慢性炎癥與多囊卵巢綜合征相關(guān)性的meta分析

李寧，王軍陶，李曉民，張榮，吳俊樂，楊秋云，劉廣芝,b

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院 a.國際醫(yī)療中心綜合二病區(qū)婦科；b.干細(xì)胞分化與調(diào)控重點實驗室，河南 鄭州 450003)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，發(fā)病率為5%～10%[1-2]，以閉經(jīng)、多毛、痤瘡、肥胖為主要特征。多項研究表明，其遠(yuǎn)期并發(fā)癥2型糖尿病、代謝綜合征、心腦血管疾病等代謝性疾病存在炎癥過程[3-5]，探究PCOS的炎癥遞質(zhì)及炎癥過程對PCOS的長期管理治療或有助益。近年來，C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞計數(shù)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等常見炎癥標(biāo)志物在PCOS的研究中頗為廣泛。多數(shù)研究結(jié)果顯示PCOS與慢性炎癥相關(guān)[6-11]，但也有部分研究得出了相反的結(jié)論[4, 12-14]。以體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)對PCOS患者分層后，肥胖型PCOS患者炎癥因子水平明顯升高[7-8,10]。而非肥胖型PCOS與慢性炎癥的相關(guān)性存有較多爭議[4, 12]。為此，本文系統(tǒng)性評價國內(nèi)外慢性炎癥因子與PCOS相關(guān)的臨床研究，并根據(jù)BMI對PCOS患者分層，探討慢性炎癥因子與肥胖型和非肥胖型PCOS的相關(guān)性，以期明確不同亞組PCOS患者的炎癥狀態(tài)，為預(yù)防其遠(yuǎn)期并發(fā)癥提供更多的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究組為符合2003年鹿特丹PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]的育齡期女性，對照組(control group，CON組)為年齡和/或BMI匹配的健康受試者，按BMI分為非肥胖組(BMI<25 kg·m-2)和肥胖組(BMI≥25 kg·m-2)；(2)研究類型為橫斷面研究。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表、無法提取所需數(shù)據(jù)、研究納入病例數(shù)較少(PCOS組與CON組樣本量之和<30例)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Scopus、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，搜集2000年1月至2020年9月國內(nèi)外有關(guān)慢性炎癥因子與PCOS的橫斷面研究。補(bǔ)充搜索納入研究的參考文獻(xiàn)，以獲取相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞：PCOS、polycystic ovary syndrome、inflammation、inflammatory makers等。中文檢索詞：多囊卵巢綜合征、多囊卵巢、慢性炎癥、炎癥因子、炎癥遞質(zhì)等。

1.3 文獻(xiàn)篩選2名研究員獨(dú)立檢索、運(yùn)用文獻(xiàn)管理軟件Noteexpress篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)后核對，結(jié)果不一致時，討論或經(jīng)由第三方仲裁。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價根據(jù)橫斷面研究的偏倚風(fēng)險評價工具[美國醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局(the agency for healthcare research and quality，AHRQ)橫斷面研究質(zhì)量評價清單[16-17]評價納入研究的偏倚風(fēng)險，2名研究員獨(dú)立完成并交叉核對結(jié)果?？傇u分0～11分，“是”得1分，“否”或“不清楚”得0分；總分0～3分為低質(zhì)量，4～7分為中等質(zhì)量，8～11分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。納入資料為定量資料，采用均數(shù)差(mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)為效應(yīng)指標(biāo)分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均給出點估計值和95% CI。采用χ2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性分析(檢驗水準(zhǔn)α=0.1)，結(jié)合I2值定量判斷異質(zhì)性大小。若I2<50%，提示各研究結(jié)果間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；若I2>50%，各研究結(jié)果間存在較大統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，去除臨床異質(zhì)性影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。meta分析檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。存在臨床異質(zhì)性的研究行亞組分析或敏感性分析查找異質(zhì)性來源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果初步檢索得3 125篇相關(guān)文獻(xiàn)，篩選后，12個臨床研究[18-29]，1 248個研究對象被納入，包括非肥胖PCOS患者(PCOS1)300個，非肥胖健康受試者(CON1)299個，肥胖PCOS患者(PCOS2)360個，肥胖健康受試者(CON2)289個。見圖1。

a為所檢索的數(shù)據(jù)庫及檢出文獻(xiàn)數(shù)如下：PubMed(n=766)，Cochrane Library(n=182)，Scopus(n=916)，中國知網(wǎng)(n=425)，維普(n=187)，萬方(n=649)。

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價結(jié)果納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征(n)

表2 納入研究的AHRQ評分結(jié)果(n，分)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1不同組別CRP水平比較 共納入10個研究，PCOS1組和CON1組：納入研究間存在較大異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示(見表3)，PCOS1組CRP水平高于CON1組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.53，95% CI(-0.09～1.14)，P=0.09](見圖2)。PCOS2組與CON2組：隨機(jī)效應(yīng)模型meta分析提示，BMI≥25 kg·m-2時，PCOS患者CRP水平明顯升高[SMD=0.81，95% CI(0.26～1.36)，P<0.01](見圖3)。PCOS1組與PCOS2組：異質(zhì)性檢驗I2=0，各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義，固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果顯示，肥胖型PCOS患者CRP水平更高[SMD=-1.19，95% CI(-1.38～-1.00)，P<0.01](見圖4)。

