真實世界中ST段抬高心肌梗死再灌注治療：藥物-侵入性策略值得探索

童鴻

盡管已進入經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）再灌注年代，但我國多數(shù)急性ST段抬高心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）患者因自身原因或醫(yī)療服務機構原因仍不能得到及時、有效的再灌注治療。2001—2011年期間，STEMI患者再灌注治療比例一直徘徊在55%左右，住院病死率也未得到明顯改善[1]。STEMI再灌注治療是一個系統(tǒng)性問題，涉及患方、醫(yī)方和醫(yī)保方等多種因素。經(jīng)靜脈溶栓治療易于實施，但成功率相對較低，且心肌梗死再發(fā)率較高；而PCI再灌注即刻開通閉塞血管的成功率較高，但常常受限于醫(yī)療機構能開展該項手術的覆蓋面不足、介入手術人員技術熟練程度不同、能否確保24/7開放手術等因素。最近報道的CSCAP-1研究結果體現(xiàn)了我國各大城市區(qū)域較高水平的53家醫(yī)院STEMI再灌注現(xiàn)狀，STEMI患者從癥狀發(fā)作到醫(yī)院就診的時間平均170 min，到醫(yī)院至球囊擴開阻塞血管（door-to-balloon，DTB）的時間平均115 min，僅28.2%能達到指南要求[2]。因此，如何將院前和院內(nèi)經(jīng)靜脈溶栓和介入治療高效地結合起來，或?qū)⒊蔀樘岣逽TEMI早期有效再灌注、改善急性心肌梗死預后的重要途徑之一。

1 再灌注治療的確立

有關急性心肌梗死的病因和病理機制的認識過程曲折漫長。1912年Herrick首次報道冠狀動脈內(nèi)血栓形成導致急性心肌梗死；到了20世紀30年代，冠狀動脈內(nèi)斑塊破裂、血栓形成阻塞血管、心肌壞死這一疾病機制開始被人們接受。1958年，F(xiàn)letcher等[3]對24例急性心肌梗死患者實施靜脈內(nèi)注射鏈激酶，以期能快速溶解冠狀動脈血栓而減少心肌梗死面積，結果顯示早期轉氨酶達峰作為再灌注的間接征象。這一研究結果標志著急性心肌梗死再灌注治療的開始。期間有病理學專家在致命性心肌梗死患者尸體解剖檢查中發(fā)現(xiàn)冠狀動脈血栓檢出率不高，因此對上述的心肌梗死病理機制提出異議。有學者認為冠狀動脈內(nèi)的血栓是由于心臟泵衰竭后血流緩慢，在冠狀動脈狹窄的基礎上形成的；有學者通過冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油而使部分急性心肌梗死冠狀動脈得以再灌注，從而得出冠狀動脈痙攣是急性心肌梗死主要病理機制的結論。因此，經(jīng)靜脈溶栓治療遲遲不能推廣應用。直到20世紀70年代晚期，有研究小組在急性心肌梗死冠狀動脈塔橋術前的冠狀動脈造影中，獲得了急性心肌梗死后最初幾小時的活體冠狀動脈被完全阻塞的依據(jù)[4-5]。1979年召開的美國醫(yī)院協(xié)會年會是分水嶺事件，在經(jīng)驗發(fā)布會上，通過視頻展示了冠狀動脈內(nèi)注射鏈激酶或經(jīng)血管成形術使阻塞的冠狀動脈再灌注，隨著血管血流的再通，患者胸痛即刻緩解，心電圖發(fā)生變化，左心室功能得到恢復。在1980年召開的美國醫(yī)院協(xié)會年會上，歐洲和美國的多個研究小組再次報道了上述結果[6]。1990年美國心臟病學會和美國醫(yī)院協(xié)會首次將“經(jīng)靜脈溶栓可作為急性心肌梗死早期再灌注治療方法”寫入指南。此后，全面開啟了急性心肌梗死的溶栓再灌注時代。筆者在《心肺血管學報》（現(xiàn)在更名為《心肺血管病雜志》）1991年第1期發(fā)表了該指南靜脈溶栓部分內(nèi)容的中文譯文[7]。

