炎癥在阿爾茨海默病中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

張 薇,劉 會(huì),張亞嵐,王滿俠

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院,中國甘肅蘭州730030)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種由環(huán)境及遺傳因素驅(qū)動(dòng)的多因素疾病,是癡呆最常見的原因[1],主要影響認(rèn)知功能,導(dǎo)致患者日常生活能力下降,但其具體致病機(jī)制尚不完全明確。近年來的研究發(fā)現(xiàn),AD中持續(xù)的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙及細(xì)胞死亡,通過多種途徑加重AD病理,在AD的發(fā)展中具有重要作用。因此,本文就AD中炎癥細(xì)胞的激活、炎癥因子的產(chǎn)生以及可能的調(diào)節(jié)因素及作用途徑進(jìn)行綜述。

1 AD概述

AD是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病,由遺傳因素和環(huán)境因素等多因素共同驅(qū)動(dòng)[2],是癡呆的主要原因,幾乎占所有癡呆病例的80%[1]。AD的特點(diǎn)是緩慢的、漸進(jìn)的認(rèn)知功能障礙,包括記憶力下降和推理、語言以及生活能力的逐漸障礙[2]。其在病理上的特點(diǎn)主要表現(xiàn)為β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle,NFT),其次還有突觸變性、神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)增生和白質(zhì)疏松,以及由Aβ肽、胱抑素、朊蛋白、轉(zhuǎn)膜蛋白和凝膠蛋白在軟腦膜、大腦和小腦皮質(zhì)動(dòng)脈及小動(dòng)脈壁上沉積所導(dǎo)致的血管腔顆粒變性的動(dòng)脈病變[3]。AD可分為家族性和散發(fā)性,大多數(shù)病例表現(xiàn)為散發(fā)形式,約占AD病例總數(shù)的95%。家族性AD主要來源于淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)、早老蛋白 1(presenilin-1)和早老蛋白2(presenilin-2)的基因突變,可導(dǎo)致聚集性Aβ肽的產(chǎn)生和積累以及NFT的形成,約占AD病例總數(shù)的5%[2～3]。

Aβ肽由含有770個(gè)氨基酸的1型跨膜蛋白(即 APP)產(chǎn)生,主要有 Aβ42和 Aβ40兩種亞型。淀粉樣斑塊可以多種形式存在,如彌漫性淀粉樣斑、棉絮狀斑塊、湖泊樣淀粉沉積斑塊和神經(jīng)性斑塊。寡聚Aβ肽積累可引發(fā)炎癥、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的突觸降解、線粒體功能障礙、應(yīng)激和氧化損傷,導(dǎo)致機(jī)體認(rèn)知功能及記憶損害,還能通過改變細(xì)胞膜的通透性增加神經(jīng)細(xì)胞的死亡途徑[3]。

Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白質(zhì),在微管蛋白的聚合中起作用,參與微管的形成及維持其穩(wěn)定。當(dāng)tau蛋白過度磷酸化時(shí),其微管親和力降低,導(dǎo)致微管解體和胞體中NFT沉積,NFT體積的增加會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙、細(xì)胞交通中斷、突觸丟失和神經(jīng)元死亡[3]。

在AD中,細(xì)胞外Aβ沉積和細(xì)胞內(nèi)NFT積累,以及隨后的炎癥和氧化應(yīng)激,是導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙、細(xì)胞死亡和突觸連接喪失的主要原因。Aβ產(chǎn)生與清除的動(dòng)態(tài)平衡為Aβ的穩(wěn)態(tài)。Aβ的穩(wěn)態(tài)失衡會(huì)導(dǎo)致Aβ聚集,而Aβ主要在纖維、寡聚物或β片狀構(gòu)象中積累、聚集,并在細(xì)胞外空間內(nèi)沉積。細(xì)胞外Aβ沉積會(huì)觸發(fā)活躍的“膠質(zhì)增生”(“膠質(zhì)”主要包括細(xì)胞外周圍實(shí)質(zhì)中的高活性星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞),引發(fā)一系列細(xì)胞炎癥反應(yīng);同樣,tau蛋白過度磷酸化會(huì)導(dǎo)致NFT聚集在神經(jīng)細(xì)胞胞體和突起中,也會(huì)觸發(fā)“膠質(zhì)增生”,引起后續(xù)的炎癥損傷及相關(guān)病理改變[2]。

