狼瘡腸系膜血管炎臨床特征和危險因素分析

汪晴，孫金磊，李偉，朱政言，劉升云

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 風濕免疫科，河南 鄭州 450052)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體出現(xiàn)的自身免疫性疾病，基本病理改變是免疫復合物介導的血管炎，有多種臨床表現(xiàn)，病程漫長。狼瘡腸系膜血管炎(lupus mesenteric vasculitis，LMV)是SLE胃腸道受累的罕見并發(fā)癥，可引起腸穿孔和腸出血，甚至導致死亡。增加對LMV的認識和早期診斷有利于改善患者預后。本研究對48例合并LMV的SLE患者與50例未合并LMV的SLE患者進行回顧性研究，對其臨床特點、實驗室檢查、影像學特征、危險因素進行比較分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析鄭州大學第一附屬醫(yī)院2013年7月至2020年7月收治的11 573例SLE患者的臨床資料，排除藥物引起的胃腸道不適、原發(fā)性胃腸道疾病、可用SLE累及其他器官解釋的不適、胃腸道表現(xiàn)不典型且無客觀依據(jù)的患者，共納入48例合并LMV的SLE患者(合并LMV組)，并隨機選取同期50例未合并LMV的SLE患者作為對照(未合并LMV組)。對兩組患者的臨床特征、實驗室檢查、影像學特征、危險因素進行比較分析。

1.2 納入標準兩組均需符合1997年美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)修訂的SLE分類標準或2012年系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際臨床協(xié)商組(Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC)提出的SLE分類標準[1]。LMV組納入標準如下(滿足以下3條中的任意1條即可)。(1)存在多灶性腸道病變的臨床證據(jù)(小腸和大腸腸管節(jié)段性受累，跳躍性病變或多血管區(qū)域受累)且靜脈注射類固醇或免疫抑制劑治療有效。(2)內(nèi)鏡引導下病理活檢結果顯示血管炎改變。(3)至少滿足腹部CT的3種征象：腸壁增厚、靶征、腸段擴張、腸系膜血管充盈和腸系膜脂肪密度增加(腸壁增厚指最大擴張區(qū)域腸壁厚度>3 mm，胃壁厚度>5 mm；腸擴張指小腸直徑>2.5 cm或大腸直徑>8.0 cm)。CT結果的判讀采用盲法，由2位影像學醫(yī)生先獨立完成，若結果不一致，再通過討論達成共識[2-3]。

2 結果

2.1 一般情況合并LMV組48例，其中女44例(91.7%)，年齡15～66歲，中位年齡34歲，狼瘡病程3 h～12 a，中位病程15 d。未合并LMV組50例，女46例(92%)，年齡17～58歲，中位年齡28.5歲，狼瘡病程7 d～12 a，中位病程10個月。兩組上述資料相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 臨床表現(xiàn)腹痛是合并LMV組最常見的臨床表現(xiàn)，其次分別是惡心嘔吐、腹瀉、腹脹。未合并LMV組臨床表現(xiàn)以皮疹、發(fā)熱、關節(jié)痛為主。兩組腹痛、惡心嘔吐、腹瀉、腹脹等腹部癥狀相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表1。

表1 兩組臨床表現(xiàn)比較[n(%)]

2.3 器官受累情況合并LMV組患者常見多漿膜腔積液、呼吸系統(tǒng)受累(間質性肺炎、胸膜炎)、腎臟受累。未合并LMV組常見皮膚黏膜受累、腎臟受累、關節(jié)肌肉受累。兩組多漿膜腔積液、呼吸系統(tǒng)受累情況相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 兩組器官受累情況比較[n(%)]

2.4 實驗室指標與未合并LMV組比較，合并LMV組患者淋巴細胞計數(shù)、補體C3滴度、血清白蛋白水平較低，D-二聚體、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、尿蛋白陽性率、腹水陽性率較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、補體C4、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、尿蛋白定量、ANA抗體、抗磷脂抗體等指標水平相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組實驗室指標比較

2.5 LMV相關危險因素選取P<0.01的指標進一步進行多因素logistic回歸分析，結果顯示：血清補體C3滴度下降、D-二聚體水平升高、腹水是LMV發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 LMV的多因素logistic回歸分析