由于直接PCI的效果優(yōu)于經(jīng)靜脈溶栓，最近15年急診PCI已取代溶栓治療，成為急性心肌梗死冠狀動脈血流再灌注治療的主要方法。主要原因是PCI開通阻塞血管的成功率≥90%，而靜脈溶栓成功率僅50%～60%且再次心肌梗死發(fā)生率較高。

2 再灌注時間的重要性

心肌的血流再灌注時間是決定心肌損傷壞死容積大小的主要因素之一，冠狀動脈阻塞后越早開通并恢復心肌梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）三級血流，心肌損傷和壞死容積越小。研究表明，在冠狀動脈阻塞后30 min內(nèi)有效開通血管并恢復TIMI三級血流，能避免相應冠狀動脈灌注區(qū)大部分心肌壞死；阻塞后45 min內(nèi)開通血管而再灌注的，會出現(xiàn)小范圍心內(nèi)膜下心肌壞死，而心肌中層和心外膜尚存活；阻塞90 min時，阻塞血管支配范圍的心肌壞死率達40%～50%；阻塞6 h后，其支配范圍的心肌幾乎全部壞死[8]，已建立明顯側支供應的例外。

為了極大地降低心肌壞死容積和改善預后，相關指南建議將DTB時間控制在90 min內(nèi)，患者到醫(yī)院至經(jīng)靜脈注入溶栓劑（door-to-needle，DTN）的時間控制在30 min內(nèi)。將這兩種方案的時間差定在60 min是主觀的，原因是在介入治療球囊擴開瞬間，血流通常就恢復了，而DTN后溶解血栓是需要時間的，認為這一過程約60 min。

Gershlick等[9]基于STREAM的隨機對照研究，研究對象為癥狀發(fā)作到醫(yī)院就診時間3 h內(nèi)但預判1 h內(nèi)難以開始實施直接PCI的STEMI患者，比較直接PCI與藥物-侵入性策略（pharmacoinvasive strategy，PhI）的再灌注治療效果，觀察指標包括30 d的一級終點事件（如死亡、心力衰竭、心源性休克、再次心肌梗死）和安全性指標（如缺血性腦中風、顱內(nèi)出血、非顱內(nèi)大出血）。根據(jù)直接PCI延遲時間（直接PCI手術穿刺橈動脈或股動脈成功即刻與PhI注射溶栓劑即刻的時間差）不同，分成＜55 min組、55～97 min組、＞97 min組，結果顯示直接PCI延遲與預后之間的關系呈連續(xù)變量的關系，見圖1[9]。若直接PCI較PhI延遲50 min內(nèi)，直接PCI的療效優(yōu)于PhI；若直接PCI較PhI延遲＞60 min，PhI的療效較好。研究者認為，當直接PCI延誤超出指南推薦的時間時，PhI更有利于急性STEMI再灌注。

3 真實世界的再灌注延誤問題

雖然眾多隨機對照研究結果顯示，直接PCI再灌注療效優(yōu)于靜脈溶栓治療，但這些研究都是基于直接PCI的DTB時間嚴格控制在90 min內(nèi)這一條件的。美國國家心血管資料注冊研究顯示，在臨床實際工作中，經(jīng)轉院而行直接PCI治療的STEMI患者中，高達82%的DTB時間＞120 min[10]。真實世界中直接PCI手術DTB時間達到指南要求的明顯不足，特別是經(jīng)轉院行直接PCI的患者DTB時間達標（＜90 min）的比例不足5%[11]。即使在我國各大城市較高水平的53家醫(yī)院，STEMI再灌注的DTB時間平均115 min[2]，而偏遠及農(nóng)村地區(qū)的STEMI患者是極難得到及時再灌注治療的。

