2014-2018 年安徽省中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查的缺陷分析

尹鵬軍，胡士高 （安徽省藥品審評(píng)查驗(yàn)中心，安徽 合肥 230051）

1 GMP 檢查總體情況概述

1.1 企業(yè)數(shù)量及其分布地區(qū)

截至2018 年12 月31 日，安徽省中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)有226 家，分布于安徽省內(nèi)16 個(gè)市區(qū)，其中，亳州市176 家，阜陽(yáng)市16 家，占全省中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)總數(shù)比重分別為78%和7%。

1.2 檢查結(jié)果

2014-2018 年安徽省共組織涉及中藥飲片生產(chǎn)范圍的藥品GMP 現(xiàn)場(chǎng)檢查293 家次。其中，通過(guò)GMP 檢查243 家次，未通過(guò)GMP 檢查50 家次，不合格率為17.10%，詳見(jiàn)表1。

2 缺陷項(xiàng)目構(gòu)成情況

對(duì)50 家次未通過(guò)的GMP 現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告進(jìn)行分析，共發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷66 項(xiàng)，主要缺陷134 項(xiàng)。依據(jù)《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則》，其中5 家次GMP 現(xiàn)場(chǎng)檢查存在多項(xiàng)主要缺陷相互關(guān)聯(lián)，經(jīng)綜合分析表明，質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行，合并升級(jí)為嚴(yán)重缺陷項(xiàng)。

2.1 嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目

依據(jù)藥品GMP 及中藥飲片等附錄對(duì)缺陷進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷條款數(shù)量最多的GMP 章節(jié)為總則（15 項(xiàng)），其后依次為機(jī)構(gòu)與人員（11 項(xiàng)）、質(zhì)量管理（9 項(xiàng)）、質(zhì)量控制與保證（8 項(xiàng)）等，其中，涉及中藥飲片附錄章節(jié)依次為原則（2 項(xiàng)），質(zhì)量管理（1 項(xiàng)），見(jiàn)表2。

表1 2014-2018 年中藥飲片GMP 認(rèn)證檢查結(jié)果（廠家/次數(shù)）

對(duì)66 項(xiàng)嚴(yán)重缺陷匯總分析發(fā)現(xiàn)，企業(yè)存在生產(chǎn)檢驗(yàn)記錄和數(shù)據(jù)不真實(shí)，在未通過(guò)檢查的場(chǎng)所生產(chǎn)中藥飲片，人員、設(shè)施、設(shè)備與企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)規(guī)模不完全適應(yīng)，存在關(guān)鍵崗位人員兼職或者不能有效履行職責(zé)，生產(chǎn)記錄或原始數(shù)據(jù)不能追溯，驗(yàn)證生產(chǎn)品種沒(méi)有涵蓋申請(qǐng)認(rèn)證范圍，物料管理混亂，許可檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目未進(jìn)行整改等問(wèn)題。

2.2 主要缺陷項(xiàng)目

依據(jù)GMP 正文及中藥飲片等附錄對(duì)134 項(xiàng)主要缺陷進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)主要缺陷條款數(shù)量最多的GMP 章節(jié)為機(jī)構(gòu)與人員（22 項(xiàng)），其后依次為質(zhì)量控制與保證（21 項(xiàng)）、文件管理（19 項(xiàng)）、中藥飲片附錄（19 項(xiàng)）、確認(rèn)與驗(yàn)證（16 項(xiàng)）、生產(chǎn)管理（8 項(xiàng)）等，其中，涉及中藥飲片附錄章節(jié)依次為人員（1 項(xiàng)）、廠房與設(shè)施（5 項(xiàng)）、物料與產(chǎn)品（1 項(xiàng)）、確認(rèn)與驗(yàn)證（6 項(xiàng)）、文件管理（3 項(xiàng)）、生產(chǎn)管理（1 項(xiàng)）、質(zhì)量管理（2 項(xiàng)），見(jiàn)表3。