2 神經(jīng)炎癥與AD

在AD的研究中,有學(xué)者認(rèn)為大腦中持續(xù)的免疫反應(yīng)已經(jīng)成為繼Aβ沉積及NFT形成后的第3個(gè)核心病理改變[4]。炎癥通常會(huì)自行緩解,它對(duì)損傷后修復(fù)的過程至關(guān)重要,大腦中的急性炎癥是抵御感染、毒素和其他傷害的一種公認(rèn)的防御手段,但當(dāng)抗炎和促炎信號(hào)的平衡發(fā)生中斷時(shí),炎癥延長(zhǎng),成為慢性炎癥,在大腦中會(huì)產(chǎn)生不利的影響。慢性炎癥會(huì)過度或持續(xù)釋放細(xì)胞毒性因子,導(dǎo)致促炎反應(yīng)的持續(xù)過度激活,這一機(jī)制與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān),其中包括AD[4～5]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥稱為神經(jīng)炎癥,是機(jī)體為了保護(hù)大腦使其免受損害而啟動(dòng)的,但它會(huì)導(dǎo)致慢性膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,從而對(duì)神經(jīng)組織造成不可逆轉(zhuǎn)的損害。與多發(fā)性硬化等神經(jīng)炎癥性疾病相比,AD的炎癥反應(yīng)主要由大腦、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的天然免疫系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)[6]。許多細(xì)胞因子,如白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)和 IL-6,能通過 Aβ 的沉積加重神經(jīng)炎癥過程,產(chǎn)生細(xì)胞毒性效應(yīng)[1]。研究表明,在AD臨床前階段機(jī)體就已經(jīng)出現(xiàn)膠質(zhì)活化,隨著AD進(jìn)展,免疫激活逐漸向著有害的方向發(fā)展[7]。AD的炎癥反應(yīng)不僅僅局限于大腦,中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的炎癥(即全身炎癥)也可能促進(jìn)大腦內(nèi)的神經(jīng)退行性病變和AD的特異性病理[8]。此外,有研究發(fā)現(xiàn),患有AD和輕度認(rèn)知障礙的人往往具有較高水平的促炎細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體和其他炎癥因子,同時(shí)血液中的炎癥標(biāo)記物水平也較高,例如IL-6、可溶性腫瘤壞死因子受體-1(soluble tumor necrosis factor receptor-1,sTNFα-R1)和 C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)[8]。

3 相關(guān)炎癥細(xì)胞與AD

3.1 小膠質(zhì)細(xì)胞

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的常駐免疫細(xì)胞[9],起源于胚胎卵黃囊祖細(xì)胞,這些祖細(xì)胞在發(fā)育早期就能填充大腦[6]。在生理?xiàng)l件下,小膠質(zhì)細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用,在吞噬和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素釋放方面起重要作用,維持大腦的健康環(huán)境[9]。在感染、損傷或腦疾病條件下,小膠質(zhì)細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài),轉(zhuǎn)變過程是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷期間被外周巨噬細(xì)胞調(diào)控下,通過表面受體、促炎和抗炎分子以及形態(tài)變化等相關(guān)基因表達(dá)的改變完成的[6]。小膠質(zhì)細(xì)胞不僅在神經(jīng)組織的維持、損傷反應(yīng)及病原體防御中起重要作用,還可以通過吞噬和移除不需要的神經(jīng)元和突觸來參與神經(jīng)回路的重塑[10]。