圖1 連續(xù)PCI相關延遲和研究性治療與30 d死亡、充血性心力衰竭、休克及心肌梗死的相互關系（PCI為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；PhI為藥物-侵入性策略）

在臨床實踐中，直接PCI再灌注治療的延誤是普遍存在的。從患者癥狀發(fā)作到再灌注治療開始的延誤稱為治療延誤，可分為：（1）患者延誤，即從出現(xiàn)臨床癥狀到緊急就醫(yī)（包括直接到醫(yī)院或呼叫120急救）的時間延誤；（2）系統(tǒng)延誤，即從患者首次接觸急救人員或醫(yī)護人員開始到PCI導管到位的時間延誤，而這部分延誤又可分為患者進導管室前延誤和進導管室后延誤。Terkelsen等[12]對6 209例發(fā)病后12 h內(nèi)就診而行直接PCI再灌注治療的STEMI患者進行長達3.4年的隨訪觀察，結果發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)延誤是導致患者病死率升高的獨立危險因素，其中系統(tǒng)延誤60 min內(nèi)的僅347例，病死率為15.4%；61～120 min的2 643例，病死率為23.3%；121～180 min的2 092例，病死率為28.1%；181～360 min的1 127例，病死率為30.8%。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)院前早期經(jīng)靜脈溶栓（1 h內(nèi)）每治療1 000例可額外減少死亡15～21例[12]。CSCAP-1研究顯示，即使在我國大城市也存在患者延誤和系統(tǒng)延誤，延誤時間分別高達170、115 min[2]。

4 PhI對STEMI患者預后的影響

由于直接PCI對預后的影響是受時間依賴的，當預計DTB明顯較DTN延遲時，是否可以考慮先行藥物溶栓治療再行PCI，即PhI。原理是初始的溶栓治療能盡早恢復罪犯血管的血流灌注，隨后的介入治療能開通溶栓失敗的罪犯血管或擴張嚴重狹窄的罪犯血管。溶栓后的侵入性介入再灌注方法通常有以下4種：（1）溶栓后不考慮溶栓的成功與否并在3 h內(nèi)常規(guī)行PCI，稱為易化PCI；（2）溶栓后90 min內(nèi)提示溶栓失敗[癥狀持續(xù)或ST段持續(xù)抬高（即抬高的ST段回落不到50%）]而行PCI，稱為補救性PCI；（3）溶栓后任何時間出現(xiàn)心肌缺血加重、血流動力學不穩(wěn)定、頑固性室性心律失?；蚍磸蚐T段抬高而需要立即行PCI，稱為緊急PCI；（4）溶栓后顯示溶栓成功，3～24 h行冠狀動脈造影并根據(jù)檢查結果對罪犯血管進行PCI，即為溶栓后的擇期介入處理。目前，通常將后3種方法稱為PhI。

臨床上關于易化PCI的再灌注療效評估，已有包括ASSENT-4 PCI研究[13]在內(nèi)的多個易化PCI與直接PCI的觀察性研究和隨機對照研究。多數(shù)研究結果顯示，易化PCI后由死亡、再次心肌梗死、心力衰竭及嚴重出血（特別是顱內(nèi)出血）等組成的復合終點事件高于直接PCI。ASSENT-4 PCI研究認為，對于STEMI患者，PCI前1～3 h予以全量溶栓劑溶栓治療，較單獨直接PCI明顯增加不良心血管事件。目前多數(shù)學者不推薦選擇易化PCI進行再灌注治療。

目前對PhI再灌注的療效也進行了大量研究，特別是隨著溶栓劑的更新迭代、橈動脈途徑在急診介入手術中的廣泛推廣以及老年患者采用半量溶栓劑的改良溶栓方法后，發(fā)現(xiàn)PhI的再灌注療效不低于或優(yōu)于直接PCI，且出血風險不增加。

