剖宮產(chǎn)術(shù)中椎管內(nèi)應(yīng)用右美托咪定的效果的meta分析

黨博，徐玲蘭，魏曉永，王麗娟，董正華，姜麗華

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 麻醉科，河南 鄭州 450052)

剖宮產(chǎn)手術(shù)對麻醉的要求不僅是鎮(zhèn)痛效果好，還必須最低限度地影響產(chǎn)婦及新生兒，因此椎管內(nèi)麻醉為首選。多數(shù)情況下，常規(guī)劑量的單一局麻藥無法滿足剖宮產(chǎn)手術(shù)的需求，而加大劑量可能會引起局麻藥中毒[1]。目前，產(chǎn)科麻醉通過局麻藥結(jié)合使用輔助藥物，來改善術(shù)中及術(shù)后麻醉效果，同時降低相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。右美托咪定的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛等作用使其在剖宮產(chǎn)麻醉中越發(fā)受到重視，研究表明，靜脈輔助應(yīng)用右美托咪定有利于產(chǎn)婦血流動力學(xué)的穩(wěn)定[2]，然而椎管內(nèi)輔助右美托咪定應(yīng)用于剖宮產(chǎn)術(shù)仍存在爭議。Wang等[3]的meta分析得出，將右美托咪定注入蛛網(wǎng)膜下腔，能夠改善剖宮產(chǎn)術(shù)中的麻醉效果，但是此分析未納入硬膜外使用右美托咪定的相關(guān)研究。因此，為了完善之前的結(jié)論，本研究將剖宮產(chǎn)術(shù)中蛛網(wǎng)膜下腔或硬膜外應(yīng)用右美托咪定的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)全部納入，通過meta分析，評價其可行性，提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來支持臨床合理用藥。

1 材料與方法

1.1 選取標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)RCT；(2)擬行擇期剖宮產(chǎn)術(shù)的產(chǎn)婦，椎管內(nèi)麻醉，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)Ⅱ級；(3)干預(yù)措施為椎管內(nèi)應(yīng)用右美托咪定，對照措施為應(yīng)用生理鹽水；(4)結(jié)局指標(biāo)包括感覺阻滯起效時間(感覺阻滯達到最高平面的時間)、感覺阻滯持續(xù)時間、感覺阻滯所達到的最高平面、產(chǎn)婦術(shù)中寒顫等不良反應(yīng)發(fā)生率、新生兒Apgar評分等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未明確交代研究類型；(2)重復(fù)性發(fā)表；(3)無法獲取全文；(4)數(shù)據(jù)不全。

1.2 檢索策略使用計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，限制中文或英文，檢索時限：建庫至2020年2月。檢索詞設(shè)定為“剖宮產(chǎn)”“右美托咪定”“椎管內(nèi)”“隨機對照試驗”；“cesarean section”“dexmedetomidine”“intrathecal”“epidural”“RCT”。將主題詞與自由詞結(jié)合，按照相應(yīng)數(shù)據(jù)庫的檢索規(guī)則進行檢索。檢索相關(guān)系統(tǒng)綜述中符合條件的文獻。

1.3 文獻篩選為確保篩選過程可靠性，避免主觀偏見，由2名研究者單獨進行文獻檢索、篩選、質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，若核對過程中出現(xiàn)分歧，通過協(xié)商解決，存在差異時則由第三方?jīng)Q定。整理以下數(shù)據(jù)：(1)一般資料；(2)研究特征，包括研究試驗組與對照組例數(shù)、給藥途徑、藥物劑量等；(3)結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評價方法學(xué)質(zhì)量的評估采用Cochrane的風(fēng)險評估工具。評價結(jié)果以“高風(fēng)險”“未知”“低風(fēng)險”來表示。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析采用RevMan 5.3軟件進行meta分析。以均差(mean difference, MD)及其95%置信區(qū)間(CI)表示計量資料。以相對危險度(RR)及其95% CI表示二分類變量。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，若P>0.1且I2<50%，選擇固定效應(yīng)模型；若P≤0.1或I2≥50%，則針對異質(zhì)性的來源進行分析處理，否則選用隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果、質(zhì)量評價根據(jù)檢索策略，共得文獻502篇，排除重復(fù)研究236篇，在閱讀全文的基礎(chǔ)上，剔除綜述、研究內(nèi)容不相關(guān)、結(jié)局指標(biāo)不一致的文獻，最終納入8篇RCT[1,4-10]，其中中文文獻1篇[10]，英文文獻7篇[1,4-9](圖1)。所提取數(shù)據(jù)見表1。質(zhì)量評估結(jié)果表示，所有文獻均不存在高風(fēng)險偏倚(圖2、3)。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

