介入治療中藥物涂層球囊長(zhǎng)度與冠心病患者臨床結(jié)局的關(guān)系

楊廣興，楊利果，弓向榮

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.心血管內(nèi)科；b.內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450052)

近年來(lái)，隨著介入技術(shù)的迅速發(fā)展，藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)成為冠心病患者經(jīng)皮冠脈介入治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一[1]。然而，DES并不能降低冠心病患者的病死率，支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死(myocardial infarction，MI)和反復(fù)血運(yùn)重建仍然是冠脈支架植入術(shù)后難以避免的常見(jiàn)并發(fā)癥[2]。有研究表明支架內(nèi)血栓形成與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間呈正相關(guān)[3]。支架長(zhǎng)度是發(fā)生嚴(yán)重主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死、靶病變血運(yùn)重建(target lesion revascularization，TLR)及死亡有關(guān)[4-5]。除急性不良事件外，在支架植入后，由內(nèi)膜增生引起的再狹窄也是一個(gè)主要問(wèn)題[6]。10%接受DES治療的患者和20%～30%接受裸金屬支架治療的患者在5 a后會(huì)出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)，需要再次血運(yùn)重建[7-8]，目前，藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)已成為介入治療的一項(xiàng)新手段，DCB通過(guò)將表面攜帶的抗增生藥物釋放到血管內(nèi)壁，不僅可以抑制內(nèi)膜增生，還可有效地抑制平滑肌細(xì)胞的遷移。有研究表明，DCB治療ISR的效果優(yōu)于DES及普通球囊成形術(shù)[7-8]，但是迄今為止關(guān)于DCB的長(zhǎng)度與臨床結(jié)局的關(guān)系尚無(wú)定論?；诖?，本研究探討DCB的長(zhǎng)度和臨床結(jié)局的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組回顧性分析2017年6月至2018年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院分別使用15 mm DCB(Sequent?PREE，B.Braun Melsungen)和30 mm DCB治療的249例冠心病患者的臨床資料。依據(jù)置入的DCB長(zhǎng)度分為15 mm組(155例)和30 mm組(94例)。依據(jù)249例患者DCB擴(kuò)張后是否發(fā)生夾層分為夾層組和無(wú)夾層組。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期有活動(dòng)性出血；(2)對(duì)對(duì)比劑或紫杉醇過(guò)敏；(3)存在急性心衰或嚴(yán)重瓣膜疾??；(4)存在嚴(yán)重感染。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均在術(shù)前簽署介入手術(shù)知情同意書(shū)。

1.2 資料搜集通過(guò)查閱電子病歷收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、相關(guān)病史、冠心病危險(xiǎn)因素、左室射血分?jǐn)?shù)及胸痛情況。穩(wěn)定型心絞痛、ST 段抬高型和非ST段抬高型急性冠脈綜合征的診斷依據(jù)《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2016)》[9]。

1.3 DCB操作流程和病變定義DCB手術(shù)遵循《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[10]?；颊咝g(shù)前均接受標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林每天100 mg，氯吡格雷每天75 mg，或阿司匹林每天100 mg，替格瑞洛每天180 mg)。導(dǎo)絲通過(guò)病變后，使用順應(yīng)性球囊預(yù)擴(kuò)張靶血管病變處，若預(yù)擴(kuò)張不滿(mǎn)意，則根據(jù)病變情況使用非順應(yīng)性球囊、切割球囊或棘突球囊等充分預(yù)擴(kuò)張靶病變。選擇的DCB直徑與靶血管直徑的比值為0.8～1.0∶1.0，且DCB的長(zhǎng)度比處理后的病變兩端各長(zhǎng)2～3 mm，避免地理缺失。DCB在8～14 atm(1 atm=1.01×105Pa)下擴(kuò)張并維持50～80 s。球囊撤壓后，冠狀動(dòng)脈造影確定無(wú)C型及以上夾層且心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級(jí)3級(jí)、殘余狹窄≤30%，即手術(shù)成功。若不滿(mǎn)足上述標(biāo)準(zhǔn)則進(jìn)行補(bǔ)救性支架植入。冠狀動(dòng)脈夾層分型依據(jù)美國(guó)心肺血液研究中心分型標(biāo)準(zhǔn)[11]。靶病變?cè)谠煊皶r(shí)鈣化嚴(yán)重程度依據(jù)Tsuchihashi等[12]提出的半定量評(píng)分，評(píng)分3分為重度鈣化病變。分叉病變?yōu)橹髦А⒎种а芊謩e或同時(shí)存在的嚴(yán)重狹窄病變。所有患者圍手術(shù)期除接受標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療外，無(wú)禁忌證者均服用他汀類(lèi)藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和β受體阻滯劑。