表2 嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目分布情況

對(duì)134 項(xiàng)主要缺陷匯總分析發(fā)現(xiàn)，企業(yè)存在以下問(wèn)題：關(guān)鍵崗位人員職責(zé)不清；對(duì)某方面的操作知識(shí)了解不夠，未能完全履行職責(zé)；開(kāi)展培訓(xùn)的內(nèi)容針對(duì)性不強(qiáng)，與該崗位的要求不相適應(yīng)；缺乏對(duì)照品或?qū)φ账幉牟荒軐?duì)品種進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)；偏差未采取有效的糾正和預(yù)防措施；未對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)，不能保證檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性；工藝規(guī)程缺少關(guān)鍵的控制參數(shù)；生產(chǎn)檢驗(yàn)記錄不及時(shí)、不準(zhǔn)確；確認(rèn)與驗(yàn)證工作不充分等。

3 存在的主要問(wèn)題

從缺陷項(xiàng)目的構(gòu)成情況和頻次可以看出，缺陷相對(duì)集中在質(zhì)量管理及質(zhì)量控制與保證、機(jī)構(gòu)與人員、文件與生產(chǎn)管理、確認(rèn)與驗(yàn)證、物料與產(chǎn)品5 個(gè)方面。以上統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)一定程度上反映了目前中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施新修訂藥品 GMP 過(guò)程中普遍存在的一些問(wèn)題。

3.1 質(zhì)量管理體系不能有效實(shí)施

在GMP 檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，部分中藥飲片企業(yè)法人和負(fù)責(zé)人思想重視程度不夠，法律意識(shí)淡薄，社會(huì)責(zé)任感不強(qiáng)，認(rèn)為中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)不高也不會(huì)產(chǎn)生安全問(wèn)題，忽略了飲片是用于臨床的藥品。這類中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)在執(zhí)行GMP 的各個(gè)環(huán)節(jié)中，違反GMP 要求的情況頻繁發(fā)生，如在GMP 車間外生產(chǎn)中藥飲片；不按炮制工藝進(jìn)行生產(chǎn)；生產(chǎn)檢驗(yàn)記錄和數(shù)據(jù)不真實(shí)，質(zhì)量把關(guān)流于形式，提升企業(yè)法人和負(fù)責(zé)人法律意識(shí)是保證中藥飲片質(zhì)量的基石。

3.2 不重視人才與培訓(xùn)

GMP 現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中，多次發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵人員生產(chǎn)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量負(fù)責(zé)人實(shí)際履職能力不足，采購(gòu)、驗(yàn)收、倉(cāng)儲(chǔ)以及檢驗(yàn)人員不熟悉藥材的分類種屬，藥材鑒別能力較弱，檢驗(yàn)人員檢驗(yàn)基本技能差。對(duì)藥品生產(chǎn)、質(zhì)量有關(guān)的關(guān)鍵崗位人員培訓(xùn)不到位，培訓(xùn)次數(shù)少、時(shí)間短。另外，培訓(xùn)目的性不強(qiáng)，培訓(xùn)形式單一，內(nèi)容簡(jiǎn)單，不分層次和崗位，培訓(xùn)效果不理想，同時(shí)也未對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行評(píng)估。企業(yè)還未認(rèn)識(shí)到在藥品生產(chǎn)中“人、機(jī)、料、法、環(huán)”最關(guān)鍵的生產(chǎn)要素是人，只有保證有足夠的訓(xùn)練有素的人員，才能使質(zhì)量管理體系順利運(yùn)行。

3.3 文件與實(shí)際生產(chǎn)結(jié)合不足

重生產(chǎn)、輕管理的現(xiàn)象還是普遍存在，企業(yè)制訂的文件缺乏可操作性，工藝規(guī)程未根據(jù)工藝驗(yàn)證內(nèi)容進(jìn)行修訂，批記錄設(shè)計(jì)不合理，如缺少工藝參數(shù)、設(shè)備編號(hào)、生產(chǎn)操作過(guò)程等信息；記錄填寫(xiě)、修改不規(guī)范。原因是企業(yè)的負(fù)責(zé)人及質(zhì)量管理人員對(duì)文件管理的重要性認(rèn)識(shí)不足，特別是質(zhì)量保證人員沒(méi)有充分發(fā)揮其在企業(yè)生產(chǎn)中的管理作用，使相關(guān)受控文件沒(méi)有得到有效的執(zhí)行。