美國STREAM研究納入1 892例發(fā)病后3 h內(nèi)就診且預判不能在1 h內(nèi)行直接PCI再灌注的患者，給予直接PCI或PhI治療，后者的冠狀動脈造影在溶栓治療后6～24 h實施，結果顯示兩組患者30 d綜合終點事件（包括死亡、休克、心力衰竭、再次心肌梗死）發(fā)生率分別為14.3%、12.4%，差異不明顯；但PhI治療組顱內(nèi)出血發(fā)生率（1.0%），明顯高于直接PCI組（0.2%），對年齡＞75歲的患者溶栓劑劑量減半實施后，直接PCI組與PhI治療組顱內(nèi)出血發(fā)生率接近，分別為0.3%和0.5%[14]。該研究結果表明，當預計直接PCI無法在1 h內(nèi)實施時，PhI治療可達到與直接PCI等效的再灌注效果。Sinnaeve等[15]研究發(fā)現(xiàn)，PhI治療組、直接PCI組隨訪1年的總死亡率分別為5.9%、6.7%，心源性猝死率分別為4.1%、4.0%。

法國FAST-MI研究是一項關于STEMI患者選用不同再灌注治療的注冊研究，研究對象為1 492例發(fā)病12 h內(nèi)就診的STEMI患者，其中接受PhI治療447例，直接PCI 583例，未行再灌注治療462例[16]。PhI治療組中96%的患者在溶栓后接受冠狀動脈造影檢查（＜3 h占38%，3～24 h占23%，＞24 h占39%），84%的患者接受PCI處理；直接PCI組中實際接受PCI占95%。未行再灌注治療組、PhI治療組、直接PCI組5年生存率分別為65%、88%、84%。以未行再灌注治療組數(shù)據(jù)為參考值，PhI組調(diào)整后的5年死亡風險為0.48，直接PCI組為0.57。根據(jù)PhI組的溶栓時間分為院前組、院內(nèi)組，與直接PCI組比較，5年死亡風險分別為0.57、1.19。PhI組溶栓后行補救性PCI、常規(guī)PCI患者的5年死亡率分別為14%、11%，前者較后者的風險增加1.68倍。PhI組與直接PCI組的顱內(nèi)出血發(fā)生率相似。該研究組認為，經(jīng)PhI或直接PCI后STEMI患者5年生存率均較高，PhI療效與直接PCI相似，對于無溶栓禁忌證且難以在指南要求時間窗內(nèi)完成PCI的患者，PhI治療是一種較好的選擇[16]。CAPTIM研究表明，對于發(fā)病后2 h內(nèi)就診的STEMI患者，溶栓后根據(jù)情況行補救性PCI或30 d內(nèi)行PCI的再灌注治療組，30 d內(nèi)心源性休克發(fā)生率、病死率均低于轉院再行直接PCI組[17]。該研究經(jīng)5年隨訪后發(fā)現(xiàn)，PhI再灌注治療組病死率仍低于轉院再行直接PCI組[18]。

加拿大Ottawa衛(wèi)生醫(yī)療系統(tǒng)對北美人群STEMI患者直接PCI和PhI治療效果進行比較，其中980例接受直接PCI，DTB時間平均95 min；236例接受PhI治療，DTN時間平均31 min[19]。冠狀動脈造影檢查發(fā)現(xiàn)，直接PCI組、PhI治療組介入治療前罪犯血管已通率為22.8%、57.7%；兩組行PCI后的TIMI三級血流比例為90.5%、96.4%；住院期間復合終點事件（包括死亡、再次心肌梗死、腦中風）發(fā)生率為7.0%、6.4%；顱內(nèi)出血事件發(fā)生率為0.0%、1.3%，存在顯著差異[19]。

亞洲人群的KAMIR注冊研究報道直接PCI組8 878例，PhI治療組708例，經(jīng)冠狀動脈造影證實PCI前罪犯血管已通率分別為13.7%、50.4%；12個月死亡率分別為4.1%、4.5%，兩組差異不明顯；復合終點事件（包括死亡、再次心肌梗死、目標血管再血管化治療、塔橋手術）發(fā)生率分別為7.8%、7.5%，兩組差異不明顯；兩組大出血發(fā)生率亦無明顯差異[20]。