通常,小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量從出生后期到老年都保持穩(wěn)定,在該階段,小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)特征是小細(xì)胞瘤和分生過程。當(dāng)其被激活后,小膠質(zhì)細(xì)胞從自我更新模式轉(zhuǎn)移到選定的克隆小膠質(zhì)細(xì)胞擴(kuò)張模式,同時(shí)活化細(xì)胞通過縮短細(xì)胞分生過程和擴(kuò)大細(xì)胞瘤而獲得阿米巴表型?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞可上調(diào)許多分子的表達(dá),包括CD11b(cluster of differentiation 11b)、離子鈣結(jié)合蛋白1(ionized calcium binding adaptor molecule 1,Iba1)、Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)、趨化因子受體1(chemokine CX3C motif receptor 1,CX3CR1)和髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2,TREM2)等,并通過MHCⅡ類分子獲得抗原呈遞特征。在免疫反應(yīng)中,小膠質(zhì)細(xì)胞的適當(dāng)啟動(dòng)受到促炎和抗炎信號(hào)平衡變化的嚴(yán)格調(diào)控,其通過吞噬作用清除病原體及有毒分子、細(xì)胞碎片、細(xì)胞外基質(zhì)殘留、髓鞘衍生物和沉積蛋白質(zhì)(例如 Aβ、α-突觸核蛋白)[11]。

在正常大腦中,小膠質(zhì)細(xì)胞通過動(dòng)態(tài)地?cái)U(kuò)展和收縮來探測(cè)環(huán)境[10]。有研究表明,在AD前階段,小膠質(zhì)細(xì)胞被促炎介質(zhì)激活,隨后星形膠質(zhì)細(xì)胞獲得促炎表型,放大神經(jīng)元損傷,在此階段,神經(jīng)膠質(zhì)功能障礙可能與Aβ和tau蛋白的存在無關(guān),但其會(huì)導(dǎo)致突觸功能障礙和神經(jīng)元死亡[12]。在AD患者及動(dòng)物模型中,腦淀粉樣斑塊周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞簇通過表達(dá)CD36(cluster of differentiation 36)、A1類清道夫受體(scavenger receptor class A1,SCARA1)、晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptors for advanced glycation end product,RAGE)和 TLRs等相關(guān)細(xì)胞表面受體與Aβ相結(jié)合,結(jié)合之后Aβ激活小膠質(zhì)細(xì)胞,活化的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ并增加MHCⅡ類分子的表達(dá),產(chǎn)生細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6)和趨化因子(如 CCL2、IL-8、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α),并通過血腦屏障觸發(fā)外周單核細(xì)胞的遷移[4,6]。微酸性環(huán)境有利于Aβ肽的聚集,而Aβ肽會(huì)在小膠質(zhì)細(xì)胞的溶酶體中被降解,當(dāng)Aβ積累超過清除能力時(shí),會(huì)引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞死亡,而且積累的Aβ會(huì)增加炎癥細(xì)胞因子的釋放,加重Aβ的積累和膠質(zhì)的活化,形成一個(gè)有害的正反饋循環(huán)[6,13]。此外,有研究發(fā)現(xiàn),在AD中,小膠質(zhì)細(xì)胞可以直接介導(dǎo)突觸丟失,加劇tau病理,且活化后分泌毒性物質(zhì),直接或間接導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[10]。相關(guān)研究指出,補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活是導(dǎo)致神經(jīng)組織退化的原因,小膠質(zhì)細(xì)胞可能是AD中補(bǔ)體介導(dǎo)的突觸丟失的主要參與者,因?yàn)樾∧z質(zhì)細(xì)胞是大腦中補(bǔ)體C1q的主要來源,其表達(dá)C3A和C5A受體,觸發(fā)炎癥反應(yīng)和補(bǔ)體激活。在小鼠淀粉樣病變模型中,研究者發(fā)現(xiàn)C1q水平升高,即使在斑塊形成之前,C1q突觸定位也增加[10],由此推測(cè)小膠質(zhì)細(xì)胞參與AD過程中的補(bǔ)體激活反應(yīng)。

