血府逐瘀湯治療原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛不同中醫(yī)證型患者的療效觀察

徐長福 沈盛暉 許琳 葉建華 童鴻

冠狀動脈微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結(jié)構(gòu)和（或）功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征[1]。按照病因不同，CMVD可以分為3種類型：不合并阻塞性冠狀動脈粥樣硬化的CMVD、合并阻塞性冠狀動脈粥樣硬化的CMVD、其他類型的CMVD。其中不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD又稱為原發(fā)性微血管性心絞痛，按照冠心病心絞痛分類的思路，原發(fā)性微血管性心絞痛可分為穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型兩個類型，其中原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛在CMVD中的占比最高，以女性多見，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對該病的治療主要是承襲冠心病用藥，以“西醫(yī)”治療為主，但臨床效果并不令人十分滿意[2-4]。中醫(yī)藥從整體觀念出發(fā)，在改善該病臨床癥狀及預(yù)后方面顯示出獨(dú)特優(yōu)勢[5-7]。但是臨床實踐應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，同為原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛患者，由于患者中醫(yī)辨證分型不同，服用血府逐瘀湯后個體療效也不一樣。因此，本研究將50例原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛患者按中醫(yī)辨證分型（是否為血瘀證）分成兩組，均在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上給予血府逐瘀湯加減28劑，觀察并比較兩組療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象選取2018年9月至2020年9月在浙江省立同德醫(yī)院心內(nèi)科病房住院的原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛患者50例，根據(jù)中醫(yī)辨證分型分為血瘀證組26例和非血瘀證組24例。血瘀證組男15例，女11例；年齡42～68（49.3±6.1）歲；體重指數(shù)（24.5±3.3）kg/m2；吸煙8例；合并高血壓8例，高脂血癥9例，糖尿病5例；同時使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor antagonist，ARB）9例，使用鈣離子通道拮抗劑（calcium channel blocker，CCB）6例。非血瘀證組男13例，女11例；年齡40～69（48.1±5.8）歲；體重指數(shù)（25.1±3.6）kg/m2；吸煙5例；合并糖尿病7例；同時使用ACEI/ARB 8例，使用CCB 5例。兩組患者在性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙、合并基礎(chǔ)疾病、ACEI/ARB及CCB使用情況等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。所有受試者為浙江地區(qū)漢族人，個體之間無血緣關(guān)系；排除合并嚴(yán)重肝功能、腎功能、肺功能障礙患者，合并嚴(yán)重高血壓、心功能衰竭者，患有精神障礙者，合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年《CMVD診斷和治療的中國專家共識》，具體如下：①具有典型勞力性心絞痛癥狀，但應(yīng)用硝酸甘油的療效不佳；②具有靜息或負(fù)荷狀態(tài)下心肌缺血的客觀證據(jù)（ST段壓低、心肌灌注缺損或心肌代謝產(chǎn)物增多），但無節(jié)段性室壁運(yùn)動異常；③無創(chuàng)或創(chuàng)傷性影像技術(shù)測量的冠狀動脈血流儲備＜2.0；④冠狀動脈造影或冠狀動脈計算機(jī)斷層攝影檢查無明顯心外膜下冠狀動脈狹窄（＜20%）；⑤排除非心源性胸痛和其他心臟疾病。（2）中醫(yī)證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，由心內(nèi)科2位中級及以上職稱的中醫(yī)師進(jìn)行辨證分型，包括心血瘀阻型、痰濁內(nèi)阻型、寒凝心脈型、心氣虛弱型、心腎陰虛型、心腎陽虛型，其中心血瘀阻型為血瘀證組，其余5種證型為非血瘀證組。

1.2.2 給藥方法兩組患者均予以阿司匹林腸溶片（規(guī)格：100 mg/片，批號：BJ53054，德國拜耳公司）100 mg/次、1次/晚+鹽酸曲美他嗪緩釋片（規(guī)格：35 mg/片，批號：H20100077，施維雅制藥有限公司）35 mg/次、2次/d+阿托伐他汀鈣片（規(guī)格：20 mg/片，批號：H20051408，美國輝瑞制藥有限公司）20 mg/次、1次/晚口服；同時結(jié)合病情給予常規(guī)降壓、降糖治療。在上述西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上給予血府逐瘀湯加減，該方劑由桃仁12 g、紅花9 g、當(dāng)歸9 g、生地黃9 g、川芎5 g、赤芍6 g、牛膝9 g、桔梗5 g、柴胡3 g、枳殼6 g、甘草3 g組成，在實際應(yīng)用中可按照個體化原則進(jìn)行加減。由本院中藥房制備湯劑（濃煎后100 mL/包），給予患者1包/次、2次/d，持續(xù)服用28 d為一個治療周期。

