D-D、NLR和PLR在慢性阻塞性肺疾病并肺栓塞患者中的變化及臨床意義

徐永謙 濮荔 鐘亞花 繆小輝 莊志方

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升，現(xiàn)已成為一個全球性的公共衛(wèi)生難題，預計到2020年將成為全球第三大死亡原因[1]。目前認為慢阻肺是肺栓塞(Pulmonary embolism，PE)的獨立危險因素[2]。有研究證實，慢阻肺患者的PE發(fā)病率比非慢阻肺患者高4倍[3]。慢阻肺合并PE患者臨床表現(xiàn)與慢阻肺急性加重期(AECOPD)相似，臨床易出現(xiàn)誤診和漏診，影響患者的預后。因此，及時診斷慢阻肺合并 PE顯得尤為重要。

D-二聚體是臨床診斷肺栓塞最常用的指標之一。中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil t/lymphocyte ratio，NLR)是全身炎癥反應的有效評估指標之一。血栓形成與炎癥反應密切相關，NLR和血小板/淋巴細胞比值(Platelet/lymphocyte ratio，PLR)能夠為血管事件發(fā)生提供風險預估[4]。本研究旨在探討D-二聚體、NLR和PLR在慢阻肺合并肺栓塞中的變化及意義，為臨床提供幫助。

資料與方法

一、研究對象

選擇2016年1月至2019年1月江蘇大學附屬武進醫(yī)院呼吸內科收治的慢阻肺合并PE患者44例，慢阻肺患者30例，選擇江蘇大學附屬武進醫(yī)院體檢中心的健康體檢者30例為對照組。并記錄其性別、年齡及研究指標等基本資料。

二、診斷標準

所有慢阻肺病例均符合《慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議(2017)》[5]中的診斷標準，合并肺栓塞的病例符合《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(2015)》[6]中的診斷標準，并以此，行危險程度分層，研究對象均有螺旋CT檢查發(fā)現(xiàn)肺動脈內血栓直接證據。

三、排除標準

(1)血液測試前接受抗凝或溶栓治療；(2)滿足下列條件之一:血液病;診斷為可影響血細胞計數的其他疾病(白細胞計數>20×109/L 或<3×109/L;血紅蛋白<80 g/L；血小板<80×109/L)，如有明顯感染癥狀的患者；在過去2周內有輸血；在過去2周內采用免疫抑制劑或類固醇藥物；有急性冠狀動脈綜合征；晚期肝臟或腎臟疾病。

四、研究方法

采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，使用全自動血液分析儀檢測血常規(guī)，記錄中性粒細胞絕對值(Neu)、淋巴細胞絕對值(Lym)、血小板計數(Plt)，分別計算NLR和PLR；D-二聚體采用酶聯(lián)免疫吸附法測定。所有慢阻肺和慢阻肺合并PE患者，均行CT肺動脈造影。

五、統(tǒng)計學方法

結 果

一、COPD+PE組44例患者中，男25例，女19例，平均年齡(72.43±10.39)歲；COPD組30例患者中，男18例，女12例，平均年齡(70.53±9.21)歲；對照組30例中男16例，女14例(68.20±6.52)歲。三組患者之間年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 各組之間性別及年齡的比較

二、各組間D-二聚體、NLR、PLR水平上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在D-二聚體、NLR、PLR水平上，三組間兩兩比較均有差異(P<0.05)，慢阻肺+肺栓塞(COPD+PE)組高于慢阻肺組(COPD)和對照組，且慢阻肺(COPD)組高于對照組(見表2)。

表2 各組間D-二聚體、NLR、PLR水平比較

三、COPD+PE組患者高中低危組間在D-二聚體、NLR、PLR水平上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在D-二聚體、NLR、PLR水平上，高危組和中危組高于低危組，且中危組高于低危組(P<0.05)(見表3)。

表3 COPD+PE組中高中低危組D-二聚體、NLR、PLR水平比較

四、D-二聚體、NLR和PLR在診斷慢阻肺合并PE中的價值：D-二聚體取0.44為截斷值時，其診斷慢阻肺合并肺栓塞的敏感性和特異性為88.6%、70.0%。NLR取2.53為截斷值時，其診斷慢阻肺合并肺栓塞的敏感性和特異性為90.9%、95.0%。 PLR取173.92為截斷值時，其診斷慢阻肺合并肺栓塞的敏感性和特異性為70.5%、85.0%(見表4)。D-二聚體、NLR和PLR診斷慢阻肺合并肺栓塞的ROC曲線分析(見圖1)。

