輔助化療對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌的生存影響：一項(xiàng)傾向性評(píng)分匹配后的前瞻性研究

羅瑞星 李子凡 周萬(wàn)邦 蔣官瑋 吳柳盛劉林壯 毛海龍 李小強(qiáng) 烏達(dá) 吳昊 劉繼先

肺癌是全球發(fā)病率與死亡率最高的癌癥疾病，其中85%是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)[1]。手術(shù)是早期NSCLC最有效的治療手段，但存在局限性[2-3]，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是患者術(shù)后生存率偏低的主要原因[4-5]。這可能是部分患者雖處于早期，但術(shù)前已存在遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移灶，導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。輔助化療是清除此類(lèi)微轉(zhuǎn)移灶的主要手段。既往多項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示，輔助化療對(duì)早期NSCLC的獲益尚不確定[6-9]; Lace等[10]發(fā)現(xiàn)輔助化療可使NSCLC患者的5年OS提高5.4%，IA期患者無(wú)法獲益; Arriagada[11]等發(fā)現(xiàn)隨訪時(shí)間延長(zhǎng)后，IALT[12]實(shí)驗(yàn)中化療組獲益的生存曲線出現(xiàn)交叉，這可能與化療藥物毒性有關(guān)。因而輔助化療被認(rèn)為是一種高毒性低效性的治療手段，需對(duì)患者進(jìn)行精準(zhǔn)的篩選，以確保生存獲益。本研究旨在探討輔助化療在早期NSCLC中的作用，尋找可能獲益的患者亞組。

資料與方法

一、 臨床資料

本研究自2012年1月起至2017年6月收集在北京大學(xué)深圳醫(yī)院胸外科進(jìn)行根治性手術(shù)切除術(shù)后病理為I-Ⅱ期(第8版AJCC分期)的NSCLC患者。提取的信息包括患者的基線資料(年齡、性別)、腫瘤的特征(大小、胸膜浸潤(rùn)情況、組織學(xué)類(lèi)型)、手術(shù)方式、化療信息、隨訪信息等。

二、研究對(duì)象一般情況

2012年1月至2017年6月間北京大學(xué)深圳醫(yī)院共187例接受根治性手術(shù)切除，且術(shù)后病理為I-Ⅱ期(第八版AJCC分期)的NSCLC患者，失訪的患者4例，最終共183例患者納入研究，其中94(51.3%)例接受輔助化療，89(48.6%)例未行輔助化療。

化療組：男性57例(60.63%)，女性37例(39.36%)；平均年齡為55.48±10.70歲；腫瘤平均直徑為2.60±1.27cm；病理類(lèi)型：腺癌72例(76.60%)，鱗癌15例(15.96%)，其他類(lèi)型7例(7.44%)；12例(12.77%)伴有臟層胸膜浸潤(rùn)(VPI)；92例(97.87%)接受肺葉切除術(shù)，2例(2.13%)接受楔形切除術(shù)；

非化療組：男性34例(38.20%)，女性55例(61.80%)，平均年齡為58.90±11.57歲，腫瘤平均直徑為1.78±1.04cm，病理類(lèi)型：腺癌73例(82.02%)，鱗癌8例(8.99%)，其他類(lèi)型8例(8.99%)，9例(9.57%)伴有臟層胸膜浸潤(rùn)(VPI)，88例(98.88%)接受肺葉切除術(shù)，1例(1.12%)接受楔形切除術(shù)。

納入標(biāo)準(zhǔn) :① 因確診NSCLC接受根治性手術(shù)切除的患者； ② 術(shù)后病理分期為I-Ⅱ期(第八版AJCC分期)； ③ 簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并其他惡性腫瘤； ② 術(shù)前行新輔助化療； ③ 失訪。

三、方法

隨訪時(shí)間為2020年7月，主要通過(guò)電話或我院復(fù)診信息獲得患者生存及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。平均隨訪時(shí)間為60.2月。

分組與傾向性評(píng)分匹配方法：依據(jù)是否化療，將入組患者分為化療組與非化療組，在兩組間依據(jù)年齡，性別，腫瘤大小，病理類(lèi)型，VPI，手術(shù)方式等變量進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配以均衡組間差異，在匹配后對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

四、匹配后生存分析與亞組分析

匹配后在兩組間繪制Kaplan-Meier生存曲線，并采用Log Rank檢驗(yàn)分析輔助化療在兩組患者中是否有生存獲益；進(jìn)行亞組分析研究輔助化療在不同亞組間是否有生存獲益。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 25.0與R統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較符合正態(tài)分布的資料采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的資料采用秩和檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料采用n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

一、傾向性評(píng)分匹配前后兩組患者基線資料分析

傾向性評(píng)分匹配前兩組患者在性別、年齡、腫瘤大小等方面，存在明顯差異(P<0.05)，在組織學(xué)類(lèi)型、VPI、手術(shù)方式等無(wú)明顯差異(P>0.05)；選擇了組間不均衡的變量，如性別、年齡、腫瘤大小，臨床上可能對(duì)結(jié)局產(chǎn)生影響的相關(guān)變量，如組織學(xué)類(lèi)型、VPI、手術(shù)方式等在兩組間進(jìn)行1 ∶1傾向性評(píng)分匹配，化療組與非化療組各89例患者配對(duì)后入組，匹配后兩患者組間部分基線特征變量無(wú)明顯差異(見(jiàn)表1)。