中東的REPERFUSE Kuwait注冊研究報道了936例STEMI患者，其中646例接受直接PCI，290例行PhI治療，兩組患者的年齡分別為（53.7±10.2）、（52.3±10.2）歲，PhI組年齡≥65歲患者的溶栓劑劑量減半[21]。結果顯示直接PCI組Killip心功能Ⅰ級占89.0%，低于PhI組的95.2%；直接PCI組直接到手術醫(yī)院患者DTB時間平均58 min，由其他醫(yī)院轉院患者為99.5 min，PhI組DTN時間平均34 min；直接PCI組、PhI治療組經(jīng)橈動脈途徑介入手術比例分別為54.9%、75.0%；住院期間復合終點事件發(fā)生率分別為4.1%、2.4%，組間無明顯差異；兩組患者出血發(fā)生率相似，但需輸血比例分別為1.7%、0.0%，存在明顯差異[21]。

歐洲Minneapolis心臟研究所的區(qū)域STEMI研究報道1 763例患者接受直接PCI再灌注，DTB時間平均62 min；692例接受PhI再灌注治療（采用半劑量溶栓劑），DTN時間平均29 min，溶栓后至行冠狀動脈造影或PCI的時間為60～180 min[22]。結果顯示直接PCI組、PhI治療組冠狀動脈造影證實介入治療前罪犯血管已通率分別為40.3%、73.6%；而兩組復合終點事件發(fā)生率（包括30 d總死亡率、腦中風、再次缺血/心肌梗死、出血）無明顯差異[22]。

中國的EARLY-MYO項目是一項多中心、隨機平衡、非劣性設計的研究，研究對象為344例從癥狀出現(xiàn)到就診時間6 h內(nèi)且預計PCI相關延遲時間＞60 min的STEMI患者，其中接受直接PCI 173例，PhI治療171例。PhI治療組采用半劑量溶栓劑，溶栓后90 min內(nèi)如抬高的ST段回落＜50%，無論有無胸痛，均認為溶栓失敗，立即行補救性PCI；溶栓成功者于溶栓后3～24 h行冠狀動脈造影，罪犯血管狹窄＞50%者行PCI處理。結果顯示兩組患者TIMI血流三級、TMPG三級、ST段完全回落的比例以及心肌梗死面積、左心室射血分數(shù)等無明顯差異；30 d總死亡率、再次心肌梗死、心力衰竭、大出血、顱內(nèi)出血等也無明顯差異；PhI治療組小出血發(fā)生率高于直接PCI組[23]。研究組認為，對于發(fā)病6 h內(nèi)就診的STEMI患者，如不能及時實施直接PCI時，半劑量溶栓劑溶栓再灌注治療后行冠狀動脈造影檢查并根據(jù)情況行PCI處理的方案，更有利于完全恢復心外膜血管和心肌的血流灌注[23-24]。

5 直接PCI與PhI再灌注的等效時差

雖然直接PCI是目前STEMI最有效的再灌注治療方法，但相對于溶栓治療在生存方面的獲益是高度依賴時間的。那么，直接PCI延遲多久，其相對于PhI的獲益會消失呢？Pinto等[25]對192 509例STEMI患者院內(nèi)再灌注延遲的研究表明，當DTB時間與DTN時間相差114 min時，兩種再灌注方案的預后風險一致；當DTB較DTN延遲時間＞114 min時，靜脈溶栓更有利于生存預后；當延遲時間＜114 min時，直接PCI更有利于生存預后。DTB時間與DTN時間差值每增加30 min，住院死亡相對風險增加10%。當DTB時間較DTN時間延遲達到某一差值時，直接PCI較PhI的預后優(yōu)勢消失，這一差值稱為等效時差。等效時差與年齡、癥狀出現(xiàn)到就診時間和梗死部位等因素相關。Pinto等[25]認為，就總體研究人群而言，年齡＜65歲的STEMI患者，等效時差為71 min，而年齡≥65歲的患者，等效時差達到155 min；癥狀出現(xiàn)到就診時間≤120 min時，等效時差為94 min，而癥狀出現(xiàn)到就診時間＞120 min時，等效時差為190 min；前壁心肌梗死的等效時差為115 min，而非前壁心肌梗死的等效時差為112 min。這三大因素相互影響產(chǎn)生不同的等效時差，見圖2。