1.2.3 血脂指標(biāo)檢測治療前后使用全自動生化分析儀測定血脂指標(biāo)，包括低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白 膽 固 醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）。

1.2.4 血液流變學(xué)指標(biāo)檢測治療前后使用血黏度儀測定血液流變學(xué)指標(biāo)，包括全血黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原。

1.2.5 血栓彈力圖參數(shù)檢測治療前后應(yīng)用美國Haemoscope公司生產(chǎn)的TEC-5000血栓彈力圖儀監(jiān)測動態(tài)凝血過程，主要測定參數(shù)包括凝血反應(yīng)時間（coagulation reaction time，R）、凝血形成時間（kinetics time，K）、凝固角（α角）、最大振幅（maximum amplitude，MA）、30 min血凝塊將要溶解的百分比（estimate percent Lysis，EPL）、30 min血凝塊減少速率（lysis at 30 minutes after MA，LY30MA）、凝血指數(shù)（coagulation index，CI）。

1.2.6 血小板活性及超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平檢測治療前后應(yīng)用VerifyNow-P2Y12系統(tǒng)檢測血小板活性，其中殘存血小板活性單位（platelet response unit，PRU）≥240個反應(yīng)單位認(rèn)為存在血小板抵抗。血小板抑制率=（血小板活性基線值-PRU）/血小板活性基線值。hs-CRP水平由本院中心試驗室采用免疫增強(qiáng)比濁法進(jìn)行測定。

1.2.7 療效判定參照2012年國家衛(wèi)生部發(fā)布制定的《中藥新藥治療胸痹（冠心病心絞痛）的臨床研究指導(dǎo)原則》及1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會上制定的相關(guān)評定標(biāo)準(zhǔn)，考慮到心電圖療效評定標(biāo)準(zhǔn)的客觀性，以心電圖作為主要的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：心電圖恢復(fù)至大致正常或正常為顯效；ST段回升0.05 mV以上但未達(dá)到正常水平，在主要導(dǎo)聯(lián)上倒置T波變淺（改變幅度在25%以上）或T波由平坦變?yōu)橹绷橛行?；心電圖與治療前基本相同為無效；ST段較治療前降低0.05 mV以上，在主要導(dǎo)聯(lián)上倒置T波加深25%以上，或有直立T波變?yōu)槠教?，平坦T波變?yōu)榈怪?，以及出現(xiàn)異位心律、房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯為加重?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各項血脂指標(biāo)比較治療前，兩組患者各項血脂指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者LDL-C、TG、TC水平均明顯下降（均P＜0.05），其中血瘀證組LDL-C、TC水平明顯低于非血瘀證組（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者各項血脂指標(biāo)比較（mmol/L）

2.2 兩組患者各項血液流變學(xué)指標(biāo)比較治療前，兩組患者全血黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者上述各項血液流變學(xué)指標(biāo)均明顯下降（均P＜0.05），且血瘀證組明顯低于非血瘀證組（均P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者各項血栓彈力圖參數(shù)比較治療前，兩組患者各項血栓彈力圖參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者R、K、EPL、LY30MA均明顯升高（均P＜0.05），其中血瘀證組R高于非血瘀證組（P＜0.05）；兩組患者α角、MA均明顯下降（均P＜0.05），且血瘀證組均低于非血瘀證組（均P＜0.05）；血瘀證組CI明顯下降（P＜0.05），但非血瘀證組CI變化不明顯（P＞0.05），血瘀證組明顯低于非血瘀證組（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者各項血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.4 兩組患者血小板活性及hs-CRP水平比較治療前，兩組患者PRU、血小板抑制率、hs-CRP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者PRU、hs-CRP均明顯下降（均P＜0.05），且血瘀證組明顯低于非血瘀證組（均P＜0.05）；兩組患者血小板抑制率均明顯升高（均P＜0.05），且血瘀證組高于非血瘀證組（P＜0.05），見表4。治療后，血瘀證組存在血小板抵抗的比例為53.8%（14/26），明顯低于非血瘀證組的83.3%（20/24），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 兩組患者臨床療效比較血瘀證組顯效、有效、無效分別為15、8、3例，非血瘀證組分別為8、6、10例；血瘀證組總有效率為88.5%（23/26），明顯高于非血瘀證組的58.3%（14/24），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