3.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞

3.2.1 星形膠質(zhì)細(xì)胞與Aβ清除

星形膠質(zhì)細(xì)胞遍布中樞神經(jīng)系統(tǒng),被認(rèn)為是大腦中最常見的細(xì)胞類型[14],是重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)駐留細(xì)胞,涉及許多生理方面[15]。它能夠控制許多重要的大腦功能,包括調(diào)節(jié)血腦屏障、向神經(jīng)組織輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、保持離子和代謝物的平衡、傳播鈣電流、釋放膠質(zhì)遞質(zhì)和神經(jīng)元信號(hào)等[14]。同時(shí),它也是維持大腦穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵,參與神經(jīng)遞質(zhì)的攝取和循環(huán)、炎癥和調(diào)節(jié)過程以及突觸活動(dòng)等諸多方面[15]。在AD患者和AD小鼠模型的死后組織中,研究者觀察到星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生,且進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的程度與認(rèn)知能力下降有關(guān)[14]。

在AD中,星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅與神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān),還與Aβ的清除有關(guān)[15～16]。星形膠質(zhì)細(xì)胞能分泌載脂蛋白E(apolipoprotein E,Apo-E)、ApoJ、α1-抗胰蛋白酶和 α2-巨球蛋白,并通過低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1和極低密度脂蛋白受體,促進(jìn)Aβ在血腦屏障上的轉(zhuǎn)運(yùn)[16]。生理?xiàng)l件下星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中表達(dá)ApoE的主要細(xì)胞[16],其介導(dǎo)的Aβ清除需要ApoE參與[17],與ApoE3型星形膠質(zhì)細(xì)胞相比,ApoE4型星形膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出Aβ攝取和膽固醇積累功能受損。星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的ApoE4會(huì)激活周細(xì)胞中的環(huán)磷脂A-核因子 κB(nuclear factor-κB,NF-κB)-金屬蛋白酶9通路,增加血腦屏障的通透性,而血腦屏障通透性的破壞有助于AD的促炎反應(yīng)和神經(jīng)變性[16]。Aβ通過增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的鈣信號(hào)破壞膠質(zhì)轉(zhuǎn)移,在急性和慢性AD模型中,暴露于Aβ的星形膠質(zhì)細(xì)胞中鈣基線水平升高[15];另有研究表明,暴露于Aβ的海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞增加了N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)介導(dǎo)的緩慢內(nèi)向電流的頻率,并能通過α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 nicotinic acetylcholine receptor,α7nAChR)激活介導(dǎo)鈣升高[18]。此外,星形膠質(zhì)細(xì)胞在暴露于天然Aβ沉積后,可上調(diào)細(xì)胞外Aβ降解蛋白酶的表達(dá),如腦啡肽酶(neprilysin)、胰島素降解酶(insulin-degrading enzyme,IDE)、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶-2(endothelin-converting enzyme-2,ECE2)和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)。這些蛋白酶表達(dá)減少,星形膠質(zhì)細(xì)胞功能受損及細(xì)胞萎縮,都可能導(dǎo)致Aβ蛋白水解清除減少[17]。除了上述清除途徑外,星形膠質(zhì)細(xì)胞還可通過靜脈引流清除實(shí)質(zhì)中的可溶性Aβ,這一途徑依賴于星形膠質(zhì)細(xì)胞水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4),該通道的缺失會(huì)導(dǎo)致Aβ基于該途徑的清除率顯著降低[17]。

3.2.2 反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的相關(guān)作用

反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞是一個(gè)異質(zhì)性群體。由神經(jīng)炎癥和缺血引起的兩種不同類型的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞分別被稱為A1型和A2型,A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞高度上調(diào)許多經(jīng)典的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)基因,這些基因被證明對(duì)突觸具有破壞性,因此推測(cè)A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞可能是有害的;相反,A2型星形膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)許多神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,因此推測(cè)A2型星形膠質(zhì)細(xì)胞具有保護(hù)作用[19]。