圖2 偏倚風(fēng)險總結(jié)表

2.2 meta分析結(jié)果感覺阻滯起效時間：有8項研究報道該指標(biāo)，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，各研究間存在較強異質(zhì)性(I2=89%，P<0.1)。敏感性分析發(fā)現(xiàn)Han，Mostafa和顏偉3人等的研究對異質(zhì)性影響較大，去掉之后組內(nèi)完全無異質(zhì)，選擇固定效應(yīng)進行meta分析。匯總的MD值為-0.80，95% CI為-1.22～-0.38，具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.75，P<0.01)，表明右美托咪定能夠縮短感覺阻滯起效時間(圖4)。

“+”為低偏倚風(fēng)險；“？”為風(fēng)險不明確。

圖4 兩組感覺阻滯起效時間比較的森林圖

感覺阻滯持續(xù)時間：有5項研究報道該指標(biāo)，存在較強異質(zhì)性(I2=83%，P<0.1)，可以選擇隨機效應(yīng)進行分析。基于本次研究的數(shù)據(jù)情況，高度懷疑是給藥途徑的不一致造成了異質(zhì)性，后續(xù)針對該因素進行亞組分析。

隨機效應(yīng)下的meta分析結(jié)果表明，5個研究匯總的MD值為87.06，95% CI為 62.08～112.03，具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=6.83，P<0.01)，表明右美托咪定組的感覺阻滯可持續(xù)更長時間。

按照給藥途徑進行亞組分析，結(jié)果如下：組間異質(zhì)性達到了重度異質(zhì)(I2=83%，P<0.1)，提示給藥途徑的不同在很大程度上會影響meta分析結(jié)果。其中硬膜外組內(nèi)完全無異質(zhì)，選擇固定效應(yīng)合并結(jié)果，得到MD值為144.22，95% CI為113.23～74.97，且具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=9.12，P<0.01)，意味著硬膜外使用右美托咪定延長感覺阻滯的持續(xù)時間。其次，蛛網(wǎng)膜下腔組內(nèi)完全無異質(zhì)，3個研究匯總的MD值為65.71，95% CI為56.45～74.97，且具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=15.94，P<0.01)，表明蛛網(wǎng)膜下腔使用右美托咪定延長感覺阻滯的持續(xù)時間(圖5)。

圍手術(shù)期寒顫發(fā)生率：有7項研究報道該指標(biāo)，組間異質(zhì)性達到了中度異質(zhì)(I2=50%，P<0.1)，經(jīng)過敏感性分析，去掉對異質(zhì)性影響較大的研究，剩下的6項研究經(jīng)過固定效應(yīng)分析，得出RR值為0.20，95% CI 為0.10～0.39，且具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=4.58，P<0.01)，表明右美托咪定預(yù)防寒顫的情況是優(yōu)于對照組的(圖6)。

圖6 兩組術(shù)中寒顫發(fā)生率比較的森林圖

同樣的統(tǒng)計方法分別分析右美托咪定對感覺阻滯最高平面，圍手術(shù)期產(chǎn)婦心動過緩，惡心、嘔吐發(fā)生率及新生兒1、5 min的Apgar評分的影響，顯示右美托咪定組及對照組在以上幾個方面的比較中所體現(xiàn)出來的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

右美托咪定因獨特的藥理作用，被廣泛用于臨床。多數(shù)研究得出結(jié)論，將右美托咪定作為局麻藥輔助劑，應(yīng)用于椎管內(nèi)，可以改善麻醉效果。