表3 主要缺陷項(xiàng)目分布情況

3.4 對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證認(rèn)識(shí)不足

從目前來(lái)看，確認(rèn)與驗(yàn)證仍然是企業(yè)的一個(gè)薄弱環(huán)節(jié)。檢查中發(fā)現(xiàn)多數(shù)企業(yè)在驗(yàn)證工作中帶有盲目性或應(yīng)對(duì)性。為了認(rèn)證而驗(yàn)證，方案及驗(yàn)證內(nèi)容粗糙，有些僅做一組數(shù)據(jù)，沒(méi)有重現(xiàn)性，驗(yàn)證的結(jié)果不能證明設(shè)備操作的可靠性和工藝規(guī)程的合理性。

3.5 中藥材供應(yīng)商的審計(jì)流于形式

部分企業(yè)的中藥材供應(yīng)商管理不完善，供應(yīng)商的審計(jì)走形式，供應(yīng)商檔案信息過(guò)于簡(jiǎn)單，沒(méi)有對(duì)直接從農(nóng)戶購(gòu)入中藥材質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估并建立質(zhì)量檔案，不能從物料源頭抓起，保證藥品的質(zhì)量。

4 做好中藥飲片GMP 生產(chǎn)和監(jiān)管工作的建議

4.1 深入貫徹新修訂《藥品管理法》落實(shí)企業(yè)等各方責(zé)任

必須全面提升企業(yè)法人和負(fù)責(zé)人法律意識(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)是藥品質(zhì)量的責(zé)任主體，必須履行藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的各項(xiàng)法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范，必須對(duì)自己生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)的產(chǎn)品質(zhì)量安全承擔(dān)法律責(zé)任，在強(qiáng)化責(zé)任中落實(shí)“四個(gè)最嚴(yán)”。

2019 年頒布實(shí)施的新修訂的《藥品管理法》對(duì)藥品違法行為處罰等都作出更嚴(yán)格的要求。一是切實(shí)“處罰到人”。明確對(duì)嚴(yán)重影響質(zhì)量安全的違法行為，在對(duì)違法主體依法處罰的同時(shí)，對(duì)其法人、主要責(zé)任人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他責(zé)任人員也予以處罰，包括沒(méi)收違法行為發(fā)生期間其所獲收入、罰款、一定期限甚至終身禁業(yè)，并可以處以拘留。二是提高財(cái)產(chǎn)罰幅度，處罰額度全面提升。三是專條規(guī)定刑事責(zé)任。設(shè)專條強(qiáng)調(diào)藥品違法行為構(gòu)成犯罪的，要依法追究刑事責(zé)任，立場(chǎng)鮮明地保持對(duì)藥品安全犯罪行為的強(qiáng)力震懾和高壓態(tài)勢(shì)[1]。

4.2 注重引進(jìn)中藥飲片生產(chǎn)和質(zhì)量管理人才與實(shí)際培訓(xùn)效果

藥品生產(chǎn)各要素中最關(guān)鍵的要素是人，尤其是生產(chǎn)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量負(fù)責(zé)人。由于中藥材品種繁多、來(lái)源復(fù)雜，各地用藥習(xí)慣不同，藥典和地方規(guī)范炮制過(guò)程時(shí)有不同，同物異名、同名異物的現(xiàn)象多，因此，中藥材的驗(yàn)收、鑒別、檢驗(yàn)以及中藥飲片的炮制生產(chǎn)過(guò)程是一項(xiàng)技術(shù)性、經(jīng)驗(yàn)性很強(qiáng)的工作[2]。2010 版中藥飲片附錄對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人專業(yè)、學(xué)歷、從業(yè)經(jīng)驗(yàn)、年限做出明確要求，要求質(zhì)量保證和控制人員具備中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制和鑒別真?zhèn)蝺?yōu)劣的實(shí)際能力，要求采購(gòu)、倉(cāng)儲(chǔ)驗(yàn)收人員明確中藥材鑒別要求以及儲(chǔ)存養(yǎng)護(hù)知識(shí)。

企業(yè)應(yīng)積極引進(jìn)中藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理專業(yè)人才，制定切實(shí)可行的培訓(xùn)計(jì)劃，針對(duì)不同崗位、不同層次的人員開(kāi)展培訓(xùn)。培訓(xùn)內(nèi)容包含法律法規(guī)、專業(yè)知識(shí)、操作技能等，讓員工明白做什么、怎么做、達(dá)到什么標(biāo)準(zhǔn)。培訓(xùn)是提高企業(yè)員工素質(zhì)的有效途徑和手段，只有積極開(kāi)展注重實(shí)效的培訓(xùn)，使最基層的員工到高管層全體人員真正理解GMP 的精髓，才能真正執(zhí)行好GMP，更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量。

