中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院的倫理委員會審批，且獲得患者及家屬知情同意。

1.2 方法評估患者免疫吸附前后改良Rankin量表評分(mRS)，檢測患者腦脊液及免疫指標變化，觀察免疫吸附治療相關(guān)不良反應(yīng)。于第1次免疫吸附前及最后1次吸附治療后分別留取血及腦脊液，采用細胞轉(zhuǎn)染法(CBA法)檢測血和腦脊液抗NMDAR-Ab、GABABR-Ab、IgLON5-Ab、LGI1-Ab，試劑盒為歐蒙公司產(chǎn)品(Euroimmun Medizinische Labordiagnostika，Lübeck，Germany)。血IgG水平及補體C3、C4水平，腦脊液細胞數(shù)及蛋白水平檢測均由中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院檢驗科完成。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 16.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量以均值±標準差表示，兩均數(shù)比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(最小值，最大值)表示，采用Mann-WhitneyU檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料24例患者中男11例，女13例，年齡15～63歲，中位年齡28歲。免疫吸附次數(shù)3～10次，中位數(shù)為6次，24例患者共行151次吸附治療。7例患者有畸胎瘤并行手術(shù)切除術(shù)史。

2.2 療效比較

2.2.1全部AE患者療效：結(jié)果見圖1。經(jīng)免疫吸附治療后，21例(87.5%)患者mRS評分至少下降1分，3例抗NMDAR腦炎(12.5%)患者mRS無變化。24例患者免疫吸附治療前后mRS評分中位數(shù)分別為4分和2分，治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。免疫吸附后血IgG水平(P=0.000)、血(P=0.006)和腦脊液AE相關(guān)抗體滴度(P=0.000)、腦脊液細胞數(shù)(P=0.002)及血補體C3(P=0.000)、C4水平(P=0.0373)均較治療前降低，而免疫吸附治療前后腦脊液蛋白水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.3921)。

注：AE：自身免疫性腦炎；mRS：改良Rankin量表評分；圖2同。WBC：白細胞

2.2.2抗NMDAR腦炎療效：抗NMDAR腦炎患者免疫吸附治療后其mRS(P=0.000)、血NMDAR抗體滴度(P=0.000)、腦脊液NMDAR抗體滴度(P=0.007)較治療前均降低。結(jié)果見圖2。

圖2 抗NMDAR腦炎患者免疫吸附前后mRS評分(A)及血(B)和腦脊液(C)抗NMDAR抗體滴度變化

2.3 不良事件24例患者在吸附治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)3例(12.5%)，其中低血壓2例(8.3%)，心率加快1例(4.2%)。在151例次的吸附治療過程中，不良反應(yīng)發(fā)生3例次(2.0%)，其中低血壓2例次(1.3%)，心率加快1例次(0.7%)。經(jīng)對癥處理后患者均完成了吸附療程。

3 討論

AE是由體內(nèi)致病抗體介導(dǎo)的自身免疫紊亂。因此，理論上清除這些致病抗體可達到治療的目的。研究表明，免疫吸附可用于AE的治療[6，9-10]。2015年Kohler等[10]報道了13例AE患者(包括抗NMDAR、GABABR、GAD、LGI1抗體)經(jīng)吸附治療后平均mRS從3分降為2分。Dogan等[9]報道了19例經(jīng)免疫吸附治療的AE患者(3例抗LGI1相關(guān)腦炎，4例抗CASPR2相關(guān)腦炎，7例抗NMDAR腦炎，5例抗GAD相關(guān)腦炎)，結(jié)果顯示，14例AE患者(抗LGI1、CASPR2、NMDAR抗體相關(guān)腦炎)中9例臨床評分好轉(zhuǎn)，隨訪發(fā)現(xiàn)14例AE患者中有12例患者(85.7%)臨床評分進一步改善。該研究結(jié)果表明，24例AE患者中21例(87.5%)臨床mRS評分明顯下降，表明蛋白A免疫吸附可有效改善AE的臨床疾病程度，與既往研究結(jié)果一致[9-10]。

免疫吸附的吸附柱對IgG不同亞類的親和力并不相同[11]，決定了其對不同類型抗體吸附效果的不同。該研究中所使用的蛋白 A 吸附柱的親和力依次為IgG1= IgG2=IgG4>IgG3。AE相關(guān)抗體中的抗NMDAR抗體為IgG1，抗GABAR為IgG1，抗LGI1為IgG4，IgLON5為IgG4和IgG1類[2-3]。因此，蛋白 A免疫吸附理論上可有效清除上述抗體。該研究結(jié)果亦表明，AE患者經(jīng)免疫吸附治療后，不僅總體血清IgG下降，而且腦脊液及血液中的特異性抗體也下降；此外，血補體C3、C4水平亦下降。作者團隊既往研究發(fā)現(xiàn)血C4水平與抗NMDAR腦炎的疾病程度正相關(guān)[12]。由此可推斷，蛋白A免疫吸附通過降低致病抗體及補體水平以改善疾病程度。

關(guān)于免疫吸附的安全性總體較好，其原因在于免疫吸附無外源性物質(zhì)的輸入導(dǎo)致的不耐受或血流動力學(xué)的變化[13]。該研究顯示免疫吸附治療的不良反應(yīng)較輕，24例患者共151例次的治療中僅3例出現(xiàn)低血壓或心率加快反應(yīng)，經(jīng)補液等對癥處理均可改善，并最終完成吸附治療。

綜上所述，該研究結(jié)果顯示，蛋白A免疫吸附治療可有效改善AE的臨床癥狀評分，降低致病抗體滴度以及腦脊液炎性反應(yīng)及血補體水平，且患者總體耐受性較好。該研究不足之處：(1)僅以mRS評分評價臨床表現(xiàn)改善，不夠全面，未來研究需分析治療對通氣障礙、癲癇、精神癥狀等影響。(2)納入患者為對一線治療反應(yīng)不佳的患者，免疫吸附前有糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白治療，由于缺乏對照組，尚不能排除免疫吸附前期治療對療效判斷的干擾。(3)為回顧性研究，未能對免疫吸附次數(shù)同質(zhì)化，而免疫吸附次數(shù)可能與治療效果有關(guān)。因此，有關(guān)免疫吸附治療AE的確切療效尚需進一步研究驗證。