在AD患者中,反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)性斑塊的組成部分,這在腦實(shí)質(zhì)和腦血管周圍的Aβ積累中都有突出體現(xiàn)[20]。在反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中,活性氧水平升高,產(chǎn)生活性氧的酶被上調(diào)。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過戊糖-磷酸途徑對(duì)Aβ釋放活性氧,Aβ毒素越多,氧化降解越多,活性氧的產(chǎn)生也越多。由于活性氧本身可以觸發(fā)各種信號(hào)通路,從而誘導(dǎo)抗氧化系統(tǒng)或營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá),所以低水平的活性氧通常對(duì)神經(jīng)保護(hù)是有益的,但過量的活性氧可引起神經(jīng)元的亞硝化應(yīng)激和毒性硝化反應(yīng),對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性損害[21]。

活化的小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌IL-1α、TNF和補(bǔ)體C1q誘導(dǎo)A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)基因表達(dá),產(chǎn)生A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞[15,19]。A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞在各種人類神經(jīng)退行性疾病中很豐富,包括AD、亨廷頓病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化和多發(fā)性神經(jīng)退行性疾病。A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞失去了正常的星形膠質(zhì)細(xì)胞的大多數(shù)功能,但獲得了一種新的神經(jīng)毒性功能,能夠迅速殺死神經(jīng)元和成熟分化的少突膠質(zhì)細(xì)胞。在AD中,A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞參與并加重其病理[19]。

4 相關(guān)炎癥因子與AD

4.1 TREM2蛋白

TREM2是一種含V型免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域的跨膜蛋白,由細(xì)胞外Ig樣結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和小的細(xì)胞質(zhì)尾組成,在小膠質(zhì)細(xì)胞、破骨細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞等單核吞噬細(xì)胞中表達(dá)[22～23]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,其主要由小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá),并在基底節(jié)、胼胝體、脊髓和延髓中的表達(dá)最強(qiáng)。TREM2在天然免疫反應(yīng)中活躍,其通過與蛋白酪氨酸激酶結(jié)合蛋白相互作用,激活并啟動(dòng)多種促進(jìn)細(xì)胞存活、增殖、趨化和吞噬的途徑,對(duì)機(jī)體正常免疫功能至關(guān)重要[23]。

TREM2有多種變異體,最常見的是R47H(其47位的氨基酸由精氨酸突變?yōu)榻M氨酸),該變異體會(huì)損害配體的結(jié)合,并增加AD發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)約4倍[23]。相關(guān)研究表明,TREM2在某些情況下起著抗炎作用。在細(xì)胞系中,TREM2缺乏會(huì)增加促炎介質(zhì)(如 TNFα、IL-1β 和 IL-6)的水平[24]。在體外,TREM2促進(jìn)吞噬,抑制TLRs誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生,并增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄[25]。作為炎癥的負(fù)調(diào)節(jié)因子,TREM2被建議通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬和促炎能力來抑制外周炎癥過程中的TLRs信號(hào),以抑制炎癥反應(yīng)。在AD患者和動(dòng)物模型中,Aβ可以通過與一些TLRs(比如TLR4)作用,誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活,活化的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌更多的促炎細(xì)胞因子,從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性,導(dǎo)致神經(jīng)元功能喪失[26]。作為Aβ的結(jié)合受體,TLR4定位于小膠質(zhì)細(xì)胞表面,是這一病理生理過程中的重要介質(zhì)。研究表明,Aβ沉積增強(qiáng)了活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和AD腦組織中TLR4的表達(dá)與激活,并誘導(dǎo)絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和NF-κB的信號(hào)通路激活及隨后釋放促炎細(xì)胞因子,即IL-1β、γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)和 TNF-α[26]。近期有研究表明,TLR4介導(dǎo)的炎癥是由TREM2負(fù)調(diào)控的[26]。所以,TREM2對(duì)于小膠質(zhì)細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)也有抑制作用,可減輕神經(jīng)毒性及神經(jīng)元損傷。