4.3 建立符合自身實(shí)際的文件體系與保證質(zhì)量體系有效運(yùn)行

一個(gè)有效的文件管理體系能夠很好地指導(dǎo)生產(chǎn)實(shí)踐。質(zhì)量管理文件的制定者需深刻理解GMP 條款，基于風(fēng)險(xiǎn)管理和企業(yè)實(shí)際，反復(fù)修訂文件，確保系統(tǒng)文件具有規(guī)范性、系統(tǒng)性和可操作性，文字表達(dá)應(yīng)清晰易懂，確保所有執(zhí)行人員能獲得相關(guān)崗位工作的詳細(xì)指令并遵照?qǐng)?zhí)行。對(duì)于工藝規(guī)程和操作規(guī)程中的關(guān)鍵參數(shù)，要經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證，確定關(guān)鍵控制點(diǎn)，并保證生產(chǎn)和質(zhì)量全過(guò)程的記錄可追溯，確保質(zhì)量體系在企業(yè)中有效運(yùn)行[3]。

4.4 從源頭抓起加強(qiáng)中藥材供應(yīng)商的審計(jì)管理

中藥材質(zhì)量直接影響中藥產(chǎn)品制劑，中藥飲片質(zhì)量?jī)?yōu)劣直接影響臨床療效，其供應(yīng)商的選擇和管理就顯得尤為重要。中藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)中藥材供應(yīng)商做好供應(yīng)商審計(jì)，形成合格供應(yīng)商目錄，對(duì)于發(fā)現(xiàn)不符合要求且有作假、摻假、以次充好的，取消其供貨資格。為確保藥品質(zhì)量，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)必須建立良好的物料管理體系，從源頭抓起，保證藥品的質(zhì)量。

4.5 有針對(duì)性做好生產(chǎn)管理工作

通過(guò)對(duì)缺陷項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析不難發(fā)現(xiàn)，部分缺陷項(xiàng)目屬于“細(xì)節(jié)問(wèn)題”，不被人們所重視，往往正是這些“細(xì)節(jié)問(wèn)題”增加了藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生率。企業(yè)必須按照法定標(biāo)準(zhǔn)和各省、自治區(qū)、直轄市中藥炮制規(guī)范制定工藝規(guī)程，并按照工藝規(guī)程編寫(xiě)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和批生產(chǎn)記錄，在生產(chǎn)過(guò)程中，及時(shí)填寫(xiě)批生產(chǎn)記錄、數(shù)據(jù)完整、內(nèi)容真實(shí)，由操作人及復(fù)核人簽字，控制好生產(chǎn)過(guò)程中每一個(gè)環(huán)節(jié)[4]。

4.6 統(tǒng)一檢查判定尺度，加強(qiáng)中藥飲片生產(chǎn)監(jiān)管

中藥飲片GMP 監(jiān)管工作是一項(xiàng)對(duì)檢查員工作技巧性、專業(yè)性、原則性較高的工作。這就需要充實(shí)人員，建立職業(yè)化檢查員隊(duì)伍，有針對(duì)性的加強(qiáng)培訓(xùn)，提高對(duì)GMP 檢查工作的認(rèn)知水平，加深對(duì)GMP 標(biāo)準(zhǔn)的理解，統(tǒng)一檢查尺度[5]。

5 結(jié)語(yǔ)

新修訂的GMP 已實(shí)施了10 年。我國(guó)從GMP認(rèn)證發(fā)展到GMP 的持續(xù)符合性監(jiān)管，提升的是管理理念，不變的是GMP 在藥品生產(chǎn)中的重要作用。中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提高法律意識(shí)，加強(qiáng)誠(chéng)信建設(shè)，注重人員培訓(xùn)，根據(jù)中藥飲片的生產(chǎn)特點(diǎn)，真正將GMP 的思想貫徹到實(shí)處，提高硬件配置水平，建立規(guī)范的文件體系并控制實(shí)際執(zhí)行情況，持續(xù)合規(guī)生產(chǎn)，最大程度地降低藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，而GMP 監(jiān)管應(yīng)突出專業(yè)性和職業(yè)化，切實(shí)保證中藥飲片質(zhì)量安全。