圖2 PCOS1組和CON1組CRP水平比較

圖3 PCOS2組和CON2組CRP水平比較

圖4 PCOS1組和PCOS2組CRP水平比較

2.3.2不同組別白細(xì)胞計數(shù)比較 共納入5個研究，506個研究對象，無論BMI<25 kg·m-2或BMI≥25 kg·m-2，PCOS患者白細(xì)胞計數(shù)均高于CON組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。與非肥胖型PCOS患者相比，肥胖型PCOS患者白細(xì)胞計數(shù)升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)。見表3。

表3 不同組別血清CRP水平和白細(xì)胞計數(shù)meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析逐一剔除文獻(xiàn)對各研究進(jìn)行敏感性分析，meta分析結(jié)果未發(fā)生方向改變，表明結(jié)果較為穩(wěn)健。

2.5 亞組分析對不同組別血清CRP水平進(jìn)行人種、血清炎癥因子檢測方法亞組分析，所納入的研究仍存在較大異質(zhì)性，提示可能存在其他來源異質(zhì)性。部分亞組分析結(jié)果與總結(jié)果不一致。見表4。

表4 不同組別血清CRP水平亞組分析結(jié)果

2.6 發(fā)表偏倚對不同組別CRP水平應(yīng)用漏斗圖檢測其發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示PCOS1組比CON1組(見圖5)、PCOS2組比CON2組(見圖6)各研究點分布不對稱，可能存在發(fā)表偏倚。PCOS1組比 PCOS2組(見圖7)各研究點分布較為對稱，存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖5 針對PCOS1組比CON1組CRP水平的漏斗圖

圖6 針對PCOS2組比CON2組CRP水平的漏斗圖

圖7 針對PCOS1組比PCOS2組CRP水平的漏斗圖

3 討論

慢性炎癥可促進(jìn)2型糖尿病、心腦血管疾病、代謝綜合征等代謝性疾病的進(jìn)展，炎癥因子水平升高提示其存在炎癥過程。PCOS患者多伴有代謝紊亂，其與慢性炎癥的關(guān)系尚不明確。本研究結(jié)果顯示，PCOS與慢性炎癥有關(guān)，肥胖可能加劇PCOS患者的炎癥狀態(tài)。各組別分析時，部分納入研究的異質(zhì)性較大，亞組分析結(jié)果顯示，酶聯(lián)免疫吸附法檢測CRP水平，各研究間的異質(zhì)性降低，可能是由于納入該檢測方法研究的數(shù)目較少。2011年，Escobar等[30]對PCOS患者炎癥標(biāo)志物進(jìn)行系統(tǒng)評價和meta分析時發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清CRP水平可反映其炎癥狀態(tài)，而IL-6、TNF-α水平與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但其未根據(jù)BMI對研究對象進(jìn)行分層，診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，且僅納入了PubMed數(shù)據(jù)庫中的臨床研究，具有一定的局限性。本研究補(bǔ)充了其不足之處，但由于可納入研究數(shù)目較少，納入樣本量較小，部分炎癥因子IL-6、TNF-α、脂聯(lián)素(adiponectin，APN)的敏感性分析結(jié)果不穩(wěn)定，因此，在本文中未呈現(xiàn)這些指標(biāo)的meta分析結(jié)果。

CRP是機(jī)體受到炎癥刺激時肝細(xì)胞產(chǎn)生的急性反應(yīng)蛋白，可預(yù)測心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險[31-32]。本研究結(jié)果顯示，控制BMI后，PCOS患者CRP水平的升高不再具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示CRP水平與肥胖相關(guān)，這可能是由于肥胖本身是一種炎癥狀態(tài)[33-34]。另一炎癥標(biāo)志物白細(xì)胞計數(shù)的改變則獨(dú)立于肥胖，在兩個BMI亞組中，PCOS患者白細(xì)胞計數(shù)均高于健康對照組，提示仍需更多研究尋找合適的炎癥標(biāo)志物，反映不同PCOS亞組的炎癥狀態(tài)，以篩選合適人群，及早干預(yù)管理。有研究顯示，二甲雙胍、小檗堿的應(yīng)用可有效降低PCOS患者的炎癥指標(biāo)水平，改善其炎癥狀態(tài)[35-37]。因此，明確PCOS患者的慢性炎癥狀態(tài)，及時進(jìn)行合理的抗炎治療，或可預(yù)防2型糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。

不過，本研究仍存在不足。由于納入研究類型為橫斷面研究，存在較多混雜因素，不能確定炎癥因子水平升高與疾病發(fā)生的先后關(guān)系，且納入樣本量較小，易受偏倚風(fēng)險影響。納入數(shù)據(jù)有限，無法對存在較大臨床異質(zhì)性的研究進(jìn)行更為有效的亞組分析，如胰島素抵抗、高雄狀態(tài)存在與否等。此外，對存在較大異質(zhì)性的研究，本研究尚未能找到異質(zhì)性來源。由于可提取數(shù)據(jù)有限，本研究未能進(jìn)一步分析各組別與炎癥因子的線性相關(guān)關(guān)系。

綜上所述，對當(dāng)前的研究證據(jù)進(jìn)行Meta分析提示，慢性炎癥因子CRP水平、白細(xì)胞計數(shù)升高與PCOS有關(guān)，肥胖可能加劇了PCOS患者炎癥狀態(tài)，但其因果關(guān)系并不明確，仍需更多大樣本量、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)行驗證。