表1 化療組與非化療組患者PSMa前后的基線特征

二、匹配化療獲益分析

匹配后生存分析結(jié)果：化療組中共有8例患者死亡，非化療組中共有12例患者死亡。在總體中，化療組3年總生存率(OS)為 98.9%，非化療組3年OS為88.4%(HR 0.54，95%CI 0.22～1.30，P=0.169，圖1)。在無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)中,化療組的PFS中位生存時(shí)間為57個(gè)月,非化療組PFS中位生存時(shí)間為50個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。

圖1 I-Ⅱ期NSCLC總體OS

亞組分析結(jié)果：I期患者中，化療后3年OS為98.6%，非化療組3年OS為97.5%(HR 0.83，95%CI 0.29～2.41，P=0.736，圖2A)，而Ⅱ期患者中，化療后3年OS為100%，非化療組3年OS為55.6%(HR 0.09，95%CI 0.02～0.51，P=0.007，圖2B)；在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亞組中，化療組3年OS為98.8%，非化療組3年OS為97.6%(HR 0.88，95%CI 0.31～2.46，P=0.805，圖2C)，而有淋巴轉(zhuǎn)移亞組中，化療組3年OS為100%，非化療組中患者3年OS僅有42.9%(HR 0.11，95%CI 0.02～0.66，P=0.016，圖2D)；在病理學(xué)分型亞組中，腺癌患者在化療組與非化療組間3年OS為98.6% VS 95.5%(HR 0.89，95%CI 0.28～2.80，P=0.845,圖2E),而鱗癌患者接受化療后3年OS為100%，非化療組患者3年OS為75.0%(HR 0.16，95%CI 0.03～0.92，P=0.040，圖2F)；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)果:化療組中，2例復(fù)發(fā)，3例轉(zhuǎn)移(骨轉(zhuǎn)移)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為5.62%；非化療組中5例復(fù)發(fā)，4例轉(zhuǎn)移(3例腦轉(zhuǎn)移，1例骨轉(zhuǎn)移)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為10.11%。

圖2 亞組分析

討 論

1995年，一個(gè)納入了8項(xiàng)以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療試驗(yàn)(共1394名NSCLC患者)的meta分析探討了輔助化療對(duì)NSCLC患者生存的影響，該研究發(fā)現(xiàn)輔助化療可以使NSCLC患者的5年生存率提高5%，但并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.08)[13]。一些大型隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)對(duì)輔助化療在早期NSCLC患者中是否有生存獲益也存在爭(zhēng)議[7-9,12]。ALPI[7]實(shí)驗(yàn)組納入了1209例I-ⅢA期NSCLC患者，評(píng)估輔助化療的療效，生存分析結(jié)果顯示輔助化療并未對(duì)總體的5年生存率有明顯改善(HR 0.96,P=0.585)，ALIP實(shí)驗(yàn)組認(rèn)為實(shí)驗(yàn)中放療的不規(guī)則使用可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。IALT[12]實(shí)驗(yàn)組報(bào)道了1867例IA-ⅢA期NSCLC患者接受輔助化療后的結(jié)果：輔助化療使患者總體的5年生存率提高了5%(P<0.003), 但平均隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至90個(gè)月后，這種生存優(yōu)勢(shì)不再, 研究者認(rèn)為這可能與化療毒性導(dǎo)致的非癌癥性死亡人數(shù)增加有關(guān)[11]。JBR.10[9]實(shí)驗(yàn)組對(duì)482例接受輔助化療的IB和Ⅱ期NSCLC患者進(jìn)行了生存分析，結(jié)果顯示化療組總體生存率提高了15% (P=0.03)，但亞組分析顯示輔助化療僅在Ⅱ期患者中有明顯的生存獲益(P=0.004)；ANITA[8]實(shí)驗(yàn)納入了840例IB-ⅢA期NCSLC患者后分析了輔助化療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療組總體5年生存率提高了8.6%(P=0.017)，進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)輔助化療并未提高IB期患者的5年生存率(62% vs 64%),而在Ⅱ期(52% vs 39%)與Ⅲ期(42% vs 26%)患者中輔助化療顯示出明顯的生存優(yōu)勢(shì)。因而輔助化療更多推薦用于Ⅱ期及Ⅲ期患者中。本研究納入了I-Ⅱ期NSCLC患者評(píng)估輔助化療對(duì)早期NSCLC的療效，結(jié)果顯示輔助化療在I-Ⅱ期NSCLC總體中并沒(méi)有明顯的生存獲益(P=0.169)，亞組分析顯示輔助化療并未提高I期患者的生存率(98.6% VS 97.5%,P=0.736),而在Ⅱ期患者中輔助化療顯示出了明顯的生存獲益(100% vs 55.6%，P=0.007)在這與既往研究結(jié)果相符合，輔助化療更推薦用于Ⅱ期NSCLC患者中。