由于缺少足夠證據(jù)表明其安全性，國內(nèi)臨床較少將右美托咪定用于剖宮產(chǎn)術(shù)。但是有研究表明，在全麻下剖宮產(chǎn)術(shù)中，靜脈使用右美托咪定，與母體及胎兒相關(guān)的血氣參數(shù)未受到顯著影響[2]。此外，一些研究表明，腰麻行下肢手術(shù)等術(shù)式，布比卡因結(jié)合右美托咪定使用時，麻醉起效快且維持時間久[11]。Sun等[12]進行的meta分析表明鞘內(nèi)輔助應(yīng)用右美托咪定能夠改善剖宮產(chǎn)術(shù)的麻醉效果，對產(chǎn)婦及新生兒無不良影響。

本研究顯示在接受剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦中有相同的結(jié)果：將右美托咪定與局部麻醉藥聯(lián)合用于椎管內(nèi)，感覺阻滯起效快，且持續(xù)時間長，對新生兒無不良影響。目前所證實的機制有以下幾點：右美托咪定彌散入腦脊液，作用于脊髓水平，激活脊髓背角突觸前α2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，同時興奮膽堿能神經(jīng)，發(fā)揮協(xié)同抗傷害作用；激活脊髓后角α2腎上腺素能受體，使細胞產(chǎn)生超極化，加強抑制局麻藥的作用；通過阻斷激活超極化的陽離子電流或是收縮局部血管，延長局麻藥的作用時間[13-14]。

椎管內(nèi)麻醉下行剖宮產(chǎn)術(shù)，圍手術(shù)期寒顫發(fā)生率可達55%[4]。有研究表明，激活延髓中縫蒼白球的α2受體，在一定程度上能夠抑制棕色脂肪組織，還可調(diào)控體溫調(diào)節(jié)中樞，降低寒顫閾值[15]，這是右美托咪定預(yù)防寒顫的機制。Li等[16]認為，硬膜外或蛛網(wǎng)膜下腔預(yù)防性地應(yīng)用右美托咪定，能夠減少圍手術(shù)期寒顫的發(fā)生。本研究meta分析表明，此結(jié)論同樣適用于剖宮產(chǎn)術(shù)。

有動物研究[17]表明，右美托咪定能夠使竇房結(jié)中Cx30.2與Cx45表達下調(diào)，使Cx40表達上調(diào)，調(diào)控過程同時受到自主神經(jīng)活動的影響，這些可能是導(dǎo)致心動過緩的原因。Wu等[18]研究提到，心動過緩與右美托咪定相關(guān)。本研究結(jié)果中，雖然實驗組心動過緩的例數(shù)多于對照組，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

剖宮產(chǎn)術(shù)中低血壓及阿片類藥物應(yīng)用等會導(dǎo)致產(chǎn)婦惡心、嘔吐的發(fā)生[19]，Zhang等[20]研究表明，椎管內(nèi)使用右美托咪定較少導(dǎo)致低血壓，從而減少惡心、嘔吐的發(fā)生率。Sun等[8]認為，右美托咪定的協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，在減少阿片類用藥的同時，也降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。但是本研究結(jié)果表明，右美托咪定對術(shù)中惡心、嘔吐發(fā)生率無顯著影響。

相比于之前的研究，本次meta分析納入了硬膜外和蛛網(wǎng)膜下腔兩種給藥方式的研究，且未限制局麻藥的種類，進一步強化豐富了之前的觀點。但本研究存在的不足有以下幾點：(1)有3項研究未提及盲法，可能存在偏倚風(fēng)險；(2)納入的文獻都是小樣本研究，無多中心、大樣本臨床試驗；(3)仍可能有文獻未被檢索到。

綜上所述，剖宮產(chǎn)術(shù)中使用椎管內(nèi)右美托咪定麻醉，可以縮短阻滯起效時間，延長其作用時間，降低圍手術(shù)期寒顫的發(fā)生率，并且不增加產(chǎn)婦心動過緩、惡心、嘔吐的發(fā)生率，對新生兒預(yù)后無不良影響。但是，椎管內(nèi)應(yīng)用右美托咪定是否具有神經(jīng)毒性目前尚無定論，有動物研究證實大劑量的右美托咪定會導(dǎo)致神經(jīng)損傷[21]，目前并無有關(guān)右美托咪定神經(jīng)毒性這一方面的臨床試驗。因此，還需要更多高質(zhì)量的RCT來證實這一臨床用藥的適用劑量、優(yōu)越性以及安全性。