1.4 介入治療預(yù)后評(píng)價(jià)觀察指標(biāo)為出院后2 a內(nèi)的MACE，即由心源性死亡、心肌梗死及TLR構(gòu)成的復(fù)合指標(biāo)?；颊叱鲈汉笸ㄟ^(guò)電話(huà)詢(xún)問(wèn)及門(mén)診復(fù)診的方式隨訪MACE發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料本研究共入選249例患者，年齡38～72歲，平均(54.16±11.09)歲，男182例，女67例。兩組靶病變部位分布情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組在年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、冠心病危險(xiǎn)因素、相關(guān)病史和左心室功能等方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

2.2 手術(shù)相關(guān)資料240例(96.39%)患者在預(yù)處理后單獨(dú)置入DCB，另外9例(3.61%)患者因DCB術(shù)后出現(xiàn)C型及以上夾層而補(bǔ)救性植入支架，15 mm組分叉病變率(14.19%)高于30 mm組(2.13%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組DCB擴(kuò)張后夾層發(fā)生情況見(jiàn)表2，15 mm組DCB擴(kuò)張后夾層發(fā)生率(7.74%)低于30 mm組(17.02%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。兩組在DCB直徑、擴(kuò)張壓力及擴(kuò)張時(shí)間方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表2 兩組DCB擴(kuò)張后夾層發(fā)生情況[n(%)]

表3 兩組患者發(fā)生分叉、鈣化病變、DCB擴(kuò)張后夾層、 補(bǔ)救性植入支架比較[n(%)]

表4 兩組患者DCB直徑、擴(kuò)張壓力、擴(kuò)張時(shí)間比較

2.3 隨訪及預(yù)后所有患者均完成隨訪，無(wú)失訪病例。兩組患者隨訪期間MACE發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其中30 mm組出現(xiàn)1例心源性死亡，見(jiàn)表3。15 mm組與30 mm組生存曲線比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，夾層組與無(wú)夾層組生存曲線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖1～2。

表5 兩組患者2 a隨訪期間MACE發(fā)生率比較[n(%)]