圖2 直接PCI與溶栓治療死亡率相等時PCI相關延誤時間（AMI為急性心肌梗死；PCI為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療）

從圖2中可以看出，對一個發(fā)病2 h內(nèi)到達醫(yī)院的＜65歲心肌梗死患者，如前壁心肌梗死，則DTB與DTN的等效時差應控制在40 min內(nèi)；如非前壁心肌梗死，則DTB與DTN的等效時差應控制在58 min內(nèi)。否則，直接PCI的預后并不優(yōu)于PhI治療。這其中的機制是顯而易見的，因為缺血但尚存活的心肌面積越大（左心室前壁）、阻塞的血栓越易溶解（早期實施溶栓再灌注治療）、嚴重出血（顱內(nèi)）并發(fā)癥風險越低（較年輕），那么溶栓治療的獲益可能性越大[25]。

6 PhI的適用情況及注意點

對于癥狀發(fā)作12 h內(nèi)就診的STEMI患者，可參考以下方式實施冠狀動脈再灌注治療：（1）首診醫(yī)院為不能行直接PCI的基層醫(yī)院、社區(qū)醫(yī)院，而轉運到能行直接PCI醫(yī)院的時間預計＞60 min的，建議在排除溶栓禁忌證后，在首診醫(yī)院或救護車上給予經(jīng)靜脈溶栓治療，其后轉運至能行PCI的醫(yī)院。（2）首診醫(yī)院能實施直接PCI，但因各種原因預計DTB時間＞90 min的，特別是夜間、周末和節(jié)假日期間發(fā)病就診的，而DTN時間在30 min內(nèi)的，可在排除溶栓禁忌證后先行經(jīng)靜脈溶栓治療，隨后根據(jù)溶栓成功與否選擇不同的PCI方案。（3）首診醫(yī)院能實施直接PCI，但患者較年輕（特別是年齡＜50歲）且癥狀發(fā)作后120 min內(nèi)到醫(yī)院就診的患者，如心電圖判斷為左心室前壁心肌梗死，考慮到DTB過程中進入導管室到球囊擴開阻塞血管這一時間的不可控性（包括穿刺動脈和指引導管到位是否順利等不確定因素），即使預計DTB時間能達到90 min，而DTN時間（通常患者到急診室時即開始建立靜脈通路，通過該通路可即刻彈丸推注新型溶栓劑）確保低于30 min的，可考慮先行經(jīng)靜脈溶栓治療，隨后根據(jù)溶栓是否成功而選擇不同的PCI方案。（4）溶栓前均予抗凝和抗血小板藥物治療。靜脈推注普通肝素60 U/kg，最大劑量可達4 000 U，繼以12 U/（kg·h）維持，最大劑量為1 000 U/h?？诜⑺酒チ?00 mg、氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg。（5）首選新型溶栓劑（特別是單劑彈丸注射的纖維蛋白特異纖溶制劑），對于年齡＞75歲或出血風險相對偏高的患者，采用半劑量溶栓劑溶栓。（6）根據(jù)溶栓后癥狀是否明顯緩解、抬高的ST段是否明顯回降（＞50%）、是否出現(xiàn)再灌注心律失常等指標判斷溶栓是否成功。（7）溶栓成功的患者宜在溶栓后3～24 h期間行冠狀動脈造影，根據(jù)結果決定是否行PCI處理；溶栓失敗者立即行補救性PCI處理。