2.6 影像學表現(xiàn)合并LMV組患者共46例接受CT檢查，均顯示腸系膜血管充盈。42例(91.3%)示腸壁增厚，其中36例(78.26%)大腸腸壁增厚，29例(63.04%)小腸腸壁增厚，17例(36.96%)輕度增厚，15例(32.61%)中度增厚，10例(21.74%)重度增厚。42例(91.3%)示腸系膜脂肪密度增加，39例(84.78%)示腸段擴張，36例(78.26%)示腹水，32例(69.57%)示“靶征”，27例(58.70%)示胸膜腔積液，21例(46.65%)示腹膜區(qū)或腹股溝區(qū)淋巴結腫大，10例(21.74)示腎盂積水，9例(19.57%)示輸尿管擴張，8例(17.39%)示心包積液，5例(10.87%)示膀胱壁增厚。

3 討論

SLE是一種臨床表現(xiàn)多樣的全身性自身免疫性疾病，可累及多個器官、系統(tǒng)，疾病的嚴重性取決于受累器官的部位和程度。LMV是SLE累及消化系統(tǒng)的嚴重并發(fā)癥，發(fā)病機制是免疫復合物沉積引起的血管炎和循環(huán)抗磷脂抗體引起的腸血管血栓形成，兩種類型的微血管病變可以相互激活，導致血管病變的級聯(lián)惡化[4]。LMV引起的腸缺血可導致腸穿孔和腸出血，死亡率高達50%[5]，嚴重影響SLE患者的預后。早期研究建議對于嚴重的LMV及早進行手術干預[6]，但現(xiàn)在越來越多研究發(fā)現(xiàn)LMV臨床病程較緩和，大劑量類固醇可以有效治療嚴重LMV[5]。SLE患者中LMV全球患病率為0.2%～9.7%，亞洲患病率為2.2%～9.7%[7]。一項尸檢研究發(fā)現(xiàn)，60%～70%的SLE患者有腹膜炎的跡象，而只有大約10%的患者被臨床確診[8]，因為LMV相關癥狀不像其他器官受累那樣常見，特別是有主要器官受累、胃腸道癥狀較輕時，很容易被忽視。另一方面，臨床上胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生率往往被低估，有些LMV患者可能無腹部癥狀表現(xiàn)。本研究顯示，住院的SLE患者中LMV患病率為0.41%(48/11 573)，低于既往文獻報道結果，可能存在部分癥狀較輕或隱蔽的LMV未被明確診斷。

LMV的臨床表現(xiàn)多種多樣，從輕微的非特異性癥狀到嚴重的急腹癥均可出現(xiàn)[3]。最常見的癥狀是腹痛(70%～100%)，有時伴有腸動力障礙以及腹膜炎的癥狀和體征。SLE患者8%～40%會發(fā)生腹痛[3]，其中29%～65%最終診斷為LMV[4]。本研究中97.9%(47例)的患者有腹痛表現(xiàn)，50%以上的患者有惡心嘔吐、腹瀉、腹脹等癥狀。早期研究發(fā)現(xiàn)服用類固醇的患者腸穿孔表現(xiàn)可能很輕微甚至被掩蓋[9]。因此，建議有腹痛表現(xiàn)的SLE患者均接受CT檢查，早期進行評估和治療。部分SLE患者以LMV為首發(fā)癥狀，診斷難度進一步增加，可能會延誤治療。本研究中58.3%(28例)的患者以LMV為狼瘡首發(fā)表現(xiàn)，由急診或消化內(nèi)科轉入風濕免疫科繼續(xù)治療。Lin等[9]也建議有腸血管炎或缺血性腸炎CT表現(xiàn)的患者，即使無狼瘡相關癥狀或體征及補體水平改變，也應警惕SLE。

補體激活是免疫復合物介導的LMV發(fā)生的關鍵機制，補體過度激活在病變過程中會誘發(fā)隱匿性閉塞性血管炎，還可與致敏的內(nèi)皮細胞活化誘發(fā)中性粒細胞和內(nèi)皮細胞黏附，出現(xiàn)于腸系膜循環(huán)中促進微血管彌漫性損傷，增加血管通透性，引起腸道毛細血管滲漏，隨后導致黏膜下水腫而發(fā)病[10]，補體C3滴度下降與LMV的進展相關。本研究顯示，與未合并LMV組相比，合并LMV組補體C3滴度較低，logistic回歸模型顯示補體C3滴度下降是LMV的危險因素。