圖1 249例患者依據(jù)DCB長(zhǎng)度分組的Kaplan-Meier曲線

圖2 249例患者依據(jù)術(shù)中是否發(fā)生夾層分組的 Kaplan-Meier曲線

3 討論

近年來(lái)，隨著介入技術(shù)及藥物涂層技術(shù)的發(fā)展，DCB在冠心病的介入治療中取得重要地位。從德國(guó)學(xué)者Scheller等[13]首次證明DCB在預(yù)防ISR方面的安全性和有效性，到獲得歐洲心臟病學(xué)會(huì)證據(jù)等級(jí)ⅠA和《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》的推薦，DCB已成為支架內(nèi)再狹窄的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一[14]。有研究結(jié)果顯示DCB在小血管及分叉病變治療上具有優(yōu)勢(shì)[15]。DCB通過(guò)貼壁釋放抗增殖藥物至血管內(nèi)膜，不僅有效減少靶血管的炎癥反應(yīng)，同時(shí)可加快動(dòng)脈內(nèi)皮愈合進(jìn)程，但對(duì)于DCB長(zhǎng)度是否與MACE發(fā)生率有關(guān)尚無(wú)明確定論。本研究發(fā)現(xiàn)，30 mm組患者較15 mm組DCB術(shù)后出現(xiàn)夾層率更高，兩組患者在隨訪期間MACE發(fā)生率相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，普遍認(rèn)為冠狀動(dòng)脈支架長(zhǎng)度是ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[4-5]。支架長(zhǎng)度增加與血管損傷、血小板活化和支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[16]。在臨床實(shí)際工作中接受30 mm DCB治療的患者存在更廣的病變范圍，故接受較長(zhǎng)DCB治療的患者預(yù)后更差。在臨床工作中也觀察到接受更長(zhǎng)的DCB治療的患者M(jìn)ACE發(fā)生率可能更高。有研究顯示，接受較長(zhǎng)DCB治療的患者M(jìn)ACE發(fā)生率更高[17]。本研究顯示，30 mm組在DCB術(shù)后較15 mm組存在更高的冠脈夾層發(fā)生率，表明30 mm組DCB術(shù)后存在更多的血管損傷及炎癥反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示接受不同長(zhǎng)度DCB治療的患者住院期間及2 a隨訪期間MACE發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與先前研究結(jié)果不一致[17]。在球囊成形術(shù)時(shí)代，“治療性?shī)A層”這一觀念被廣泛認(rèn)可，認(rèn)為夾層對(duì)減少再狹窄至關(guān)重要。夾層是一把雙刃劍，嚴(yán)重的冠脈夾層會(huì)導(dǎo)致諸如急性心肌梗死或緊急冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)等不良事件[18-19]。有研究顯示，DCB術(shù)后夾層組與非夾層組MACE事件發(fā)生率及隨訪期間的最小管腔面積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。夾層并不會(huì)影響DCB對(duì)靶病變的治療，即使存在嚴(yán)重的夾層也是如此[20]。同樣，既往研究顯示，盡管近1/3的患者術(shù)中出現(xiàn)冠脈夾層，但大多數(shù)(94%)患者在隨訪中完全愈合[21]。重要的是，這些夾層并未增加不良心血管事件的發(fā)生率。Funatsu等[22]研究顯示，盡管80%的病變合并冠脈夾層，但急性期和中期的臨床療效仍較好。DCB的療效取決于進(jìn)入血管壁的抗增生藥物的作用面積和量。有研究顯示，輕微的夾層有助于內(nèi)膜對(duì)DCB所攜帶藥物的攝取，促進(jìn)藥物在冠脈內(nèi)膜及中膜的滲透，增強(qiáng)DCB的療效[23]。本研究中夾層組與無(wú)夾層組患者生存曲線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；诒狙芯康贸黾僭O(shè)：更長(zhǎng)的DCB可能釋放更多的藥物以抵消更廣泛的冠脈病變及血管損傷。本研究術(shù)中嚴(yán)格遵循《藥物涂層球囊臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》的操作流程，僅有9例患者因DCB后出現(xiàn)C型以上夾層而補(bǔ)救性植入支架，這與先前研究結(jié)果[24]相似。本研究中術(shù)后有3例(1.20%)發(fā)生早期缺血驅(qū)動(dòng)的靶血管血運(yùn)重建事件，較Byrne等[25]報(bào)道的早期血運(yùn)重建發(fā)生率低，這可能是由于近年來(lái)術(shù)中更多的切割球囊及腔內(nèi)影像的應(yīng)用進(jìn)一步減少了急性缺血事件的發(fā)生。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是單中心回顧性研究，患者數(shù)量較少。其次，本研究入選患者并未常規(guī)接受冠脈造影定量分析，只進(jìn)行了臨床事件的隨訪，因此無(wú)法對(duì)患者置入前、置入即刻及隨訪時(shí)的病變進(jìn)行定量分析，缺乏DCB置入后遠(yuǎn)期管腔數(shù)據(jù)。此外，患者在術(shù)中并未常規(guī)接受血管內(nèi)超聲或光學(xué)相干斷層掃描等對(duì)造影結(jié)果及治療后靶血管情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，本研究結(jié)果需要大樣本的臨床隨機(jī)試驗(yàn)和薈萃分析進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，接受更長(zhǎng)DCB治療的患者更容易出現(xiàn)冠脈夾層，但DCB長(zhǎng)度并不影響臨床預(yù)后。