JBR-10[14]實(shí)驗(yàn)組在其平均隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至9.3年的報(bào)告中發(fā)現(xiàn)輔助化療在Ⅱ期患者中生存獲益更傾向于淋巴轉(zhuǎn)移患者組，且在IB期亞組中，輔助化療僅在腫瘤大小≥4cm的亞組中才顯示出生存獲益；ANITA[8]實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)輔助化療在IA期患者中并未顯示出生存獲益(58% vs 61%),而在Ⅱ期(52% vs 36%)與ⅢA期(40% vs 19%)中化療均顯示出一定的生存獲益；Park[15]等在其納入89例IB期NSCLC患者回顧性研究中發(fā)現(xiàn)在伴有VPI的亞組中，輔助化療顯示出了明顯的生存獲益(P=0.003)。本研究中輔助化療在Ⅱ期淋巴轉(zhuǎn)移亞組顯示出明顯的生存獲益，3年生存率為100% vs 42.9%(P=0.016)，而在無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移亞組中未觀察到輔助化療的生存獲益(P=0.805);這與其他相關(guān)研究結(jié)果相符合。有研究表明，肺癌患者的組織學(xué)亞型會(huì)影響術(shù)后輔助化療的OS和FPS，在NSCLC患者中，鱗癌亞組患者的預(yù)后相對(duì)較好。在本研究病理學(xué)分型為鱗癌的患者亞組中，輔助化療后患者的3年生存率較非化療組提高了25%(100% vs 75%,HR 0.16，95%CI 0.03～0.92，P=0.040),其余病理學(xué)亞組中，我們并未觀察到化療的生存獲益?？紤]到本研究納入患者數(shù)量有限，相關(guān)研究結(jié)果我們會(huì)在后續(xù)的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本加以證實(shí)。在VPI亞組中，輔助化療也未顯示出生存優(yōu)勢(shì)。這可能與其余亞組中患者例數(shù)過(guò)少，且隨訪時(shí)間偏短，死亡例數(shù)過(guò)少，無(wú)法統(tǒng)計(jì)出生存獲益有關(guān)。

影響肺癌患者術(shù)后生存質(zhì)量和生存時(shí)間最重要的因素是腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。輔助化療的主要作用是進(jìn)一步消滅微小轉(zhuǎn)移病灶，從而有效抑制腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者的無(wú)瘤生存期和總體生存期。目前對(duì)于早期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后能否通過(guò)輔助化療延長(zhǎng)無(wú)瘤生存期存在爭(zhēng)議。Yasuhiro[16]等在其納入了800例I期NSCLC患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)化療組的5年無(wú)瘤生存率提高了18.5%(P=0.05); 彭勝祖[17]等回顧性分析了465例Ⅰ期患者接受輔助化療后的無(wú)瘤生存期，發(fā)現(xiàn)輔助化療對(duì)早期NSCLC的無(wú)瘤生存期并無(wú)積極作用。Rodrigo[12]等發(fā)現(xiàn)在完全切除的I、Ⅱ和Ⅲ期的非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者中，接受以順鉑為基礎(chǔ)的化療組于與未化療的觀察組相比有較高的OS(化療組5年生存率44.5%，觀察組五年生存率40.6%；P<0.05)和PFS(化療組5年生存率39.4%，觀察組5年生存率34.3%；P<0.05)。本研究中發(fā)現(xiàn)I-Ⅱ期化療組患者與非化療組患者相比，化療組中位PFS對(duì)比非化療組中位PFS,有明顯延長(zhǎng)(化療組中位PFS=57個(gè)月，非化療組中位PFS=50個(gè)月 ,P=0.007)。這可能與輔助化療雖然在短期內(nèi)可有效抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但是隨著時(shí)間延長(zhǎng)其獲益逐漸減少有關(guān)。此外復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移分析結(jié)果顯示，非化療組中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率(10.11%)接近化療組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率(5.62%)的兩倍，且化療組中無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者，而非化療組腦轉(zhuǎn)移率為75%，化療能顯著減低術(shù)后腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率。

本研究?jī)H納入了單中心患者，病例數(shù)較少，所以將所有符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者都納入了研究后并未單獨(dú)分析術(shù)后不同化療方案對(duì)患者預(yù)后是否存在差異；且本研究部分基線數(shù)據(jù)差異即使運(yùn)用傾向性評(píng)分匹配方法也難以消除，這些因素均可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響；針對(duì)這些問(wèn)題我們會(huì)進(jìn)一步的開(kāi)展前瞻性實(shí)驗(yàn)研究，驗(yàn)證輔助化療在早期NSCLC中的生存獲益。

輔助化療在早期NSCLC總體中無(wú)生存優(yōu)勢(shì)，而在Ⅱ期非小細(xì)胞肺患者中輔助化療有明顯的生存獲益。對(duì)于病理學(xué)分型為鱗癌的早期NSCLC患者也推薦使用輔助化療。