LMV患者中D-二聚體水平升高的機制尚不清楚，Ritis等[11]、Muhlfelder等[12]認為凝血是炎癥反應的一部分，補體激活與凝血系統(tǒng)之間存在直接聯(lián)系。自身抗體如抗磷脂抗體和抗內(nèi)皮細胞抗體也可能與LMV的發(fā)病有關，Del Papa等[13]發(fā)現(xiàn)當內(nèi)皮細胞被破壞時，一些能夠刺激抗內(nèi)皮抗體產(chǎn)生的隱匿抗原會暴露出來，抗β2-糖蛋白Ⅰ(β2-glycoprotein Ⅰ，β2-GPⅠ)抗體通過與β2-GPⅠ結合并激活內(nèi)皮細胞，從而導致促凝狀態(tài)和微血栓形成，引起血清D-二聚體水平升高。本研究顯示合并LMV組D-二聚體水平較高，D-二聚體水平升高是LMV的獨立危險因素。雖然D-二聚體水平在涉及其他器官系統(tǒng)的SLE和血栓形成活動期也會升高，并不是LMV的特異性標志物，但其易于監(jiān)測，可用于LMV的初步篩選。

Lee等[14]研究發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)減少與LMV的發(fā)生相關。本研究中合并LMV組白細胞計數(shù)水平雖較低，但組間差異無統(tǒng)計學意義。Buck等[15]認為，只有SLEDAI>8分的患者才可能發(fā)生LMV，建議僅對SLEDAI>8分的患者常規(guī)行CT檢查。然而，Lee等[14]研究表明，LMV患者的SLEDAI評分與其他原因引起的急性腹痛患者的SLEDAI評分相似，可能因為消化系統(tǒng)受累并未包括在SLEDAI評分中，因此部分僅有消化系統(tǒng)受累的SLE患者SLEDAI評分并不高[16]。本研究中合并LMV組SLEDAI評分高于未合并LMV組，即LMV更易發(fā)生于SLEDAI評分升高時。

LMV會導致腸穿孔、腸壞死等嚴重并發(fā)癥，早期診斷和治療非常重要。腹部CT可以顯示腸壁和腸道血管狀態(tài)，對于檢測腸道局部缺血與評估腹痛原因有重要價值。研究發(fā)現(xiàn)LMV最先影響腸系膜上動脈區(qū)域，即小腸最易受累，其次是大腸，胃壁受累少見[14]。本研究中常見CT表現(xiàn)有腸系膜充盈、腸系膜脂肪密度增加、局灶性或彌漫性腸壁增厚、腸擴張、“靶征”、腹水等。本研究顯示，42例接受CT檢查的患者中，36例大腸腸壁增厚，29例小腸腸壁增厚，其中23例大腸和小腸腸壁均增厚?！鞍姓鳌北徽J為是LMV的經(jīng)典CT表現(xiàn)，是早期確診LMV非常有用的征象。腹水、腹膜后或腹股溝淋巴結腫大提示有LMV存在的可能。logistic回歸模型顯示腹水是LMV的危險因素。SLE尿路損害非常少見，常與胃腸道損害合并出現(xiàn)，本資料中10例LMV患者合并尿路損傷。

綜上所述，LMV常見臨床表現(xiàn)為腹痛、惡心嘔吐、腹瀉、腹脹等腹部癥狀，常合并多漿膜腔積液和呼吸系統(tǒng)受累。CT掃描是早期診斷LMV的重要手段。淋巴細胞計數(shù)、補體C3滴度、血清白蛋白水平下降，D-二聚體水平升高，尿蛋白陽性，腹水，對于LMV的診斷有提示意義。補體C3滴度下降、D-二聚體水平升高及腹水是LMV的獨立危險因素，臨床應加強對其重視。對于D-二聚體水平升高并伴有腹痛的SLE患者應考慮進行CT掃描，同時出現(xiàn)腹水和/或補體C3滴度下降時應考慮LMV的診斷。