研究報(bào)道,TREM2經(jīng)蛋白酶裂解后釋放其胞外結(jié)構(gòu)域,可能產(chǎn)生可溶性產(chǎn)物,只留下附著在膜上的羧基末端片段,該可溶性TREM2(soluble TREM2,sTREM2)可以由蛋白質(zhì)水解切割和選擇性剪接產(chǎn)生[24]。在H157-S158肽鍵上,TREM2受到解整合素金屬蛋白酶10(a disintegrin and metalloproteinase 10,ADAM10)和ADAM17的水解調(diào)控,可釋放sTREM2[27]。現(xiàn)有研究顯示,sTREM2可在人和小鼠細(xì)胞培養(yǎng)上清液、外周血及腦脊液中檢測(cè)到[24]。在散發(fā)性AD患者腦脊液中,sTREM2水平升高,且在AD的發(fā)展過程中動(dòng)態(tài)變化,在疾病的早期癥狀階段就達(dá)到峰值;sTREM2的腦脊液濃度與神經(jīng)元損傷標(biāo)志物相關(guān),包括總tau蛋白和磷酸化tau蛋白的腦脊液水平,是神經(jīng)變性的免疫調(diào)節(jié)生物標(biāo)志物[27]。sTREM2不僅能激活A(yù)kt/GSK-3β/β-catenin通路,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡[24],還能促進(jìn)其炎癥反應(yīng),并且增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞在淀粉樣斑塊附近的增殖、遷移、聚集以及Aβ的攝取和降解[27]。

4.2 NF-κB蛋白

NF-κB是一種促炎轉(zhuǎn)錄因子,在AD患者腦中增加。激活NF-κB對(duì)Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡有保護(hù)作用,但APP的表達(dá)可能與NF-κB有關(guān),NF-κB可能在淀粉樣病變中起作用[28]。而且,NF-κB的激活在神經(jīng)炎癥的發(fā)展中也起著至關(guān)重要的作用,這與AD密切相關(guān)。在小膠質(zhì)細(xì)胞中,DAMPs(danger-associated molecular patterns)通過磷酸化TLRs激活NF-κB,然后細(xì)胞核中被激活的NF-κB促進(jìn)促炎細(xì)胞因子IL-1β前體、IL-18前體和NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎癥體的轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)神經(jīng)炎癥;同時(shí),激活的NF-κB會(huì)進(jìn)入其結(jié)合的核DNA序列,這會(huì)導(dǎo)致M1型小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)促炎介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄上調(diào)[29]。此外,還有研究發(fā)現(xiàn),在小鼠模型中,抑制NF-κB和NLRP3炎癥體的轉(zhuǎn)錄對(duì)AD治療有效[29]。

4.3 NLRP3炎癥體

NLRP3炎癥體是一個(gè)由NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein,ASC)和酶原-1(procaspase-1)組成的多蛋白復(fù)合物,與AD、動(dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征和老年性黃斑變性等疾病有關(guān)[29]。研究表明,不同形式的Aβ寡聚體和聚集體是由天然免疫系統(tǒng)的不同受體檢測(cè)的,其中就包括NLRPs[30]。相關(guān)研究認(rèn)為,AD相關(guān)Aβ肽可能是激活NLRP3炎癥體的觸發(fā)因子,參與炎癥中胱天蛋白酶1(caspase-1)的激活,引起炎癥細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的切割、分泌,最終通過不同的下游信號(hào)通路產(chǎn)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng),導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[30]。NLRP3炎癥體還是啟動(dòng)神經(jīng)變性過程的關(guān)鍵因素[29],在神經(jīng)退行性過程中,小膠質(zhì)細(xì)胞通過內(nèi)化和降解Aβ沉積對(duì)其進(jìn)行消除時(shí),會(huì)觸發(fā)NLRP3炎癥體的慢性激活,NLRP3炎癥體持續(xù)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)前體,維持神經(jīng)炎癥,參與神經(jīng)變性。此外,Aβ可通過溶酶體損傷和組織蛋白酶B的釋放,激活小膠質(zhì)細(xì)胞中的NLRP3炎癥體,觸發(fā)成熟IL-1β的釋放,參與AD中的神經(jīng)炎癥,造成神經(jīng)損傷[30]。以上結(jié)果說明,AD中的Aβ肽可通過不同方式激活NLRP3炎癥體,產(chǎn)生或維持神經(jīng)炎癥,損傷神經(jīng)細(xì)胞。