近20年來，CMVD尤其是原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛越來越受到醫(yī)學(xué)界的重視。從西醫(yī)的角度來講，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為可能與小冠狀動脈阻力血管（直徑＜100 μm）功能失調(diào)性有關(guān)，或與炎癥反應(yīng)、心臟自主神經(jīng)功能紊亂、雌激素水平不足、血管痙攣、胰島素抵抗、痛閾異常等有關(guān)[8-10]。從祖國醫(yī)學(xué)的角度來講，CMVD屬于“胸痹”“真心痛”“厥心痛”的范疇，多因正氣內(nèi)虛，有形實邪閉阻心脈導(dǎo)致，病機(jī)為本虛標(biāo)實，標(biāo)實以血瘀、痰濁、寒凝、氣滯為主，本虛以氣虛、陰虛、陽虛為主，在該病發(fā)展過程中，又有虛實兼見，相互夾雜[11]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛的治療主要承襲冠心病用藥，目前相關(guān)指南的治療建議包括：積極控制動脈粥樣硬化危險因素（包括抗血小板聚集及他汀類藥物的使用等），根據(jù)病情酌情選用β-受體阻滯劑、CCB、ACEI等藥物，但臨床效果并不令人十分滿意。然而，中醫(yī)藥從整體觀念出發(fā)，根據(jù)中醫(yī)證型不同予以辨證施治，在改善臨床癥狀及預(yù)后方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。觀云等[12]研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在微血管性心絞痛的治療上，單味中藥使用頻度從高到低依次為川芎、丹參、當(dāng)歸、紅花、枳殼、柴胡、瓜萎、桃仁、赤芍、茯苓、甘草、黃芪、三七、黨參等。常用中藥方劑包括血府逐瘀湯、桃紅四物湯等，口服中成藥以通心絡(luò)膠囊最為常用，中藥靜脈制劑包括丹紅注射液、葛根素注射液等[12-14]。這些中藥對不同個體的療效是否存在差異，而這種差異是否與疾病中醫(yī)證型有關(guān)，目前國內(nèi)外鮮有報道[15-16]。

血府逐瘀湯是治療冠心病血瘀證的經(jīng)典名方，出自清代醫(yī)學(xué)家王清任《醫(yī)林改錯》，臨床上用該方劑加減治療多種疑難雜癥且效果明顯。此方劑由桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、桔梗、枳殼、柴胡、生地、赤芍、牛膝、甘草組成，其中桃仁、紅花、川芎、赤芍活血祛瘀，配合當(dāng)歸、生地活血養(yǎng)血，能使瘀血去而不傷血；柴胡、枳殼疏肝理氣，使氣行則血行；牛膝破瘀通經(jīng)，引血下行；桔梗入肺經(jīng)，載藥上行，使藥力發(fā)揮于胸；甘草緩急，通百脈而調(diào)和諸藥。近年來運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方法探究血府逐瘀湯治療冠心病的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，其主要通過抗炎、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生、抗凝血等機(jī)制發(fā)揮作用[17-19]。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，CMVD患者服用血府逐瘀湯后的個體療效不盡相同，可能是由于疾病本身的中醫(yī)證型不同有關(guān)。本研究將50例原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛患者按中醫(yī)辨證分型（是否為血瘀證）分成兩組，在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上給予血府逐瘀湯加減28劑，觀察并比較兩組療效，結(jié)果顯示與非血瘀證組比較，血瘀證組患者服用血府逐瘀湯后的療效更優(yōu)。

表3 兩組患者各項血栓彈力圖參數(shù)比較

表4 兩組患者血小板活性及hs-CRP水平比較

綜上所述，血府逐瘀湯對原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛血瘀證患者的療效優(yōu)于非血瘀證患者，其機(jī)制可能與血府逐瘀湯具有調(diào)節(jié)血脂水平、降低血黏度、抑制血小板聚集、抗凝血、抗炎等作用有關(guān)。