表4 D-二聚體、NLR和PLR水平在COPD合并PE診斷中的價值

圖1 D-二聚體、NLR和PLR以及三個指標聯(lián)合診斷慢阻肺合并肺栓塞的ROC曲線分析

討 論

肺栓塞(PE)是一種常見的，有致死性風險的疾病。其臨床癥狀多樣，與慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)存在較多的相似之處，有時無法及時將兩者區(qū)分。目前認為PE可以增加慢阻肺患者的死亡率[7]，有研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者合并肺栓塞的發(fā)生率已高達28%～51%[8]。臨床上通常采用超聲心動圖、螺旋CT肺動脈造影(CTPA)，肺通氣-灌注掃描等方法協(xié)助診斷PE，但這些檢查存在設備差異、費用較高、X線暴露等局限性。因此，需要一種簡便、經濟、無創(chuàng)的方法來評估慢阻肺患者合并PE的可能性。

D-二聚體是纖維蛋白交聯(lián)后水解形成的一種特異性降解產物，它可以反映體內高凝狀態(tài)及繼發(fā)性纖溶亢進。目前多以500 ug/L為閾值，有日本學者則建議以1100 μg/L為D-二聚體新的閾值來排除PE[9]。本研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺+肺栓塞組D-二聚體高于單純慢阻肺組和對照組，且慢阻肺組高于對照組，這可能與炎癥、缺氧、高碳酸血癥引起血管內皮細胞損傷，炎癥介質釋放，凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)被激活相關，與既往研究一致。

血栓發(fā)生與炎癥反應密切相關。炎癥可導致內皮細胞損傷，增加促凝因子，抑制天然抗凝途徑和纖溶活性[10]，而血栓可以增加神經激素和腎上腺素能系統(tǒng)的活性，誘導炎癥因子釋放[11]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，NLR和PLR在血管疾病的風險預測中起著重要作用[12]。NLR代表著中性粒細胞(Neu)和淋巴細胞(Lym)之間的平衡，NLR升高是由于Neu增多以及Lym減少。本研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺合并肺栓塞組患者的NLR高于單純慢阻肺組和對照組，這表明NLR可能是提示PE的良好指標。Hale Ates[13]等發(fā)現(xiàn)，PE患者體內炎癥反應增強，交感神經活動增加，這兩者引發(fā)皮質醇分泌增多，這可能導致了Lym下降，而Neu增多往往也繼發(fā)于這些炎癥反應。而增強的炎癥反應可能是因為缺氧所致再灌注損傷，引發(fā)氧自由基增多；也可能與內皮細胞損害直接導致炎癥細胞釋放IL-6、IL-8、P-選擇素、單核細胞趨化蛋白1及腫瘤壞死因子-α增加有關[14]。慢阻肺+肺栓塞組內比較顯示，高中低危組之間比較均存在差異，這表明NLR在預估PE風險中同樣具有價值，這與凌美蓉[15]等研究結果一致。

PLR反映的是Plt和Lym之間的平衡，目前被認為是一種新的全身炎癥反應標志物。炎癥反應可能通過使氧化應激水平升高和內皮損傷引起兒茶酚胺分泌增加[16]，導致血小板活化，促使Plt增多。Plt增多和Lym減少導致PLR升高。我們發(fā)現(xiàn)慢阻肺+肺栓塞組患者的PLR高于單純慢阻肺組和對照組，在高中低危組內比較同樣有統(tǒng)計學差異，這表明PLR也是預測PE風險的有效指標。同時，慢阻肺組PLR和NLR均高于對照組，這提示慢阻肺患者體內存在著炎癥反應，Ercan Kurtipek[17]等證實NLR、PLR與慢阻肺患者肺功能變化、急性加重風險以及預后評估等密切相關。

慢阻肺患者因長期缺氧及CO2潴留等因素引起血液高凝，是發(fā)生肺栓塞的獨立危險因素。顯然，慢阻肺患者胸悶氣喘急性發(fā)作時，需重點考慮合并肺栓塞的可能。在臨床工作中，肺栓塞的評估及診斷通常需要CTPA的協(xié)助。但是，造影劑的使用受制于患者的腎功能及全身狀態(tài)，且頻繁使用造影劑會加重患者腎臟的負擔。而且，大多數慢阻肺患者存在高齡、心腎功能降低等情況。因此，臨床工作中迫切需要開展低風險、便捷的篩查手段。本研究顯示，D-二聚體、NLR、PLR以及三者聯(lián)合診斷慢阻肺合并肺栓塞的AUC均在0.7以上。該研究首次提出了采用血檢指標預測慢阻肺合并肺栓塞的可能性大小，并對其危險分層有一定的應用價值。

因此，我們提出D-二聚體、NLR和PLR對于早期發(fā)現(xiàn)慢阻肺合并肺栓塞是有臨床價值的，同時在PE風險評估方面具有作用。由于其簡單、無創(chuàng)，未來可能對臨床診治慢阻肺及肺栓塞進一步提供幫助。