4.4 干擾素β1a

干擾素 β1a(interferon-β1a,IFN-β1a)是具有抗炎作用的典型調(diào)節(jié)細(xì)胞因子,常被用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫介導(dǎo)的疾病治療,如多發(fā)性硬化、自身免疫性腦炎等。IFN-β1a具有多種細(xì)胞和體液免疫效應(yīng),包括抑制促炎細(xì)胞因子(如IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ)、下調(diào)膠質(zhì)細(xì)胞活化和氧化應(yīng)激[31]。研究發(fā)現(xiàn),在AD大鼠模型中,給與IFN-β1a治療能夠逆轉(zhuǎn)大鼠海馬內(nèi)Aβ所致的炎癥和認(rèn)知損害,IFN-β1a的這種抗炎能力主要與海馬中IL-1β和IL-6上調(diào)水平的阻滯有關(guān)。該研究認(rèn)為,IFN-β1a 通過抑制促炎細(xì)胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ)和星形膠質(zhì)細(xì)胞活性,可預(yù)防和減少實(shí)驗(yàn)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的進(jìn)展,減輕神經(jīng)炎癥[31]。

4.5 微RNA

微RNA(microRNA,miRNA)是一種進(jìn)化上比較保守的小RNA分子,長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸,由DNA的非編碼區(qū)轉(zhuǎn)錄加工而成,存在于所有真核生物中。miRNA的表達(dá)具有組織特異性和疾病特異性,主要功能是調(diào)節(jié)其靶蛋白水平。據(jù)估計(jì),miRNA對(duì)至少30%的蛋白質(zhì)水平有直接影響[32]。在AD中,氧化應(yīng)激與慢性炎癥是引發(fā)和促進(jìn)AD的最早生化缺陷之一。研究表明,部分miRNA的表達(dá)在AD中被上調(diào)或下調(diào)。因此,氧化應(yīng)激和慢性炎癥等生化缺陷可能與miRNA相關(guān)并影響其表達(dá)水平[32]。有研究發(fā)現(xiàn),miR-142a-5p、miR-146a-5p、miR-155-5p和miR-455-5p在AD小鼠中普遍上調(diào)[33]。在AD大鼠的海馬中,miR-155的水平被擴(kuò)增,并同時(shí)伴隨著IL-1β、IL-6和TNF-α及其受體的擴(kuò)增;miR-155對(duì)促炎細(xì)胞因子信號(hào)和細(xì)胞凋亡蛋白酶3有調(diào)節(jié)作用,抑制miR-155和促炎細(xì)胞因子信號(hào)通路,可能降低相關(guān)炎癥因子水平,減輕神經(jīng)炎癥,在調(diào)節(jié)AD大鼠認(rèn)知功能受損中發(fā)揮有益的作用[34]。另有研究報(bào)道,在AD大鼠模型中,上調(diào)miR-129-5p可降低細(xì)胞凋亡,促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞增殖,減輕神經(jīng)元損傷和炎癥;鞘內(nèi)注射miR-129-5p模擬物可降低TLR3、高遷移率族蛋白1(high-mobility group box 1,HMGB1)、TNF-α和IL-1β的水平,進(jìn)而減輕神經(jīng)炎癥,改善AD中的神經(jīng)損傷[35]。綜上可知,部分miRNA的上調(diào)或下調(diào)對(duì)AD中的炎癥有調(diào)節(jié)作用,上調(diào)miR-129-5p或下調(diào)miR-155可以減輕AD大鼠的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)損傷。

5 腸道菌群與AD

人與微生物共生,每個(gè)人都擁有10到100萬億個(gè)共生微生物,這些共生微生物屬于數(shù)以千計(jì)的不同物種,主要分布在人類的腸道中。近年來研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群包含了95%的人類共生微生物,并形成微生物-腸軸,微生物-腸軸可以通過細(xì)胞因子、免疫反應(yīng)、荷爾蒙和神經(jīng)信號(hào)進(jìn)行雙向交流。腸道菌群能夠產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑,如5-羥色胺、犬尿氨酸、兒茶酚胺等,還能產(chǎn)生淀粉樣蛋白,這些產(chǎn)物可能對(duì)免疫系統(tǒng)、大腦發(fā)育和行為表現(xiàn)都有一定作用。人類腸道菌群甚至可能具有第二大腦的作用,并與AD等神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展有關(guān)。腸道菌群的失調(diào),局部和全身炎癥的發(fā)展,以及腸道-腦軸的失調(diào),均可引起腸上皮屏障通透性的增加,導(dǎo)致不同細(xì)菌、病毒及其神經(jīng)活性產(chǎn)物入侵神經(jīng)系統(tǒng),從而支持大腦中的神經(jīng)炎性反應(yīng)。其中,色氨酸途徑的犬尿氨酸路徑失調(diào)被認(rèn)為是促進(jìn)AD的一個(gè)主要因素。腸道菌群中的細(xì)菌和真菌會(huì)產(chǎn)生大量的脂多糖、淀粉樣蛋白和各種微生物滲出物,而淀粉樣蛋白和脂多糖都是RAGE和TLRs的強(qiáng)激活劑,這些受體的共同激活會(huì)放大炎癥信號(hào),是AD持續(xù)慢性炎癥的重要推動(dòng)力[36～37]。此外,有研究發(fā)現(xiàn),AD的進(jìn)展與炎癥相關(guān)的腸道菌群中微生物組成豐度的額外變化有關(guān),這是在腸道菌群多樣性隨年齡變化的背景下發(fā)生的。這一發(fā)現(xiàn)表明,AD的狀況可能會(huì)對(duì)衰老過程中微生物組成和豐度的調(diào)節(jié)施加額外的壓力[38]。

6 總結(jié)與展望

綜上所述,炎癥與AD的病理關(guān)系密切,在疾病進(jìn)展過程中起到了至關(guān)重要的作用。Aβ沉積和tau蛋白形成的NFT,啟動(dòng)了膠質(zhì)細(xì)胞活化及其他免疫細(xì)胞的激活,隨之產(chǎn)生的IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子,通過免疫反應(yīng)損傷神經(jīng)元。在AD中,TREM2發(fā)揮抗炎作用,通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化,減輕神經(jīng)損傷,而轉(zhuǎn)錄因子NF-κB則激活NLRP3炎癥體,導(dǎo)致神經(jīng)變性。部分miRNA表達(dá)的上調(diào)或下調(diào)也會(huì)影響炎癥反應(yīng),比如miR-155上調(diào)導(dǎo)致炎癥介質(zhì)IL-1β、IL-6和TNF-α及其受體的擴(kuò)增,促進(jìn)炎癥發(fā)展;而miR-129-5p上調(diào)則可減輕炎癥反應(yīng)。近年來的研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群也參與AD的炎癥反應(yīng)過程,腸道菌群失調(diào)、血腦屏障受損及功能障礙時(shí),腸道菌群的相關(guān)代謝產(chǎn)物侵入神經(jīng)系統(tǒng),激活并維持慢性神經(jīng)炎癥。

總之,炎癥存在于AD疾病進(jìn)程的始末,研究AD中的炎癥反應(yīng),給我們提供了更多的途徑去探究AD發(fā)生、發(fā)展的具體機(jī)制,以便找到新的治療靶點(diǎn),延緩疾病的進(jìn)程,改善預(yù)后。